格列美脲的制备工艺研究_图文

1、14山东化工SHANDONG CHE M I CAL I N DUSTRY 2009年第38 卷格列美脲的制备工艺研究刘胜高(山东新华制药股份有限公司, 山东淄博255005摘要:对格列美脲及其中间体的制备进行了研究。合成工艺:3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮与-苯乙基异氰酸酯在甲苯中缩合, 所得产物与氯磺酸以15(物质的量比 的比例磺化, 然后在3045氨解, 最后与反-对甲基环己基异氰酸酯在丙酮中合成格列美脲。精制工艺:苯磺酰胺:95%乙醇重结晶; 格列美脲:甲醇氨-甲醇重结晶。总收率达到39. 4%。关键词:格列美脲; 磺酰脲; 合成; 降糖药中图分类号:T Q463; R977.

2、 1+5文献标识码:A 文章编号:1008-021X (2009 06-0014-02Stud ies on the Prepara tion of Glim ep ir ideL IU S heng -gao(Shandong Xinhua Phar maceutical L i m ited Company, Zibo 255005, China Abstract :Studied the p reparati on of gli m ep iride and its inter .condensati onsubstance of 3-ethyl -4-methyl -pyrr olin

3、 -2-one was sulfonated by chl or osulfonic acid in 1:5(molar was 3045. Finally gli m ep iride was synthesized via -ide substance with trans -4-methycycl ohexyl is -sul phona m ide substance, recryctallizati on in 95%on a mmonia methoxide -methanol . The t otal yield increased t o 39. Key iride, sulf

4、 onylurea, synthesis, antidiabetic drug格列美脲(gli m ep iride , 化学名1-4-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基 乙基苯磺酰基-3-(反-4-甲基环己基 脲, 是一种新的磺酰脲类降糖药, 由德国Hoechst Mari on Roussel (H MR 公司开发, 1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl 上市, 1996年经F DA 批准进入美国市场, 用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的型糖尿病, 它是F DA 批准的第一个可与1-2胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短, 使胰岛素

5、分泌时间缩短, 因此具有较强的节省胰岛素作用, 在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少(24mg/d 、副作用小等优点, 是目前临3床评价最优的磺酰脲类降糖药。4-9格列美脲的合成路线有多条, 经综合评价, 设计合成路线见图1。1实验部分1. 13-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N -(2-苯乙基 -甲酰胺(以下简称加成物 的制收稿日期:2009-03-02备将46. 0g3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-苯乙基异氰酸酯、酮、56. 0g 300mL 甲苯加入反应瓶, 升温回流反应4h 。反应结束后, 自然降至室温, 过滤析出的固体, 用甲苯稍加洗

6、涤, 8590干燥至恒重, 得白色针状结晶95. 0g, 液相色谱法含量 99%, m. p. 106108, 收率95%。1. 24-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基 乙基-苯磺酰胺(以下简称苯磺酰胺 的制备在反应瓶中加入80mL (119g 氯磺酸, 降温至20以下, 保温1020, 一点点缓慢加入加成物65. 0g, 加完后升温至30, 保温反应3h 。反应结束后, 将反应液慢慢倾入搅拌下的1000mL 冰水中, 油状物很快变成白色固体, 抽滤, 水洗, 即得4-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基 乙基苯磺酰氯(以下简称苯磺酰氯 粗品。将

7、苯磺酰氯粗品加入反应瓶中, 加入800mL 浓氨水, 30搅拌反应3h, 升温至45搅拌反应5h,作者简介:刘胜高(1975 , 男, 湖北省大悟县人, 理学士, 工程师, 主要从事新产品开发及企业技术攻关。第6期刘胜高: 格列美脲的制备工艺研究15降至室温, 抽滤, 水洗, 得苯磺酰胺粗品。将苯磺酰胺粗品用95%乙醇重结晶两次, 8590干燥至恒重, 得苯磺酰胺42g, 液相色谱法含量 99%, m. p.179181, 两步收率50% 。图11. 3格列美脲的制备在反应瓶中加入30. 0g 苯磺酰胺、15. 3g 碳酸钾、500mL 丙酮, . 6h 室温, 抽滤, , , 用稀盐酸调pH

