香加皮简述及其临床应用

1、中药新药的研究与开发论文香加皮简述及其临床应用A Brief Introduction and Clinical Application of Cortex Periplocae学 生 姓 名杜 昊 骐专 业生物技术学 号090822113学 院生命科学技术学院2012年12月摘要 简单介绍了香加皮的概况，并阐述了香加皮临床应用情况、及其毒性杠柳毒苷来源情况，药理作用等。对香加皮、五加皮(南加皮、北五加皮)进行鉴别，并对香加皮市场药店流出误投现象进行调查。香加皮为临床常用中药材。除在中成药处方和临床汤剂调剂处方中使用外，由于品名(别名)、性状：功效、主治与五加皮相近，临床与五加皮混用情况相当严

2、重，实际使用率远高于其处方出现率，不良反应的发生也不限于实际报道。本文就其临床应用情况，不良反应发生原因及预防方法进行分析探讨，以期得到医药同道的重视，减少临床不良反应的发生。关键词香加皮 概述 研究 临床应用 不良反应1.香加皮概述 1.1 简介 香加皮为萝摩科植物杠柳Periploca sepium Bge. 的干燥根皮。又名：狭叶萝藦、羊奶条、臭槐、羊角槐，羊交叶。春、秋二季采挖，剥取根皮，晒干。 茎皮和根皮含十余种甙类化合物，已知其结构的有强心甙杠柳毒甙和皂甙杠柳甙K、E等，还含4-甲氧基水杨醛、-香树脂醇、-香树脂醇、-香树脂醇乙酸酯、-香树脂醇乙酸酯、-谷甾醇及其葡萄糖甙等。1 1

3、.2 植物属性 落叶缠绕灌木，高达1米以上。主根圆柱状。小枝常对生，黄褐色，有细条纹，枝上有圆点状突起的皮孔。叶对生，叶柄长36毫米；叶片披针形或长圆状披针形，长510厘米，宽13厘米，先端渐尖，全缘，基部楔形或近圆形，上面深绿色，有光泽，下面淡绿色，羽状网脉较细密。聚伞花序腋生或顶生，花一至数朵；苞片对生，小形；花梗细弱，花径约2厘米；萼深5裂，裂片卵形；花冠外面绿黄色，内面带紫红色，深5裂，裂片矩圆形，向外反卷，边缘密生白茸毛；副花冠5枚，线形，具细柔毛；雄蕊5，连合作圆锥状，有毛，包围雌蕊；子房上位，由2分离心皮组成，柱头合生。蓇葖果近圆柱状，长1015厘米，先端浙尖，两果相对，弯曲而顶

4、端相连，热时沿内侧纵裂。种子狭纺锤形而扁，黑褐色，顶端丛生白色长毛。花期5月。果期9月。 生长于干燥山坡、砂质地、砾石山坡上。分布吉林、辽宁、内蒙古、河北、山西、河南、陕西、甘肃、宁夏、四川、山东、江苏等地。 1.3 药材概述 别名：北五加皮、香五加。来源：为萝藦科植物杠柳Periploca sepium Bunge2的干燥根皮。植物形态 蔓生灌木，具乳汁。叶对生，膜质，披针形，长59cm，宽1.52.5cm，先端渐尖，基部楔形，全缘，侧脉多对。聚伞花序腋生；花冠紫红色，裂片5，内部被疏矛橇 ；副花冠环状，顶端5裂，裂片丝状，伸长，被柔毛。蓇葖果双生。种子顶端具白色绢毛。花期67月，果期79

5、1.4 药材性状 该品呈卷筒状或槽状，少数呈不规则的块片状，长310cm,直径12cm，厚0.20.4cm。外表面灰棕色或黄棕色，栓皮松软常呈鳞片状，易剥落。内表面淡黄色或淡黄棕色，较平滑，有细纵纹。体轻，质脆，易折断，断面不整齐，黄白色。有特异香气，味苦。干燥的皮呈长圆筒状，单卷或双卷，少数呈槽状或碎片状，长可达16厘米，厚25毫米。外表面灰棕色或土棕色而带微红，粗糙，有横长的皮孔，栓皮常呈鳞片状剥离，有时露出土棕色的皮部；内表面灰黄色或土棕色。质坚脆，折断面略平坦。有浓郁的特异香气，久嗅令人头晕；味苦。以条粗、皮厚、呈卷筒状、无木心、香气浓浊、味苦者为佳。 1.5 药材鉴别 该品粉末淡棕色

6、。草酸钙方晶少数，直径920m。石细胞长方形或类多角形，直径2470m。乳管含无色油滴状颗粒。木栓细胞棕黄色，多角形。淀粉粒甚多，单粒类圆形或长圆形，直径311m；复粒由26分粒组成。3 取该品粉末10g ，置250ml 烧瓶中，加水150ml ，加热蒸馏，馏出液具特异香气，收集馏出液10ml，分置二支试管中，一管中加1% 三氯化铁溶液1 滴，即显红棕色；另一管中加硫酸肼饱和溶液5ml 与醋酸钠结晶少量，稍加热，放冷，生成淡黄绿色沉淀，置紫外光灯（365nm）4 下观察，显强烈的黄色荧光。1.5.3 取该品粉末1g，加乙醇10ml，加热回流1 小时，滤过，置25ml量瓶中，加乙醇至刻度，摇匀，

