TB淋巴细胞课件

1、TB淋巴细胞1TB淋巴细胞2TB淋巴细胞3 T淋巴细胞，是淋巴干细胞在胸腺中发淋巴细胞，是淋巴干细胞在胸腺中发育成熟，故又称胸腺依赖性淋巴细胞育成熟，故又称胸腺依赖性淋巴细胞（ thymus- dependent lymphocyte） ，简称简称T细胞。细胞。 T细胞在特异性免疫应答中起关键作用，细胞在特异性免疫应答中起关键作用，不仅负责细胞免疫，对细胞参与的体液免不仅负责细胞免疫，对细胞参与的体液免疫也起辅助和调节作用。疫也起辅助和调节作用。 外周血：约占淋巴细胞总数的外周血：约占淋巴细胞总数的70%80%。 胸导管：高达胸导管：高达95%以上。以上。TB淋巴细胞4TB淋巴细胞5TB淋巴细

2、胞6TCR：CD3：传递传递T细胞活化信号细胞活化信号TB淋巴细胞7TB淋巴细胞8 TB淋巴细胞9（二）（二）T T细胞的其他膜表面标志细胞的其他膜表面标志1.CD4/CD81.CD4/CD8分子分子 分别出现在不同的成熟分别出现在不同的成熟T T细胞表面细胞表面（1 1）是）是TCR-CD3TCR-CD3的辅助受体，辅助的辅助受体，辅助TCRTCR识别识别MHC-MHC-抗原肽分子，又帮助抗原肽分子，又帮助TCRTCR的信号传递。的信号传递。 （2 2）依此，）依此，T T细胞可分成两大亚群：细胞可分成两大亚群： CD4+TCD4+T细胞和细胞和CD8+TCD8+T细胞，前者具有辅助细胞，前

3、者具有辅助性性T T（ThTh）细胞的功能，后者具有细胞毒性）细胞的功能，后者具有细胞毒性T T（CTLCTL或或TcTc）细胞的活性。）细胞的活性。TB淋巴细胞10TB淋巴细胞11TB淋巴细胞12功能功能TB淋巴细胞13 TB淋巴细胞14T T细胞活化的第一信号：细胞活化的第一信号： 由由TCR-CD3TCR-CD3复合物识别并结合抗原性多肽复合物识别并结合抗原性多肽传递抗原信号；传递抗原信号；CD4CD4、CD8CD8分别识别分别识别MHC IIMHC II和和MHC IMHC I分子共同完成。分子共同完成。TB淋巴细胞15TB淋巴细胞16TB淋巴细胞17 CTLA-4分子表达在活化的分子

4、表达在活化的T细胞表面，细胞表面，其配体亦是其配体亦是B7分子，但与分子，但与B7分子的亲和分子的亲和力显著高于力显著高于CD28。与。与CD28 相反，相反，CTLA-4分子同分子同B7分子结合提供抑制信分子结合提供抑制信号给化号给化T细胞，阻止细胞，阻止T细胞的增殖，限制细胞的增殖，限制T细胞分泌细胞分泌IL-2。TB淋巴细胞18TB淋巴细胞19TB淋巴细胞20TB淋巴细胞21TB淋巴细胞22TB淋巴细胞23TB淋巴细胞24TB淋巴细胞25TB淋巴细胞26TB淋巴细胞27TB淋巴细胞28TB淋巴细胞29TB淋巴细胞30大剂量（亚致大剂量（亚致死量）死量）X X射线射线导致导致T T、B B

5、淋巴淋巴细胞被杀死细胞被杀死植入植入T T细胞细胞（Th2Th2）无抗体产生无抗体产生植入植入B B细胞细胞少量抗体产生少量抗体产生植入植入T T、B B细胞细胞大量抗体产生大量抗体产生TB淋巴细胞31功能：细胞毒作用，免疫调节功能：细胞毒作用，免疫调节机制机制Fas/FasL途径途径释放细胞毒性蛋白：穿孔素释放细胞毒性蛋白：穿孔素 颗粒酶颗粒酶TB淋巴细胞32特异性介导靶细胞裂解或凋亡的机制为特异性介导靶细胞裂解或凋亡的机制为 1.1.释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡；释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡； 2.2.释放颗粒酶，借助穿孔素的孔道进入释放颗粒酶，借助穿孔素的孔道进入 靶细胞，靶细胞凋亡