8、 , 水洗。固体用甲醇氨-甲醇溶液重结晶, 得白色晶体35g, 液相色谱法含量 99%, m. p. 203205, 收率83%。2小结与讨论2. 1加成物的制备3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮与-文献8; 文7。而采用本方法制备, , 就能得到液相色谱法含量 99%的白色针状结晶。2. 2苯磺酰胺的制备文献4, 7中, 磺化反应所用氯磺酸的比例较大, 可考虑减少氯磺酸用量, 实验结果如表1。表1氯磺酸用量的影响批号n (氯磺酸 :n (加成物0102036185. 1045185. 3054182. 71018185. 285. 5苯磺酰氯收率/%苯乙基异氰酸酯缩合, 文献4报道不加溶

9、剂, 而直接将两者混合升温到140150, 并在此温度下保温反应制备加成物, 在实验中发现, 当反应温度升至110左右时反应即开始进行, 由于该反应为放热反应, 缩合反应进行得非常剧烈, 反应温度在短时间内迅速上升至170左右, 大量制备有一定的危险性,并且所得产物质量差, 熔点偏低(99104 , 收率75. 0%。文献7将此缩合过程改为在二甲苯中进由表1可知, 氯磺酸比例大时, 并没有促进反应完全; 当其比例过小时n (氯磺酸 n (加成物 =41, 因反应液太黏稠, 反应可能出现不完全, 且在倾倒入冰水中时, 易粘附在瓶壁上而造成损失。所以, 选择n (氯磺酸 :n (加成物 =51。氨

10、解时, 温度低, 反应速度慢, 反应时间长; 温度高, 氨气易逸出, 浓度降低, 也不利于反应的进行。综合考虑, 调整为先30反应3h, 再升温至45反应3h 。经检测, 苯磺酰氯基本消耗完。苯磺酰胺的精制, 文献4采用在异丙醇中重结晶, 文献8介绍了在甲醇、丙酮、甲苯等有机溶剂中重结晶, 但效果均不理想, 纯度只能达到98%以下。本研究采用95%乙醇两次结晶, 含量达到99%以上。(下转第19页行回流反应, 在反应过程中, 利用溶剂将生成的热量分散, 使反应较为缓和, 但此反应温度仍然偏高, 温度偏高所引起的副反应造成所得产物质量较差, 液相色谱法含量低于98%。为此, 本研究将二甲苯替代为

11、一甲苯, 回流反应温度保持在120以下。为了得到液相色谱法含量不低于98%的加成物, 文献4报道在反应结束后, 将反应液加入石油第6期褚秀玲, 等:硫磺回收过程工艺研究进展1911郭文革, 张学军. 石油生物脱硫技术研究进展J .化工科技市场, 2005(7 :28-30. 12顾约伦(译 . 以环境可持续为目标的硫回收工艺J .高桥石化, 2008, 23(4 :56. 13刘雨晴. 低温克劳斯脱硫工艺J .扬子石油化工,2002, 17(1 :58-61. 14沈炳龙. 沈雁鸣. 沈雁军, 等. 一种含酸性气体的克劳斯dibenzothi ophene over siliceous MC

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17、 但经实验证明, 效果均不理想, 且物料损失大, 很难达到99%的纯度。经大量的实践考察, 采用甲醇氨-甲醇重结晶, 物料损失少, 含量达到99%以上。3结语刘萍. 糖尿病治疗药-格列美脲 J .国外医药:合成药、对格列美脲及其中间体的制备进行了研究。探讨了反应温度、物料配比等方面对反应的影响, 提高了各步反应的收率, 总收率达到39. 4%; 通过选择反应、精制溶剂, 找到了一些新颖的反应溶剂和精制方法, 保证了格列美脲及其中间体的质量达到一个高的标准。该合成、精制工艺路线具有反应条件温和、后处理方便、三废少等优点, 适合工业规模制备格列美脲。生化药、制剂分册, 1997, 18(5 :27

18、6-277. 3Campbell P K . Gli m ep iride:r ole of a ne w sulf onylurea in thetreat m ent of type 2diabetes mellitus J .Ann Phar macother, 1998, 32:1044-1052.4W eyer Rudi (DE , H itzel Volker (DE . Heter ocyclicsubstituted sulf onyl ureas, and their use:US, 4379785P .1983-04-12.5张磊, 吴海虹. 格列美脲合成路线图解J .中国医药工业杂志, 1999, 30(11 :524-5