中药注射液提取生产工艺验证

1、*中药注射液提取生产工艺验证方案及报告文件编号： 文件类别：验 证*药业有限公司目 录验证立项申请表验证方案批准验证小组人员名单1.目的2.职责3.适用范围4.验证背景5.验证所需文件6.工艺风险分析7.验证程序7.1*中药注射液提取处方 7.2 工艺流程7.3生产操作8. 工艺过程风险评估9.工艺验证过程9.1提取效果的确认9.2 65%含醇量冷沉时间的确认9.3 75%含醇量冷沉时间的确认9.4收膏质量和数量的确认10.再验证周期11.验证中偏差/变更处理12.培训*药业有限公司验证立项申请表验证立项题目*中药注射液提取工艺验证立项编号06VP12001-0验 证 原 因工艺首次验证验证形

2、式验 证立 项 部 门生产部申请日期2012年 05月02日验证对象*中药注射液提取工艺规程验 证目 的及验证内容通过*中药注射液提取生产工艺的验证，确立生产工艺规程；证明该工艺规程的稳定性和各项工艺参数的可行性，证明现行的工艺的可控性、重现性，确保生产出符合预定用途和注册要求的产品。主管部门审核意见同意对*中药注射液提取工艺进行验证。签字： 年 月 日验证方案的编制及实施要求验证方案编制通过工艺关键性分析，识别出验证过程中需要注意的高风险区域。经科学，合理、切实可行的编制，实施必须按照方案进行。验 证 负责人批准经审核同意对*中药注射液提取工艺进行验证。 签字： 年 月 日验证方案批准方 案

3、 起 草签 名日 期生产部方 案 审 核签 名日 期质量部 方 案 批 准签 名日 期验证领导小组负责人 验证小组人员名单组 长姓 名职务/职称签字人签字日期副组长姓 名职务/职称签字人签字日期成 员姓 名职务/职称签字人签字日期*中药注射液提取工艺验证方案1.目的：通过*中药注射液提取生产工艺的验证，确立生产工艺规程，证明该工艺规程的稳定性和各项工艺参数的可行性，证明现行工艺的可控性、重现性，确保生产出符合预定用途和注册要求的产品。2.职责：生产部负责验证方案的起草，验证工作小组、生产部、质量部、设备部负责验证方案的执行，验证领导小组与质量部负责验证结果的评估。车间操作人员负责按照工艺验证方

4、案的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中。QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和工艺验证报告的记录表中。QA负责验证现场执行的监控。3.适用范围：适用于*中药注射液提取生产工艺的验证。4.验证背景：4.1厂房设施、空调净化系统、纯化水、压缩空气、设备等系统、检验仪器的验证、计量器具的校验已完成了全面的验证，操作人员已得到培训，并培训考核合格。4.2本次工艺验证采用与设备性能确认同步验证方法；4.3利用风险评估工具失效模式与影响分析，采用前瞻方式，对*中药注射液工艺过程中的质量风险进行评估。根据评估出的风险大小，决定是否进行验证，通过验

5、证证明，风险是否达到可接受水平。5.验证所需文件：序号文件名称存放地点是否有效备注01*中药注射液提取工艺规程生产部是 否 02生产管理文件生产部是 否 03提取车间岗位操作规程生产部是 否 04验证管理文件生产部是 否 05质量标准生产部是 否 06提取车间设备标准操作、维护保养、清洁操作规程生产部是 否 6.工艺风险分析：质量风险发生地风险识别验证活动风险分析SPD起始RPN风险水平风险控制/降低的措施可接受水平可能的后果评估可能性的程度前处理拣选无杂质未拣净检查不合格。可能性较小1212低严格执行工艺规程、QA现场监控可接受清洗无清洗不彻底可能性较小1111低加大水量、适量投料可接受切制

6、无片形不规整可能性较小1212低调整刀距烘干无水分超出标准限度可能性较小1212低严格执行工艺规程、QA现场监控可接受称量配料计量器具未校正无计量不准确可能性较小2112低加强独立复核工作可接受无人复核无称量容易出错可能性较小2112低加强人员培训实行双人独立复核可接受提取、浓缩加水量、温度、时间提取效果确认影响有效成分的提取可能性较大32212中严格执行工艺规程各参数加强QA现场监控可接受真 空 度无影响浓缩时间可能性较小1212低严格执行工艺规程加强QA现场监控可接受蒸汽压力无影响浓缩时间可能性较小1212低严格执行工艺规程加强QA现场监控可接受6.1注射剂提取工艺过程质量风险评估汇总表质