6、；靶细胞，靶细胞凋亡； 3. CTL3. CTL高表达高表达FasLFasL，通过，通过Fas/FasLFas/FasL途径途径 导致靶细胞（表达导致靶细胞（表达FasFas）凋亡。）凋亡。 TB淋巴细胞33TB淋巴细胞34TB淋巴细胞35TB淋巴细胞36TB淋巴细胞37TB淋巴细胞38TCR细胞，又称细胞，又称TCR1 T细胞细胞 少数成熟少数成熟T细胞的细胞的TCR分子是由分子是由链和链和链组成的异二聚体分子，结构与链组成的异二聚体分子，结构与TCR相似，相似，也称也称TCR-1。 TCR细胞多数为细胞多数为CD4-CD8-双阴性双阴性T细胞，细胞， 表面的抗原识别受体缺乏多样性，表面的抗

7、原识别受体缺乏多样性，抗原识别谱狭窄，它可直接识别抗原抗原识别谱狭窄，它可直接识别抗原(多肽、多肽、类脂分子类脂分子)，不必与，不必与MHC结合。主要为：结合。主要为：HSP、CD1复合物、病毒蛋白及复合物、病毒蛋白及CD1提呈的提呈的脂类和糖脂类抗原。脂类和糖脂类抗原。 TB淋巴细胞39 TCR细胞主要存在于小肠粘膜上皮和细胞主要存在于小肠粘膜上皮和表皮，而外周血中仅占成熟表皮，而外周血中仅占成熟T细胞的细胞的1%5%。因此因此TCR细胞是皮肤粘膜局部抗病毒感染细胞是皮肤粘膜局部抗病毒感染的重要效应细胞；同时还具有抗肿瘤作用及的重要效应细胞；同时还具有抗肿瘤作用及分泌细胞因子参与免疫调节。分

8、泌细胞因子参与免疫调节。 TCR细胞识别病原体表面抗原分子后，细胞识别病原体表面抗原分子后，增殖分化为效应细胞发挥杀伤作用，杀伤靶增殖分化为效应细胞发挥杀伤作用，杀伤靶细胞的机制与细胞的机制与NK细胞和细胞和CD8+CTL细胞相似。细胞相似。 TB淋巴细胞40T 细细 胞胞T细胞细胞T细胞细胞TCR不同CD8+ T细胞细胞CD4+T细胞细胞Th2细胞细胞Th1（TD）细胞细胞CTL细胞细胞Ts细胞细胞效应性效应性T细胞细胞调节性调节性T细胞细胞CD4/CD8不同功能不同功能不同TB淋巴细胞41TB淋巴细胞42TB淋巴细胞43TB淋巴细胞44TB淋巴细胞45 胸腺基质细胞与胸腺细胞的相互作用构胸

9、腺基质细胞与胸腺细胞的相互作用构成了决定成了决定T T细胞分化、增殖和选择性发育的胸细胞分化、增殖和选择性发育的胸腺微环境。腺微环境。TB淋巴细胞46胸腺细胞（未成熟的胸腺细胞（未成熟的T细胞）细胞）在胸腺微环境中，循被膜下在胸腺微环境中，循被膜下皮质皮质髓质移行成熟髓质移行成熟在移行过程中，胸腺细胞表在移行过程中，胸腺细胞表面分子发生变化：在被膜下面分子发生变化：在被膜下为为CD4-CD8-双阴性（双阴性（DN）细）细胞；在皮质为胞；在皮质为CD4+CD8+双阳双阳性（性（DP）细胞；在髓质为）细胞；在髓质为CD4+或或CD8+单阳性（单阳性（SP）细胞。细胞。TB淋巴细胞47TB淋巴细胞4

