北医李睿医考：抗逆转录病毒药物的肾毒性及其机制

1、 官网：电话：400-0516-186HIV阳性患者的预期寿命持续上升。对这些患者的肾功能进行评估也变得越来越重要。由于这些患者普遍服用逆转录病毒药物，其中几种常用的药物都有肾毒性。此外，特定的抗逆转录病毒药物会抑制肾小管转运蛋白，可能导致药物之间的相互作用，以及血清肌酐浓度的增加，影响肾小球滤过率估计值（eGFP）（实际上肾小球滤过率没有变化）。2014年4月的AIDS上发表了一篇综述。该综述探讨了抗逆转录病毒治疗对肾脏功能的影响，并提出了多种导致肾功能变化的机制。现将主要内容编译如下。概述HIV感染者只要在目前推荐的CD4+细胞计数阈值内开始抗逆转录病毒联合疗法（cART），他们的预期寿命

2、会接近于普通人群。在许多队列研究中，研究人员已经发现HIV感染者的老龄化问题。在这些患者中，心血管疾病，肾功能不全和骨质疏松症越来越普遍。慢性肾脏疾病（CKD）的定义为：估计肾小球滤过率（eGFR）小于60ml/min/1.73m2，伴或不伴有蛋白尿。慢性肾脏疾病是心血管事件和死亡的重要危险因素。HIV感染者目前的慢性肾脏疾病患病率约为17。老龄，黑人，高血压，糖尿病，低CD4+细胞计数，HCV合并感染和高HIV RNA水平是慢性肾病，终末期肾病和肾相关性死亡的危险因素。特定的抗逆转录病毒药物如茚地那韦（IDV），替诺福韦（TDF），阿扎那韦（ATV）和洛匹那韦（LPV）可能进一步增加这种风险

3、。大量的试验研究了cART对肾功能的影响。既往肾功能良好的患者（eGFR90ml/min/1.73m2）开始cART治疗后会出现eGFR的短暂下降，而既往肾功能受损的患者会出现更严重的eGFR下降，直到96-144周，eGFR改变量才会减少。抗逆转录病毒治疗可能会导致肾小管功能障碍。主要的机制为尿中视黄醇结合蛋白（RBP：一种低分子量的蛋白质，通常在近端肾小管被重吸收）和N-乙酰基-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG：近端小管溶酶体酶）浓度的增加。此外，具体的抗逆转录病毒药物包括IDV，TDF，ATV与急性肾损伤，慢性肾病或CKD疾病进展，肾功能不全，肾小管功能障碍， Fanconi综合征或肾结石的形

4、成有关（表1）。这些抗逆转录病毒药物引起肾毒性的机制复杂，目前还未完全了解。其他药物如利托那韦（RTV），cobicistat（COBI），dolutegravir（DTG）和rilpivirine（RPV）抑制了药物的代谢，从而导致肾小管分泌肌酐的减少（导致血清肌酐增加和eGFR的减少）和不利的药物相互作用。在本综述中，研究人员总结了临床上常用的或将进入临床的HIV药物，探讨了其肾药代动力学，包括其对肾脏转运蛋白的影响及其肾毒性。替诺福韦口服给药后，富马酸替诺福韦酯（TDF）在肠道中转换为替诺福韦（TFV）。替诺福韦（肾活性成分）被吸收进入血流，在正常个体中其清除半衰期约为30小时。替诺福韦

5、通过肾小球滤过和肾小管主动分泌排出体外。肾小管主动分泌是由基底膜的阴离子转运蛋白（OATS）溶质载体家族（SLC）22A6和A8（OAT-1和OAT-3）介导的，还有顶膜的外排转运蛋白ATP结合盒（ABC）C4和C10（多重耐药蛋白（MRP）-4和（MRP）-7 ）。遗传研究报道ABCC4的多态性与血浆/细胞内的TFV浓度和TFV肾脏清除率有关，ABCC2 和ABCC10的多态性与肾小管功能障碍有关。虽然ABCC2在TFV运输中的作用仍然未知。早期的报告显示，TDF会导致时间依赖性少量的血清肌酐浓度升高和eGFR减少。然而，TDF的最近临床研究（TDF+恩曲他滨（FTC）+依法韦仑（EFV）联

6、用） 表明，在cART初治患者中，96周的治疗不影响血清肌酐和eGFR。在从齐多夫定/拉米夫定（ZDV/3TC）转换为TDF/FTC的患者中，48周的治疗不影响患者的eGFR。与此相反，若cART初治患者使用如下药物组合，TDF与RTV或COBI-高效的蛋白酶抑制剂，临床试验已表明，10%-15的患者会出现eGFR的初始下降。4周后达到一个新的稳定状态，在接下去的2年时间，不会出现进一步的下降。如果患者服用TDF加RTV高效的蛋白酶抑制剂与NNRTI，队列研究发现，患者的eGFR出现大幅下降。但TDF联合RTV时，eGFR的明显下降会导致血浆TFV浓度增加30。RTV或COBI通过抑制肾小管肌