7、量取1ml ，置20ml量瓶中，加乙醇至刻度，摇匀，照分光光度法（附录 A）测定，在278nm 的波长处有最大吸收。1.5.4 取该品粉末2g，加甲醇30ml，加热回流1 小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml 使溶解，作为供试品溶液。另取4-甲氧基水杨醛对照品，加甲醇制成每1ml 含1mg 的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述两种溶液各2l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（6090）醋酸乙酯冰醋酸（20:3:0.5）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以二硝基苯肼试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点 1.6 功能主治 祛风湿，强筋骨。用于

8、风寒湿痹，腰膝酸软，心悸气短，下肢浮肿.。2.香加皮的现代研究 2.1 药理作用 2.1.1 强心作用 杠柳皮制剂(用乙醚及乙醇提出之水溶性物质)使在位蛙心停止于收缩期，在位猫心血压上升，心脏收缩力增强，衰竭之猫心(心肺装置)分钟输出量增加。皮的提取物乙(氯仿、乙醇提取)于在位猫心及心电图实验亦证明具有一般强心甙作用。希腊杠柳Periplocagraeca L根皮中提出的萝藦甙、萝藦苦甙(Peripolocymarin)，作用迅速，持续时间短，蓄积作用弱。 2.1.2 镇静作用 杠柳皮提取物乙对小白鼠无镇静作用，杠柳酊、杠柳溶液均表现中枢兴奋，此作用可能由其挥发性成分而引起。 2.1.3 其他

9、作用 萝藦甙在一定条件下，能增加肺循环。在临床上，强心的同时尚有利尿作用。此外，杠柳皮尚有杀虫作用。 2.1.4 生物活性 杠柳皮制剂之猫单位折合生药为0.176g。杠柳提取物乙为1.6mg/kg。萝藦甙lg含有5780猫单位，蓄积性低，作用时间较毒毛旋花子甙G更短。 2.2 化学成分 根皮含甾类糖甙：杠柳毒甙(periplocin)即北五加皮甙(periplocoside)G，北五加皮甙K、H1、H2、A、B、C、D、E、L、M、N、J、K、F、O，杠柳甙(periploside)A、B、C，杠柳加拿大麻糖甙(periplocymarin)，-谷甾醇-D葡萄糖甙(-sitodteryl-D-

10、glucoside)；游离孕烯醇类化合物：5-孕甾烯-3，20（R）-二醇-3-单乙酸酯5-pregnene-3，20,(R-diol-3-monoacetate5)21-O-甲基-5-孕甾烯-3，14，17,20,21-五醇(21-O-methyl-5-pregnene-3，14，17，20,21-pentol)，21-O-甲基孕甾二烯-3，17，20，21-四醇(21-O-methyl-5，14-pregnadi-ene-3，17，20,21-tetrol)，21-O-甲基-5-孕甾烯-3，14，17，21-四醇-20-酮(21-O-methyl-5-pregnene-3，14，17，21

11、-tetrol-20-one)A，还含北五加皮寡糖(periplocae oligosaccharide)C1、C2、F1、F2，4-甲氧基-水杨醛(4-methoxysalicylaldehyde)及-谷甾醇(-sitlsterol)5. 2.3 药理毒理学 用杠柳的根皮(北五加皮)代替南五加皮(五加科五加属或楤木属植物的树皮或根皮)。制五加皮酒时需慎重，因北五加皮强心作用很强，用量过多易中毒。注射于动物，可使其血压上升极高，约3-20分钟即可致死；南五加皮性温和，注射后血压无甚变动。毒性：乙醇制剂对猫肠道给药的致死量为1g/kg。香加皮强心作用很强，用量过多易中毒。注射于动物，可使其血压上

12、升极高，约3-20分钟即可致死。据翁维良报道，北五加皮粗甙家鸽最小致死量为2.620.11mg/kg.3.香加皮临床应用情况 3.1 在上市中成药中的应用 截至2012年，在国家药品督管理部门正式公布的国家中成药标准品种中，处方组成含香加皮的不少于25种6。其中半数左右为外用药，以膏剂为主，少量酊剂。如活血止痛膏、金不换膏、外用万应膏、追风膏等；超过四分之一为酒剂，如祛风湿骨痛酒、祛风胜湿酒、蕲蛇药酒、壮骨木瓜酒等；还有部分口服固体制剂，如舒筋活血片、透骨镇风丸、伸筋丹胶囊。由以上药品名称可看出，内服香加皮主要用于风寒湿痹症。 3.2 在调剂饮片中的应用 2010年版中华人民共和国药典记载香加