10、8TB淋巴细胞49T细胞发育的阳性选择（细胞发育的阳性选择（positive selection）CD4+CD8+T细胞胸腺上皮细胞（表面细胞胸腺上皮细胞（表面MHC分子）分子）如果与如果与MHC-I结结合，最终分化为合，最终分化为CD8+T细胞细胞如果与如果与MHC-II结合则最终分化结合则最终分化为为CD4+T细胞细胞如果与如果与MHC分子不分子不结合或亲和力过高则结合或亲和力过高则在胸腺皮质中凋亡在胸腺皮质中凋亡胸腺细胞经阳性选择赋予成熟胸腺细胞经阳性选择赋予成熟T细胞在识细胞在识别抗原时具有自身别抗原时具有自身MHC限制性限制性TB淋巴细胞50TB淋巴细胞51TB淋巴细胞52TB淋巴细

11、胞53皮质皮质皮髓交界皮髓交界髓质髓质皮质上皮细胞皮质上皮细胞DC髓质上皮细胞髓质上皮细胞巨噬细胞巨噬细胞双阴性期双阴性期双阳性期双阳性期单阳性期单阳性期TB淋巴细胞54 T T细胞发育过程：三个阶段细胞发育过程：三个阶段 三个重要事件三个重要事件 双阴性细胞（双阴性细胞（DN,CD4DN,CD4- -CD8CD8- -） TCRTCR基因重排（获得功能性与多样性的基因重排（获得功能性与多样性的TCRTCR ） 双阳性细胞（双阳性细胞（DPDP，TCRTCR+ +CD4CD4+ +CD8CD8+ +） 阳性选择（获得阳性选择（获得MHCMHC限制性）限制性） 单阳性细胞单阳性细胞(SP(SP，

12、 CD4CD4+ +或或CD8CD8+ +T T细胞）细胞） 阴性选择（获得自身耐受）阴性选择（获得自身耐受） 成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞TB淋巴细胞55TB淋巴细胞56TB淋巴细胞57TB淋巴细胞58 BCR复合物复合物 BCR复合物：复合物：mIg-Ig/Ig 不成熟不成熟B细胞：细胞：mIgM 成熟成熟B细胞：细胞：mIgM+mIgD TB淋巴细胞59 BCR识别抗原的特点及意义识别抗原的特点及意义 BCR识别的抗原无须识别的抗原无须APC细胞进行加细胞进行加工处理，也无工处理，也无MHC限制性。限制性。 mIg-Ig/Ig产生刺激产生刺激B细胞活化的第细胞活化的第一信号一信号 T

13、B淋巴细胞60 TB淋巴细胞61TB淋巴细胞62TB淋巴细胞63TB淋巴细胞64TB淋巴细胞65B B细胞活化的模型细胞活化的模型活性封闭活性封闭没有没有ThTh细胞的帮助细胞的帮助第第1 1信号信号BIL-4 , IL-5, IL-10第第2 2信号信号ThB第第1 1信号信号CD40 CD40LCD40TB淋巴细胞66TB淋巴细胞674.4.丝裂原受体丝裂原受体 如如LPS受体，与受体，与LPS结合后，直接诱结合后，直接诱导静息导静息B细胞活化，增殖与分化。细胞活化，增殖与分化。5.5.细胞因子受体细胞因子受体 如如IL-2R,IL-4R,IL-6R,IL-10RIL-2R,IL-4R,I

14、L-6R,IL-10R等等TB淋巴细胞68TB淋巴细胞69分类分类TB淋巴细胞70TB淋巴细胞71TB淋巴细胞72TB淋巴细胞73骨髓骨髓造血组织，各类免疫细胞的发生场所。造血组织，各类免疫细胞的发生场所。骨髓骨髓红骨髓红骨髓黄骨髓黄骨髓造血组织造血组织血血 窦窦造血造血细胞：细胞：基质基质细胞：细胞：分泌多种细胞因子分泌多种细胞因子促造血干细胞分化促造血干细胞分化发育发育骨髓微环境骨髓微环境骨髓中的原始细胞、骨髓中的原始细胞、具有多种分化潜能的具有多种分化潜能的各种血细胞各种血细胞TB淋巴细胞74TB淋巴细胞75TB淋巴细胞76TB淋巴细胞77TB淋巴细胞78 缓慢持久地产生抗体，血清抗体的

