溶栓后出血评分的临床应用及进展2021

1、溶栓后出血评分的临床应用及进展 2021缺血性卒中是我国最常见的卒中类型，研究证明 rt-PA 静脉溶栓是缺 血性卒中急性期最有效的治疗手段之一。出血转化是溶栓的主要并发症， 其发生率为 2.4%-4.9% ，致残率高达 90% ，严重影响患者预后。溶栓后 出血( hemorrhage after thrombolysis，HAT )评分是 Lou 等利用美国国立神经疾病和卒中研究院( National Institute of Neurological Disorders and Stroke ， NINDS )数据库和其单中心数据库中的 400 例 卒中后溶栓患者制定的出血转化预测模型。

2、HAT 评分可有效地预测患者溶 栓后出血转化的发生率，从而个体化地判断溶栓利弊。本文就 HAT 评分 的研究进展进行综述，探讨其临床应用价值。一、溶栓后出血转化缺血性卒中患者溶栓后出血转化可根据有无临床症状的恶化分为症 状性颅内出血( symptomatic intracranial hemorrhage，SICH )和无症状性颅内出血。 根据影像学血肿的占位效应分为出血性梗死 ( hemorrhage infarction ，HI )和脑血肿形成( parenchymal hematoma ， PH )，导 致患者不良预后的主要是 SICH 和有明显占位效应的 PH 。目前常用 3 种 标准

3、来定义 SICH ：NINDS 标准、欧洲协作性急性卒中研究 -2(EuropeanCooperative Acute Stroke Study-2，ECASS-2 )标准和卒中溶栓安全实施监测研究（Safe Implementation of Thrombolysis inStroke-Mo nitori ng Study,SITS-MOST ）标准（表 1）S1症状性颅内岀血定义比较眈H定义时限溶栓后）临床条件影嗾拓件NIMDS 标:ft36 h内任何临床恶化的表規CT显示脑出血SI0MOST标准22-36 h内相对基践NIHSS增加A松分CT或MRI显示育占位效应 的血肿ECASS-2

4、标堆M内相对星域或最泯NIHSS增加 >4分£T显平脑出血朮H：疵状唯讯却士血；HINDS：莫国国立神煙族病莉卒中瞬丄吨：SITS-MZJST：辛中囂:隆 誓仝实施姿測研究；ECAS-2：欧冏廊件性墓性卒中研究吃根据临床统计资料显示，急性缺血性卒中患者溶栓治疗后出血转化的发生率为10.0%-43.0% ，SICH的发生率为1.7%-8.8% ，SICH可造成患者病情恶化、预后不良甚至死亡。因此，在超急期内评估缺血性卒中患者溶栓后出血转化的风险对患者的治疗决策和预后至关重要。二、溶栓后出血评分及其变量1.溶栓后出血评分HAT评分纳入了患者基线 NIHSS、基线血糖水平或糖尿病史、

5、早期缺血病灶范围3项因素（表2），并用NINDS数据库进行了内部验证（C=0.72）该评分的意义在于可以在缺血性卒中超急期方便快捷地评估溶栓后出血转化及SICH的发生率、致死率及功能预后，研究提示HAT 3分的患者有咼出血转化风险。表2溶栓后出血评分标准特点评分糖尿病史或者入院时基线血糖200 rng/dL否0是1治疗前NIHSSV15分015-20 分12首次头颅CT可见早期低密度影无0<1/3 MCA1>1/3 MCA2注；MCA：大脑中动脉2.溶栓后出血评分所涉及的变量HAT评分所涉及的变量均已通过大数据的研究证实为溶栓后出血转化的独立预测因子。有研究首次对发病3h内行rt-

6、PA静脉溶栓的卒中患者进行血糖分析, 发现入院时血糖200mg/L 的人群中25%会发生SICH （对照组为9%） 之后类似研究发现，当血糖水平 200mg/L时，SICH的发生率为36% , 且高血糖是出血转化的独立危险因素。有学者从影像学的角度也提供了高 血糖导致卒中预后不良的证据。基于上述结论， HAT 评分中将 200mg/L 定为基线血糖的临界值，血糖高于临界值的卒中患者此项得 1 分，另外， Lou 等还将卒中患者有无糖尿病史作为 HAT 评分的标准之一。之后的研 究证实了其合理性： 有学者对 102 项临床试验进行 Meta 分析发现， 患有 2 型糖尿病的人群卒中发病率为对照组