7、量风险发生地风险识别验证活动风险分析SPD起始RPN 风险水平风险控制/降低的措施可接受水平可能的后果评估可能性的程度65%醇沉乙醇浓度、用量、静置时间、温度醇沉效果的确认影响药液澄明度可能性较大32212中严格执行醇沉工艺可接受搅拌速度无影响沉淀效果可能性较小2124低加强设备巡查可接受收醇、减压浓缩蒸汽压力无影响收醇量可能性较小2124低严格控制工艺参数可接受真空度无影响浓缩时间可能性较小1122低严格控制工艺参数可接受75%醇沉乙醇浓度、用量、静置时间、温度醇沉效果的确认影响药液澄明度可能性较大32212中严格执行醇沉工艺可接受收醇、收膏蒸汽压力无影响收醇量可能性较小1122低严格控制工

8、艺参数可接受出膏环境微生物数量、质量浸膏的质量与数量的确认影响药品质量可能性较大32212中加强洁净区的管理加强生产过程控制可接受7.验证程序7.1*中药注射液提取处方： 批量：相当于制剂40万支品名物料代码质量标准每批用量当 归00-008-1中国药典（2010）一部40.0kg槲寄生01-001-1中国药典（2010）一部40.0kg按生产指令领料7.2 工艺流程： D级区 药材净料一般生产区 水提 滤 渣 滤 液 水提 滤 液 滤 渣 滤液合并浓 缩 液醇 沉膏65%（收醇） 浓缩液 醇 沉（收醇）浓缩液 收 膏 冷 库 75%7.3生产操作：提取浓缩：在QA监控下，将药材净料加入多能提

9、取罐中，分别加10倍量、8倍量纯化水，提取2次，每次开启蒸汽加热，沸腾后计时提取,第一次1.5小时，第二次1小时。整个过程保持微沸状态，将提取液经滤过放入浓缩器中，将两次提取液合并浓缩；打开浓缩器的循环冷却水，开启真空泵，开启蒸汽，减压浓缩。使真空控制在0.06MPa，蒸汽压力在0.1MPa以内，温度在80左右，将药液浓缩至相对密度1.081.12（80。C测）,放料、称重。醇沉：开启气动隔膜泵，将料液打入已通乙二醇冷却剂的醇沉罐内，在搅拌状态下加入85的乙醇，使含醇量为65，冷沉48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器。收醇、浓缩：将滤液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热

10、阀，控制蒸汽压力在0.09MPa以内，回收乙醇至尽。开启真空系统，并继续浓缩至相对密度1.10±0.02（80。C测）；二次醇沉：浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中，在搅拌状态下加入95的乙醇，使含醇量为75，冷沉48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器；收醇：将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力在0.09MPa以内，回收乙醇至尽。7.3.6三次醇沉：浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中，在搅拌状态下加入95的乙醇，使含醇量为80，冷沉48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器；7.3.7收醇：将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统

11、，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力在0.09MPa以内，回收乙醇至尽。7.3.8收膏：开启真空系统，继续收膏至相对密度在1.061.08（80。C测），料液用不锈钢快开式密封桶储存，称重，应在72±5kg范围内。 8. 工艺过程风险评估： 9.工艺验证过程：9.1提取效果的确认：工艺步骤主要设备批记录对应步骤提取浓缩DNJ多能提取浓缩机组提取浓缩工序目的和关键参数目的：根据工艺确定的加水量、提取温度、提取时间、提取次数不发生变化，提取浓缩完毕后，检测其对药材的提取效果、药液质量的确认。关键参数： 加水量8倍、6倍； 提取时间1.5小时、1小时；提取次数2次取样计划取样时间： 提取完毕；浓

12、缩完毕取样位置： 药渣上、中、下部；浸膏取 样 量： 药渣适量；浸膏100g测试方法：A.将净药材投入提取罐中，按照工艺规程要求分别加入8倍量、6倍量的纯化水提取两次，时间分别为沸腾后1.5h、1.0h，抽尽提取液后，将药渣放出，分别从上、中、下各部取药渣适量目测；B.用取样器，从桶中取100g浸膏，用高效液相色谱仪测定阿魏酸（C10H10O4）的含量，计算出总含量。可接受标准A.目测提取后的残渣应无干心，应软化或形状发生变化，纤维性明显；B.每批*中药注射液浸膏中阿魏酸（C10H10O4）的总含量不低于30000mg。 结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记