13、皮“有毒”7。因为有毒，临床处方中出现的概率并不很高，相当数量的药房和医院饮片调剂斗架上甚至没有该品种上架。笔者调查了沈阳市主要药品连锁零售商业企业，只有2家有售。几乎所有的单位都有五加皮上架,但只有一家称缺货，其余所售饮片均为香加皮，说明香加皮应用相当多，却是以五加皮的品名在临床饮片调剂中使用。亦称“本品在各地习惯作五加皮使用”。4.不良反应与预防 4.1 临床不良反应的表现 临床上香加皮不良反应主要见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，以及心率减慢，早博，房室传导阻滞等心律失常表现，甚至有误服香加皮致死的报道8。 4.2 不良反应的发生原因 421含毒性成分 香加皮为“萝蘸科植物杠柳Peripl

14、oca sepium Bge的干燥根皮”9，含杠柳苷A至o，其中G为强心苷，结构清楚，名杠柳毒苷，是香加皮毒性的主要来源。杠柳毒苷的毒性作用与毒毛旋花子苷相似，强心总苷用鸽法测定每毫克相当于0587mg毒毛旋花子苷G结晶；粗苷2rag时，抑制豚鼠心肌细胞Na+一K+一ATP酶活性几乎达到99；香加皮生药制剂给猫灌胃时lgkg的剂量可致死旧J。中毒后血压先升而后下降，心收缩力增强，每分输出量增加，继而减弱，心率不齐，乃至心肌纤颤而死亡。 422毒性易被忽略 香加皮的主要功效中有“强筋骨”作用，而“强筋骨”，看起来有补益之意，易使人忽略其毒性。 423 用药方式易加重不良反应 因香加皮多用于风寒湿

15、痹证等，缠绵难愈之症，需长期用药，易导致药物蓄积中毒；除其成药品种有大量酒剂外，临床常用饮片酒浸泡服用。用量既难以确定或控制，乙醇的作用更会加重强心苷对心脏的毒性，造成心收缩力增强，血压升高，心律失常，导致不良反应发生。10 424 与五加皮混淆 五加皮又称南五加皮，香加皮又称北五加皮，也有称为香五加，同含“五加”两字，似乎两者只是同种药材产地不同或基源不同，在调剂药师从业水准不高，两者鉴别不清的情况下，很可能在以五加皮标记的药斗上，放入“南五加皮”或“北五加皮”，调剂付药时见五加皮直接给付了。此外，香加皮与五加皮两者性状相近，也是产生混淆的重要原因。同为根皮，呈不规则卷筒状或槽状；长、径、厚

16、度接近；颜色外表面都有灰色调，内表面均有淡黄色调；同样体轻，质脆，易折断，断面不整齐；又都有香气、苦味。 4.3 预防方法 4.3.1深入的药理毒理研究及在此基础上对功效的重新定位 目前对香加皮的药理毒理研究还很不够。没有长期给药的毒性试验研究资料，药效学研究不充分，主要的药效和毒性研究资料是属于其中的强心苷类化合物。强心苷可选择性地作用于心脏，加强心肌收缩力，减慢心率，治疗充血性心力衰竭和某些心律失常，但在非强心药中这种作用便成为毒副作用。 中国药典中香加皮药材功能与主治项下记载其“祛风湿，强筋骨。用于风寒湿痹，腰膝酸软，心悸气短，下肢浮肿。”中成药制剂中也主要用于风寒湿痹证及肾虚骨质增生等

17、。“祛风湿，强筋骨”的功效尚需实验证明，而何以主治“心悸气短，下肢浮肿”也需在功能中体现。 因此，深入药理毒理研究，尤其是药效学研究，并在此基础上对香加皮的功效重新定义，则可减少对功效误解而重视毒性作用。香加皮中强心苷虽是不良反应的来源，但也是效应成分，是香加皮产生强心、利尿、消肿作用的物质基础。只要恰当地选择适用证，密切观察药物作用，掌握用药剂量，控制连续用药时间，就会化毒为效。11 4.3.2 毒性成分的含量测定和限量规定 2010年版的药典中香加皮的鉴别和含量测定方法中没有对强心苷一杠柳毒苷的特异性检验，当然也没有毒性成分的限量规定。虽然杠柳毒苷的含量低，但其作用强烈，特别是与其他强心苷

18、类药物合并使用时，会加重两者的不良反应，应按国家对毒性药材及其制剂的质量控制原则，建立对毒性成分的含量测定方法，并作相应的限量规定。 明确鉴别要点 关于香加皮的鉴别要点在中药鉴定学、中国药典及各种中药志、本草学类的书籍中，都有准确的叙述；香加皮与五加皮的鉴别比较，包括来源、外形、大小、颜色、质地、断面气味、显微、理化等各方面均有详细报道列叙，本文不再赘述。二者最明显的易于掌握相互鉴别之处，是香加皮栓皮松软呈鳞片状，五加皮的栓皮不呈鳞片状；五加皮有扭曲的纵皱纹横长皮孔而香加皮没有；其次香加皮饮片中有很多呈不规则的块片状，香气强烈特异，而五加皮几乎没有块状片状，香气微弱。 4.3.4 加强药材流通环节的管理 由于香加皮代替五加皮入药，会带来医患不能预见的不良反应，建议药材采收、供应、调剂各部门、各环节，应特别强调按照药典规定，用正名香加皮、五加皮，不用易产生混淆的南、北五加、香五加等别名；药师和从业人员要确切掌握香加皮和五加皮的鉴别