药品质量风险指数按检验项目计算方法

1、附件1检验项目风险指数计算方法1. 定量检验项目首先确定量值的范围、理想值、均值或中值，然后根据检验值与理想值、均值或中值的距离确定检验项目的风险指数，如含量测定、有关物质检查、溶剂残留等项目。1.1 具有高限与低限规定范围的检验项目假设该项目规定范围为ab，a为低限，b为高限，测得值为C，其风险指数按下式计算：例1：含量测定的风险指数计算。假设含量规定范围为90.0%110.0%，测得值为95.8%，其风险指数按下式计算：1.2 只有高限规定的检验项目假设该项目规定高限为b，默认低限一般为0，测得值为C，其风险指数按下式计算：例2：有关物质风险指数计算。假设有关物质的规定限度为0.5%，测得

2、值为0.3%，其风险指数按下式计算：1.3 只有低限规定的检验项目假设该项目规定低限为a，无高限规定，测得值为C，其风险指数按下式计算：例3：中成药的含量测定。假设某中成药规定含某成分不得低于5.0mg/袋，测得值为8.5 mg/袋，其风险指数按下式计算：2. 半定量检验项目 对于半定量检验项目，应当根据专业知识将检验项目结果分成不同等级，依据不同等级对药品风险贡献的大小来确定风险指数。如重金属检查、澄清度检查、溶液的颜色等项目。假设该项目可以分为L个等级，等级越大风险越大，测得值为第C个等级，其风险指数按下式计算：例4：重金属检查。假设某药品规定含重金属不得过百万分之三十，按下表分成3个等级

3、：表1 重金属测定结果等级重金属等级小于百万分之十1百万分之十百万分之二十2百万分之二十百万分之三十3测得样品管的颜色在百万分之十与百万分之二十之间，为2等级，其风险指数按下式计算：3. 定性项目定性项目通常只有两种结果，如符合规定与不符合规定、呈正反应与不呈正反应等，如无菌、降压物质、过敏反应检查等。这类检验项目的风险指数按下式计算：4. 以统计学方法判断的检验项目有些检验项目是测定多个样品，然后以统计学进行判断，如重（装）量差异、含量均匀度、溶出度等。由于中国药典对重（装）量差异、溶出度采用计数的方法判断，难以将计数结果进行量化或分类，所以本方案均采用计量的方法进行计算。4.1含量均匀度含

4、量均匀度分为初试与复试，进入复试的说明产品的均一性可疑，应当与初试区分对待。按下式计算AV值：式中：C为测得的n个制剂含量的均值；S为测得的n个制剂含量的标准差；n为10时，k=1.80；n为30时，k=1.45。初试符合规定的，其风险指数按下式计算：复试符合规定的，其风险指数按下式计算：不符合规定的，风险指数为1000。4.2 重（装）量差异单纯的重量差异并不能确保单个制剂的含量符合要求，应当结合含量测定结果综合判断,首先按下式计算每个制剂的含量：然后参照含量均匀度按下式计算AV值：不同n时的k值见表2：表2 重（装）量差异计量法不同样本量时的k值 nk52.75102.39202.16按下

5、式计算风险指数：4.3 溶出度溶出度计数法的判断只能判断产品是否符合规定，并不能作出质量优劣的判断，因此，无法用计数法来计算风险指数，因此本方案采用溶出均匀度计量法来判断与计算风险指数。按下式计算AV值，初试按6个制剂计算，复试按12个制剂计算：式中：D为6个或12个制剂的溶出平均值， 不同样本量时的k值见表3，不同溶出限试Q时的a、b、M与L值见表4。表3 溶出度不同样本量时的k值nk6 1.91 12 1.71 表4 不同溶出限度Q时的a、b、M和L值QabML6016.5590.24177.537.56515.4550.25680.035.07014.3510.27882.532.575

6、13.2480.29685.030.08012.1420.33287.527.58511.0380.36790.025.0初试符合规定的，其风险指数按下式计算：复试符合规定的，其风险指数按下式计算：不符合规定的，风险指数为1000。4.4 溶出曲线比较 两组溶出曲线的比较f2因子法适用于参比制剂与受试制剂的溶出值的变异小和样本量为12的场合，对于溶出值的变异大、样本量为小于12的场合并不适用。本方案按下式计算某时间点的AV值： 、分别为该时间点参比制剂与受试制剂的平均溶出值，、分别为该时间点参比制剂与受试制剂的标准差。不同样本量的k值见表5：表5 不同样本量n的k值nk61.86121.64参

7、比制剂溶出值均值小于10的时间点不参与比较，参比制剂溶出均值达到90的第一个时间点之后的点不参与比较，其他时间点参与比较，为有效时间点。计算各有效时间点的AV值。4.4.2 单组溶出曲线的比较没有参比制剂但有参考制剂的溶出曲线时，采用下法比较：从参考溶出曲线中读出时间和参考溶出数据。D为受试制剂某时间点的溶出平均值，S为受试制剂某时间点的溶出标准差，R为该时间点参考溶出值。不同样本量的k值见表6：表6 不同样本量n的knk62.64122.32受试制剂溶出值小于10的时间点与达到90的第一个时间点之后的点忽略。4.4.3 结果判断如果所有有效时间点的AV值均小于等于15.0，则认为两个产品溶出曲线整体相似。如果部分有效时间点的AV值小于等于15.0，但所有有效时间点AV的平均值小于等于15.0，则认为两个产品溶出曲线基本相似；如果AV的平均值大于15.0，则认为两个产品溶出曲线不相似。两个产品溶出曲线相似的，其风险指数按下式计算：式中：m时间点数。两个产品溶出曲线基本相似的，其风险指数按下式计算：不相似的，风险指数为1000。参考文献1. 姜雄平，含量均匀度的统计学依据及与多国药典方案的比较，中国药品标准，2010.2， 2010 Vol.10 No.22. 姜雄平