13、录在验证报告中。9.2 65%含醇量冷沉时间的确认：工艺步骤主要设备批记录对应步骤醇沉2m3醇沉罐醇沉工序目的和关键参数目的：根据试验确定最佳冷沉时间，保证冷沉效果最佳，证明工艺中65%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性。关键参数 冷沉液温度4-8、含醇量65%取样计划取样时间： 冷沉24h、36h、40h、44h、48h 取 样 量： 每次30ml测试方法从不同的冷沉时间段取样，每次30ml，共取样6次；A.目测观察沉淀效果。B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml样品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水10ml，3000转离心5分钟，倾出水液，重复3次，105干燥

14、至恒重，计算，即得。每批按上法取样检测，共试验3个批次，共18个样品。可接受标准A.固液明显分层，两相之间无悬浮物存在，醇液澄清。B.含固量不得超过1.5mg/10ml。结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。9.3 75%含醇量冷沉时间的确认：工艺步骤主要设备批记录对应步骤醇 沉2M3醇沉罐醇沉工序目的和关键参数目的：根据试验确定最佳冷沉时间，保证冷沉效果最佳，证明工艺中75%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性。关键参数 冷沉液温度4-8、含醇量75%取样计划取样时间： 冷沉24h、36h、40h、44h、48h取 样 量： 每次30ml测试方

15、法从不同的冷沉时间段取样，每次30ml，共取样6次；A.目测观察沉淀效果。B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml样品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水10ml，3000转离心5分钟，倾出水液，重复3次，105干燥至恒重，计算，即得。每批按上法取样检测，共试验3个批次，共18个样品。可接受标准A.固液明显分层，两相之间无悬浮物存在，醇液澄清。B.含固量不得超过1.0mg/10ml。结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。9.4 80%含醇量冷沉时间的确认：工艺步骤主要设备批记录对应步骤醇 沉2M3醇沉罐醇沉工序目的和关

16、键参数目的：根据试验确定最佳冷沉时间，保证冷沉效果最佳，证明工艺中80%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性。关键参数 冷沉液温度4-8、含醇量80%取样计划取样时间： 冷沉24h、36h、40h、44h、48h取 样 量： 每次30ml测试方法从不同的冷沉时间段取样，每次30ml，共取样6次；A.目测观察沉淀效果。B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml样品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水10ml，3000转离心5分钟，倾出水液，重复3次，105干燥至恒重，计算，即得。每批按上法取样检测，共试验3个批次，共18个样品。可接受标准A.固液明显分层，两相之间无悬浮物存

17、在，醇液澄清。B.含固量不得超过0.5mg/10ml。结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。9.5提取、醇沉的收率、收膏质量和数量的确认：工艺步骤主要设备批记录对应步骤收 膏1500型单效浓缩器收膏工序目的和关键参数目的：确定提取、醇沉、收取膏液的数量在稳定的范围内，质量符合内控标准关键参数：相对密度应在1.06-1.08（80）取样计划取样时间： 洁净室收膏后取样位置： 不锈钢快开式密封桶取 样 量： 100g/批测试方法：A. 称量提取浓缩收膏的数量，计算收率。B. 称量一次醇沉收膏的数量，计算收率。C. 称量二次醇沉收膏的数量，计算收率。

18、D. 称量三次醇沉收膏的数量，计算收率。E. 料液浓缩到最后阶段，用量筒量取浓缩液适量，用波镁计测定相对密度，80测定,达到公司制定的内控相对密度指标后，收膏，称重,计算总出膏率。F. 填写中间产品请验单，QA取样送化验室检测成分指标（按质量部制定的质量标准及检测方法进行）；以上方法每批取样一次。可接受标准A.提取浓缩收率135-155%；一次醇沉收率65%-75%；二次醇沉70%-82%；三次醇沉105%-120%。B.相对密度应在1.06-1.08（80测定）之间，收膏量应在72±5kg之间。 C.阿魏酸：每1g浸膏中含阿魏酸（C10H10O4），应不得低于0.1mg/g。D.重

19、金属：应不得过百万分之十。E.砷 盐：应不得过百万分之一。结果记录 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。10.再验证周期：10.1正常情况下3年。10.2 生产设备、工艺发生变化随时验证。10.3 主要原辅材料发生变更时随时验证。11.验证中偏差/变更处理： 验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知质量部，启动偏差、变更程序，并对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因、进行分析并提出纠正和预防措施。所有偏差和变更得到有效处理后，并且已被质量部批准和关闭，验证方可进入下一步骤。原始的偏差处理单和变更处理单经过批准后必须附在最终的验证报告中。12.