7、人群的 2.27 倍，且合并糖尿病史的 缺血性卒中患者早期神经功能改善较差。NIHSS 是 1980 年美国国立卫生院建立的用于评价脑血管病临床严重 程度的量表。研究显示 NIHSS 评分对 SICH 及患者功能预后有较强的预测 价值。Lou等在查阅相关文献后将 NIHSS 15分和20分定为HAT评分的 临界值。近期的指南提出， 因重度卒中患者可挽救的缺血半暗带组织减少， 出血转化发生率增加，所以对于基线NIHSS >25分的发病3-4.5h的缺血性卒中患者不推荐使用 rt-PA 静脉溶栓治疗。这也许会导致 HAT 评分预 测效能的降低，但同时提示 HAT 评分也可用于未溶栓的缺血性卒

8、中患者 出血转化风险的预测。HAT评分中第三项变量是初次 CT可见早期低密度影。急性缺血性卒 中在CT上表现为局部脑组织肿胀、密度减低、脑回肿胀及脑沟变窄等特 点。有学者通过对ECASS数据分析后认为缺血性卒中后 6h内CT检查所 见局灶性低密度影是出血转化的独立预测因素。 也有研究发现， 急性期 CT上显示低密度影的缺血灶卒中患者的出血转化发生率是入院 CT 检查正常 患者的5.63倍。CT检查时间较短，可作为急性期评分标准，Lou等首次将 CT 结果量化纳入 HAT 评分，使该模型的预测效能有了很大提升。三、溶栓后出血评分的检验及与其他模型的比较1.溶栓后出血评分的外部验证有学者人对 16

9、1 例缺血性卒中后溶栓患者进行了 HAT 评分的外部验 证，发现 HAT 评分分值越高，颅内出血的比例越高（ HAT 0-1 分为 3%， 2 分为 9%， 3 分为 14%， 4-5 分为 14% ），且两者正相关（ C=0.72 ）， 研究者还发现 HAT 评分越高，溶栓后动脉持续闭塞的可能性更高 （C=0.63 ）。国内也对 HAT 评分进行了中国人群的验证。 张宇新等对 162 例 rt-PA 静脉溶栓（时间窗为 4.5h ，剂量 0.6mg/kg ）治疗的急性前循环缺血性卒 中患者进行研究，将溶栓后出血转化患者分为非症状性、症状性及致死性 颅内出血 3 种，结果发现 HAT 分值越高

10、，致死性颅内出血的发生率越大， 提示 HAT 得分与出血程度正相关。但因为此项研究样本量小，且颅内出 血的定义不严谨（溶栓后 24h CT 扫描新发现的任何颅内高密度影），所 以需要更多的研究支持上述结论。 郭文超等对 136 例溶栓治疗的缺血性卒中患者的研究得到了相同结论，HAT评分3分的缺血性卒中患者静脉溶栓治疗出血风险较大，应慎重选择治疗方案。姜超等按 0.9mg/kg rt-PA 的静脉溶栓方案对 112 例缺血性卒中患者进行治疗，并验证 HAT 模型， 发现这种治疗方案下的 HAT 分值高低同样与出血转化及患者预后密切相 关。2.溶栓后出血评分与其他评分模型的比较除了 HAT 评分外

11、，还有一些评分模型可以预测溶栓后 SICH 的发生率， 如 SEDAN 评分（包括入院血糖水平、 入院 CT 早期梗死征、 入院 CT 脑动 脉高密度征、年龄、入院 NIHSS 评分）； GRASPS 评分（包括入院血糖 水平，种族，年龄，性别，入院收缩压，入院NIHS S 评分）； DRAGON评分（包括入院头部 CT 早期梗死征或脑动脉高密度征， 卒中前 mRS 评分 > 1分，年龄，入院血糖水平，发病到治疗时间，入院NIHSS评分）；血管事件健康风险汇总评分（ totaled health risks in vascular events score ， THRIVE）； SITS