15、主缓慢持久地产生抗体，血清抗体的主要来源。要来源。 外周免疫器官？外周免疫器官？TB淋巴细胞79Ag（二）抗原依赖期（二）抗原依赖期 ( (外周免疫器官外周免疫器官) ) 成熟成熟B B细胞细胞 浆细胞浆细胞 抗原抗原TB淋巴细胞80TB淋巴细胞81TB淋巴细胞82淋巴细胞如何识别天文数字的抗原淋巴细胞如何识别天文数字的抗原NK受体种类少，受体种类少，“粗线条粗线条”识识别别 TCRTBBCR一个克隆，一个受体一个克隆，一个受体识别受体的充分多样性（识别受体的充分多样性（diversity） TB淋巴细胞83TB淋巴细胞84NoImage（一）遗传学基础（一）遗传学基础 发育早期的发育早期的T

16、 T、B B细胞基因为整套的、呈细胞基因为整套的、呈分隔状态的胚系基因片段。分隔状态的胚系基因片段。 分化成熟过程中，淋巴细胞的胚系基因分化成熟过程中，淋巴细胞的胚系基因片段发生不同的重排及重组，导致产生数量片段发生不同的重排及重组，导致产生数量巨大、识别抗原特异性各异的巨大、识别抗原特异性各异的TCRTCR、BCRBCR。TB淋巴细胞85TB淋巴细胞86TB淋巴细胞87TB淋巴细胞88TB淋巴细胞892. BCR 2. BCR 、TCRTCR的基因重排及机制的基因重排及机制重链重链：VH-DH-JH-CH 65 27 6 9轻链轻链： VL-JL-CL 40 5 1 30 4 4TB淋巴细胞

17、90V VH H=65=6527276=105306=10530V V=40=405=2005=200V V=30=304=1204=120V VH H V V=10530=10530200=2.1200=2.110106 6 V VH H V V =10530 =10530120=1.3120=1.310106 6 理论上理论上BCR VBCR V区基因片段的组合区基因片段的组合=2.1=2.110106 6+1.3+1.310106 6=3.4=3.410106 6BCRBCR的基因重排中组合的种类的基因重排中组合的种类TB淋巴细胞91TB淋巴细胞923.3.等位基因排斥和同种型排斥等位基

18、因排斥和同种型排斥 一个一个B B细胞克隆只表达一种细胞克隆只表达一种BCRBCR，只分泌，只分泌一种抗体。一种抗体。（1 1）等位基因排斥：）等位基因排斥： 在在B B细胞发育分化过程中重链基因首先重细胞发育分化过程中重链基因首先重排，在一条染色体上进行排，在一条染色体上进行VH-DH-JHVH-DH-JH重排时，另重排时，另一条染色体上的一条染色体上的VH-DH-JHVH-DH-JH重排即被抑制。若第重排即被抑制。若第一条染色体的一条染色体的V V区基因重排失败，则在进行第区基因重排失败，则在进行第二条染色体的二条染色体的V V区基因重排。这样就能保证只区基因重排。这样就能保证只有一条染色

19、体上的有一条染色体上的V V区基因得到表达。区基因得到表达。TB淋巴细胞93（2 2）同种型排斥：）同种型排斥： 重链重链V V区重排成功后，轻链区重排成功后，轻链V V区重排。区重排。两种轻链基因的表达相互抑制，先是两种轻链基因的表达相互抑制，先是k k轻链轻链重排，重组失败后才有重排，重组失败后才有基因重排，保证基因重排，保证了了BCRBCR分子两条轻链的一致性。分子两条轻链的一致性。 因此，每个成熟的因此，每个成熟的B B细胞只含有一种功细胞只含有一种功能性能性VHVH和和VL(VL(或或)，其细胞膜表面表达，其细胞膜表面表达mIgmIg只能与一种抗原表位相互作用。只能与一种抗原表位相互作用。TB淋巴细胞94NONO 2222号染色体号染色体肽肽同种型排斥同种型排斥NONOV1V1V1V1肽肽 2 2号染色体号染色体等位基因排斥等位基因排斥V1V1 14 14号染色体号染色体TB淋巴细胞95（二