20、培训：验证草案起草人在验证方案批准后对本次验证相关人员进行培训，该培训记录连同在验证中完成的其他相关培训记录一起附在最终的验证报告中。*中药注射液提取生产工艺验证报告文件编号：06VP12001-0 文件类别：验 证*药业有限公司目 录验 证 证 书验证报告批准验证结论及评价报告1.目的2.验证所需文件3.范围4.结果总结4.1提取效果的确认4.2 65%含醇量冷沉效果的确认4.3 75%含醇量冷沉效果的确认4.4 80%含醇量冷沉效果的确认45 收膏数量和质量的确认5.结论6.偏差和变更情况7.附件*中药药业有限公司验 证 证 书验证文件名称*中药注射液提取工艺的验证验证文件编号验 证 对

21、象*中药注射液提取工艺规程验 证 结 论合 格 证 书 编 号验证文件审核验证方案已按规定程序立项、审批，验证项目及标准的制定科学、合理，验证方法切实可行。实施记录记录内容真实、全面、完整，严格按验证方案要求进行，已按期完成。验证报告总结内容简洁、全面、准确，评价客观合理，记录结果与结论相符。该验证方案及报告已经审核，并归档保存。通过生产工艺的验证，该工艺规程可以作为正式文件使用，该系统可以投入正常运行，特发此证。本证书有效期为3年，到期应进行再验证，如有特殊情况应按要求进行再验证。质 量 部/日期：验证负责人/日期：验证报告批准方 案 起 草签 名日 期生产部方 案 审 核签 名日 期质量部

22、 方 案 批 准签 名日 期验证领导小组负责人 验证结论及评价报告验证项目名称*中药注射液提取生产工艺验证起止日期质量风险评价报告通过对*中药注射液提取生产工艺过程的质量风险评估，对其存在的质量风险得到了提前预知，并对工艺过程的高风险点，进行了验证，通过验证数据的分析，证明了工艺过程的所有高风险点，经采取有效的控制措施，把质量风险降到了可接受水平。通过验证，用数据证明了*中药注射液的提取生产工艺，具有稳定性、可控性和重现性。报告人： 年 月 日验证结论 验证小组负责人： 年 月 日验证小组成员会签备注工艺验证报告内容：1.目的：*中药注射液通过风险评估，确立了提取工艺验证点，经过验证，用书面证

23、据来证明按工艺正确运行操作，每一步都能达到可接受标准。证明生产工艺的可行性、稳定性和质量可控性，确保用此工艺能生产出符合预定用途和注册要求的产品。2.验证实施情况： 本验证小组按照已批准的验证方案*年*月*日至*月*日对注射剂*中药注射液生产工艺进行了验证。2.验证所需文件：序号文件名称存放地点是否有效备注01*中药注射液提取工艺规程生产部是 否 02生产管理文件生产部是 否 03提取车间岗位操作规程生产部是 否 04验证管理文件生产部是 否 05质量标准生产部是 否 06提取车间设备标准操作、维护保养、清洁操作规程生产部是 否 3.范围：No工艺步骤简述验证活动1前处理按原药材处理方法整理、

24、处理、称重。无2称量配料称量配料无3提取浓缩加入热回流提取机组提取罐中，加入8倍纯化水；开启蒸汽加热，沸腾后记时提取1.5h，整个过程控制蒸汽压力使提取罐保持微沸状态。将提取液放入外循环浓缩器；在提取罐中加入6倍量纯化水，按上法提取1.0h，将提取液放入外循环浓缩器与第一次提取液合并；关闭提取罐出料阀门，开启外循环蒸汽加热阀门，开启冷却循环水阀门，打开真空泵，控制真空在0.08Mpa左右，浓缩温度在80左右，待浓缩至相对密度为1.10时（80），提取效果的确认4醇沉开启气动隔膜泵，将料液打入已通乙二醇冷却剂的醇沉罐内，在搅拌状态下加入85的乙醇，使含醇量为65，冷沉48小时； 醇沉效果的确认5

25、浓缩真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器。将滤液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力在0.09MPa左右，回收乙醇至尽，并继续浓缩至相对密度1.10±0.02（80。C）；无6醇沉浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中，在搅拌状态下加入95的乙醇，使含醇量为75，冷沉48小时，真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器。醇沉效果的确认7浓缩将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力在0.09MPa左右，回收乙醇至尽。无8醇沉浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中，在搅拌状态下加入95的乙醇，使含醇量为80，冷沉48小时，真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器。醇沉效果的确认9浓缩将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力在0.09MPa左右，回收乙醇至尽。无10收膏开启真空系统，继续收膏至相对密度在1.06-1.08（80。C测），料液用不锈钢快开密封桶储存，称重，应在72±5 公斤范围内。收膏数量和质量的确认