阿尔茨海默症

1、阿尔茨海默症 阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)又称老年痴呆病，于1906年被德国医生Alois Alzheimer首次发现。它是一种慢性进行性神经退行性疾病，多发于60岁以上老年人，早期多表现为记忆障碍，以近期记忆力受损为主，随着病情的进展，病人可出现失语、失写、焦虑、淡漠、攻击行为以及日常生活不能自理等表现，严重影响病人的生活质量，给病人造成深重的痛苦，给家庭和社会带来沉重的负担。临床表现：该病起病缓慢或隐匿。多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多（女男为31）。主要表现为认知功能下

2、降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。第一阶段（13年）为轻痴呆期。表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题；工作或家务劳动漫不经心，不能独立进行购物、经济事务等，社交困难；尽管仍能做些已熟悉的日常工作，但对新的事物却表现出茫然难解，情感淡漠，偶尔激惹，常有多疑；出现时间定向障碍，对所处的场所和人物能做出定向，对所处地理位置定向困难，复杂结构的视空间能力差；言语词汇少，命名困难。第二阶段（210年）为中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍

3、；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现各种精神症状，可见失语、失用和失认；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。第三阶段（812年）为重度痴呆期。患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理，大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸吮等原始反射。最终昏迷，一般死于感染等并发症。AD的发病机制 ：        2.1 淀粉样蛋白学说 

4、; 即“A假说”，目前该假说广为大家所接受。淀粉样蛋白来源于中枢神经系统星形胶质细胞、神经元及内皮细胞等所表达的蛋白质的蛋白样淀粉前体。AD所具有的一个最典型的组织病理特征便是淀粉样蛋白在中枢神经系统组成的斑块，即淀粉样蛋白的异常沉积2。该假说认为，细胞外异常聚集的淀粉样蛋白通过炎症反应、自由基反应等多种细胞级联反应，可通过不同途径作用于胶质细胞和神经元，最终致使神经元功能出现异常甚至死亡，进而引起认知障碍3。淀粉样蛋白异常聚集多由环境及遗传因素作用引起，如生活方式的改变（如嗜酒、高脂高盐饮食、接触放射性、化学毒性物质等），从而导致淀粉样蛋白的异常代谢4。尽管A假说仍备受到争议，但目前他在AD

5、研究领域的地位仍无可替代。        2.2 tau蛋白异常磷酸化学说 AD的另一个标志性的病理特征是神经细胞内高度磷酸化tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结5（neurofbrillary tangles，NFT）。Tau蛋白作为一种胞质蛋白，与微管蛋白有较高的亲和力，进而使神经元微管的结构保持稳定，并保证神经元的营养运输通道通畅。AD病人tau蛋白异常磷酸化，使神经元微管蛋白的结构失去稳定性，进而使tau蛋白聚集形成溶解度极低的纤维缠结，这些纤维缠结可阻断神经元营养运输通道6。最终导致神经元的功能减退直至死

6、亡、萎缩 7。因此，如何阻断tau蛋白的磷酸化成为目前AD研究的热点之一。        2.3中枢神经递质代谢障碍学说  即“胆碱能假说”，是最早被提出的AD发病机制。神经系统中乙酰胆碱等神经递质出现大量降解、椎体细胞坏死、丢失及神经元功能异常也是AD病人常见的组织病理学改变。神经递质代谢障碍（乙酰胆碱的合成、运输、释放及摄取降低）在AD发病中发挥着重要作用，可直接引起AD病人记忆力衰退，学习能力下降。通过对AD患者进行尸检及脑组织活检发现，前脑基底核内的胆碱能神经元变性及死亡率达7080，另外，胆碱乙

7、酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活力下降，突触前M受体乙酰胆碱的合成减少以及乙酰胆碱的摄取功能下降8。        2.4 其他  自由基与凋亡学说、基因遗传学说及兴奋性氨基酸毒性学说等，这些学说通过对不同途径引起的AD进行了阐述，为我们在治疗方面有了更多的研究方向。临床检查1.神经心理学测验简易精神量表（MMSE）：内容简练，测定时间短，易被老人接受，是目前临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。该量表总分值数与文化教育程度有关，若文盲17分；小学程度20分；中学程度22分；大学程度23分，则说明存在认知功能损

8、害。应进一步进行详细神经心理学测验包括记忆力、执行功能、语言、运用和视空间能力等各项认知功能的评估。如AD评定量表认知部分（ADAS-cog）是一个包含11个项目的认知能力成套测验，专门用于检测AD严重程度的变化，但主要用于临床试验。日常生活能力评估：如日常生活能力评估（ADL）量表可用于评定患者日常生活功能损害程度。该量表内容有两部分：一是躯体生活自理能力量表，即测定病人照顾自己生活的能力（如穿衣、脱衣、梳头和刷牙等）；二是工具使用能力量表，即测定病人使用日常生活工具的能力（如打电话、乘公共汽车、自己做饭等）。后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。行为和精神症状（BPSD）的评估：包括阿尔茨

9、海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）、神经精神症状问卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越问卷（CMAI）等，常需要根据知情者提供的信息基线评测，不仅发现症状的有无，还能够评价症状频率、严重程度、对照料者造成的负担，重复评估还能监测治疗效果。Cornell痴呆抑郁量表（CSDD）侧重评价痴呆的激越和抑郁表现，15项老年抑郁量表可用于AD抑郁症状评价。而CSDD灵敏度和特异性更高，但与痴呆的严重程度无关。2.血液学检查主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致痴呆。包括血常规、血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺素