12、 模型；多中心卒中调查（ multicenter stroke survey，MSS ）预测模型等。目前已有学者对上述预测模型的临床效能进 行了对比，但均未得出统一的结论。有学者对 548 例 3h 内静脉 r t-PA 溶栓的缺血性卒中患者进行回顾性 研究，发现 HAT、SITS、MSS 这3种评分模型均有预测 SICH 的能力， 并且无论以哪种标准来定义 SICH ，HAT 评分都是效能最高的预测模型（ ROC 中 AUC 值 0.69-0.73 ）。有研究还在评估评分效能的基础上进行 了优势比的测定，发现只有 4 项评分能准确预测脑出血，从高至低为 DRAGON 、卒中溶栓预测 （ st

13、roke thrombolytic predictive instrument，Stroke-TPI ）、洛桑急性卒中登记分析（ acute stroke registry and analysis of Lausanne ， ASTRAL ）和 HAT 评分（ AUC 值分别为 0.76、 0.74 、0.72 和 0.70 ），但这些差异均未达到统计学意义， 此外 Stroke-TPI 、 HAT 和 DRAGON 评分预测 SICH 的 OR 值显著（1.91、1.67 和 1.66 ）, 加之 HAT 评分操作方便，提示其整体实用性最强。许多临床研究及临床实践把基线NIHSS评分20分

14、和早期梗死面积>1/3大脑中动脉供血区作为溶栓的禁忌证，但上述情况仍被纳入HAT的评分标准，提示 HAT 还可能预测未溶栓的缺血性卒中患者出血转化的发 生率。杜子强等在我国 570 例未经溶栓的急性缺血性卒中患者中进行了 GRASPS、 SEDAN 、 HAT 这 3 个模型的临床应用价值分析，发现模型拟 合度由强到弱依次为 HAT、SEDAN、GRASPS （ P值分别为0.351、0.004 和 0.002 ）；HAT 模型预测出血转化的灵敏度为 63.4%，特异度为 70.5% ， 最佳诊断界值为 1.5 分，且 HAT 模型预测出血转化的临床价值最好，提 示 HAT 评分也可以预

15、测非溶栓缺血性卒中患者出血转化的风险。上述研究提示与其他量表相比， HAT 评分在评估溶栓或非溶栓缺血性 卒中患者的出血转化风险中具有明显优势，但也有研究显示 HAT 评分对 出血转化的预测价值与其他量表相似。有研究者对 3035 例急性缺血性卒中患者进行了多中心的随机试验来 评价不同评分量表对 SICH 的预测效能，结果显示预测效能由高至低的评 分分别为国际卒中试验 (International Stroke Trial， IST)-3 、DRAGON 、Stroke-TPI 、SITS、GRASPS、HAT 、SEDAN 、THRIVE 和基于年龄和 N I H S S 评分的卒中预测量表

16、( stroke prognostication using age and NIHSS ， SPAN-100 )(AUC 值分别为 0.68、0.65、0.64、0.63、0.63、 0.62、0.62、0.60和0.56 )，但无统计学差异(P>0.05 )。此外，有研 究用类似的方法对 3012 例接受静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者的数据进 行了前瞻性分析， 发现除 SPAN-100 外的其他评分均与溶栓后 SICH 有良 好的相关性，其中以 GRASPS 最好，但各标准之间差异无统计学意义。魏衡等对 143 例发病 4.5h 内行 rt-PA 静脉溶栓( 0.6mg/kg )的急性

17、 缺血性卒中患者进行了 HAT 、 SEADAN 评分的预测价值比较，发现这两 项评分均可较好地预测溶栓后出血转化： HAT 评分的灵敏度为 94.40% 、 特异度为 41.60% 、曲线下面积为 0 .70 ； SEDAN 评分的灵敏度、特异度 和曲线下面积分别为 94.40% 、 65.62% 和 0.77 ，提示 SEDAN 评分预测价 值更高。谷远峰等对 262 例溶栓治疗的卒中患者进行了包括 HAT 在内的5 种预测模型的价值评估，结果发现， 5 种评分系统预测出血转化发生率 与趋势演变差异均有统计学意义，均能对 rt-PA 静脉溶栓后发生出血转化 的风险进行准确评估， 且由强至弱依次为 GRASPS、SEDAN 、HAT 、MSS 和 SITS 模型（ AUC 分别为 0.695 、0.686 、0.629 、 0.624 和 0.608 ）。综上所述， HAT 评分作为溶栓后出血转化最早的预测模型之一， 首