10、等指标。对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学检查。3.神经影像学检查结构影像学：用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现。头CT（薄层扫描）和MRI（冠状位）检查，可显示脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶，支持AD的临床诊断。与CT相比，MRI对检测皮质下血管改变（例如关键部位梗死）和提示有特殊疾病（如多发性硬化、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、朊蛋白病、额颞叶痴呆等）的改变更敏感。功能性神经影像：如正电子扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可提高痴呆诊断可信度。18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描（18FDG

11、-PET）可显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低，揭示AD的特异性异常改变。AD晚期可见额叶代谢减低。18FDG-PET对AD病理学诊断的灵敏度为93%，特异性为63%，已成为一种实用性较强的工具，尤其适用于AD与其他痴呆的鉴别诊断。淀粉样蛋白PET成像是一项非常有前景的技术，但目前尚未得到常规应用。4脑电图（EEG）AD的EEG表现为波减少、波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断，可提供朊蛋白病的早期证据，或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其它癫痫疾病。5.脑脊液检测脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳

12、分析：血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者应进行检测。快速进展的痴呆患者应行14-3-3蛋白检查，有助于朊蛋白病的诊断。脑脊液淀粉样蛋白、Tau蛋白检测：AD患者的脑脊液中淀粉样蛋白（A42）水平下降（由于A42在脑内沉积，使得脑脊液中A42含量减少），总Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究显示，A42诊断的灵敏度86%，特异性90%；总Tau蛋白诊断的灵敏度81%，特异性90%；磷酸化Tau蛋白诊断的灵敏度80%和特异性92%；A42和总Tau蛋白联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达85%94%，特异性为83%100%。这些标记物可用于支持AD诊断，但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低（39%90%

13、）。目前尚缺乏统一的检测和样本处理方法。6.基因检测可为诊断提供参考。淀粉样蛋白前体蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PS1、PS2）突变在家族性早发型AD中占50%。载脂蛋白APOE4基因检测可作为散发性AD的参考依据。AD的治疗         针对AD发病机制不同，目前出现的治疗AD药物及治疗方法也较多。        3.1 胆碱酯酶抑制剂 是目前AD治疗的一线用药。传统的抗胆碱酯酶抑制药药有加兰他敏、多奈哌齐、石

14、杉碱甲以及占诺美林（选择性胆碱能受体激动剂）是目前临床上治疗AD的主要药物。同时，也有从微生物和植物中提取出的新型胆碱酯酶抑制药物，如由omura等人真菌中提取的territrem和arisugacin，具有较强乙酰胆碱酯酶抑制活性9-10。这些传统药物对只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，但无法阻止病情的进展。目前，有人开始研制多靶点抑制胆碱酯酶的药物11来更好的阻止AD的病情进展，但这些新药仍处于设计及动物实验阶段。        3.2 抗样淀粉蛋白和抗tau蛋白磷酸化类药物 目前针对于A假说

15、和tau蛋白异常磷酸化学说机制的药物还处于临床研究中12-13，而且通过不同阶段的临床研究效果令人不尽满意，相信随着对发病机制的进一步研究，药物的临床效果及临床应用值得期待。        3.3 益智药  -氨基丁酸衍生物类药物，如茴拉西坦、吡拉西坦等可改善脑细胞缺氧所致的损伤，改善AD患者的记忆力14。        3.4 抗神经细胞凋亡及抗氧化药物  抗氧化作用药物的应用，也是治疗AD的方法之一。维生素C、E

16、、胡萝卜素以及微量元素锗、硒可清除自由基防止其对神经细胞的损伤，在临床用药中将维生素C和维生素E与其他抗AD药联合应用的效果较好且较安全，另外，抗氧化剂艾地苯醌用于治疗AD15效果良好。        3.5 中医治疗 中医学认为老年痴呆主要是因为老年气血衰少或肾精亏血，以致髓海失养而神识不清，蒙蔽清窍，脑海补充而形成。中医治疗中，霍军等人16的左归饮合桃红四物汤在以补虚为主的治疗原则上取得的效果较好；而李丙禄等人17在通过补肾健脑、活血化瘀法来治疗老年痴呆的研究中获得了较满意的效果，黄东度18也通过补肾填精、涤痰

17、开窍作为组方治疗老年痴呆也取得了较好的效果。        3.6 其他 基因疗法、生物治疗、造血干细胞移植治疗等针对AD的治疗方法仍在研究当中，目前，人们已经在动物实验上取得了令人鼓舞的进展。核心诊断标准:A.出现早期和显著的情景记忆障碍,包括以下特征1.患者或知情者诉有超过6个月的缓慢进行性记忆减退。2.测试发现有严重的情景记忆损害的客观证据:主要为回忆受损，通过暗示或再认测试不能显著改善或恢复正常。3.在AD发病或AD进展时,情景记忆损害可与其他认知功能改变独立或相关。支持性特征:B.颞中回萎缩使用视觉评分进行定性评定（参照特定人群的年龄常模），或对感兴趣区进行定量体积测定（参照特定人群的年龄常模），磁共振显示海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小。C.异常的脑脊液生物标记淀粉样蛋白1-42（A1-42）浓度降低,总Tau蛋白浓度升高，或磷酸化Tau蛋白浓度升高，或此三者的组合。将来发现并经验证的生物标记。D.PET功能神经影像的特异性成像双侧颞、顶叶葡萄糖代谢率减低。其他经验证的配体，包括匹兹堡复合物B或1-6-（2-18F-氟乙基）-甲氨基-2-萘基-亚乙基丙二氰（18F-