7、酐转运蛋白多种药物和毒素排出蛋白1（MATE1），从而影响eGFR，但不影响实际的GFR。再加上RTV或COBI对肾小管TFV分泌的影响，使肾小管TFV浓度的升高，最终使病人的eGFR大幅下降。值得注意的是，COBI生物等效性研究表明TFV的浓度并没有增加（尽管FTC浓度略有增加）。在ACTG5202研究中，TDF/ FTC联用阿巴卡韦（ABC）/ 3TC不影响eGFR。亚临床肾小管功能障碍的特征为磷酸盐重吸收的减少和尿中葡萄糖和/或低分子量蛋白质浓度的增加。有报道称9%-81服用TDF的患者出现亚临床肾小管功能障碍。研究表明，在服用TDF初期，尿中的视黄素结合蛋白（RBP）或1微球蛋白浓度会

8、升高。TDF相关肾小管功能障碍的风险因素包括高龄，低体重指数，基础肾脏疾病与编码MRP2 ， MRP4和MRP7的基因多态性。目前对肾小管功能障碍的临床意义无论是在肾脏疾病进展和骨量丢失方面知之甚少。TDF的最严重并发症是Fanconi综合征。这是一种严重的获得性肾小管疾病。Fanconi综合征的特点是严重的低磷酸盐血症和血糖正常但出现尿糖。临床试验中有0.5-1的患者，队列研究中有1-1.5的患者出现上述并发症。由于磷酸盐流失而出现的骨软化症，可能会导致骨骼疼痛和病理性骨折。TDF也与CKD的发病率，蛋白尿，肾功能损害，eGFR的下降有关。这些肾脏不良事件在观察性研究队列中发生率较高。可能的

9、原因是该研究排除了这些事件的高风险患者。虽然曾有报道称服用TDF会出现急性肾损伤（AKI），但大型观察性队列研究没有发现这一现象。TFV相关性eGFR下降的原因仍不清楚。通过碘酞酸盐来计算肾小球滤过率，替诺福韦对GFR的影响较小。这可能是因为TFV对肾小管线粒体的直接毒性影响了肾小管的肌酐分泌。肌酐分泌是一个消耗能量的过程。此外，TFV可直接影响肾小管转运蛋白，从而影响肌酐分泌，但这与体外的数据不一致。（图1 ）。研究人员对无肾毒性的患者进行肾活组织切片检查。光镜结果显示急性肾小管坏死伴有明显的近端肾小管嗜酸性包涵体（代表巨型线粒体）。电镜观察发现线粒体肿大，缺失及畸形改变。大多数患者在TDF

10、停药后eGFR升高，肾小管功能障碍得到改善，虽然这在很大程度上是由于血清肌酐升高的代偿作用。关于肾小管功能恢复的数据仍然稀少。令人感兴趣的是TFV出现了新的化合物。TAF（TFV alafenamide fumarate），目前已经进入三期临床试验。该前体药物会导致更高的细胞内TFV-二磷酸浓度，大大减少全身TFV浓度。此外，它的电中性特征表明它不是肾OAT的底物。初步数据表明，TAF，与TDF相比，eGFR的降低较小，蛋白尿和低磷酸盐血症的发病率较低，和骨密度的减少较小。利托那韦/阿扎那韦利托那韦是第一个有效抗逆转录病毒的蛋白酶抑制剂。然而，剂量相关的不良事件限制了它的运用。它是强效的细胞色

11、素P4503A4 （CYP3A4）和渗透性糖蛋白1（P- gp）抑制剂。细胞色素P4503A4参与许多药物代谢的主要酶，包括蛋白酶抑制剂。渗透性糖蛋白1是各种物质从细胞膜泵出的转运蛋白，包括蛋白酶抑制剂。总之，这些效应导致其他蛋白酶抑制剂血浆浓度的升高。利托那韦约99 与血浆蛋白结合，包括白蛋白和1-酸性糖蛋白。600毫克剂量的药物有34通过粪便以药物原形排出，3.5通过尿液代谢。在肾小管细胞中，RTV抑制多种转运蛋白，包括OAT1 ， OAT3 ， MRP2 ， MRP4和MATE1。体外实验数据表明， RTV对MRP4转运蛋白的影响最小。然而，肾小管中TFV的增加可能导致RTV对P-糖蛋白

12、的抑制。基因研究表明MRP2多态性与肾小管疾病相关。临床研究也发现，RTV与TFV的联用与严重肾小管病变有关。阿扎那韦（ATV）可以被迅速吸收和，86以结合形式存在循环系统中。至于其他蛋白酶抑制剂，ATV经由CYP3A同工酶代谢。当与RTV 100毫克合用时与单独使用相比，ATV 的AUC0- 24小时增加了3到4倍，Cmin增加了十倍。至少有8的ATV以原形通过肾小球滤过排出;该药物很难溶于尿中，但在碱性pH时特别容易析出。许多临床试验报告了ATV/RTV合用（与TDF/FTC相比）会使肌酐清除率和EGFR出现早期下降。这些研究包括Gilead 0103和0114研究，BASIC研究和意大利

13、的研究。在CASTLE研究中，使用ATV/RTV（加TDF/FTC）患者的肌酐清除率从基线到48周，出现了较小的变化，而停用ATV/ RTV的患者没有出现肾脏的副作用。eGFR /肌酐清的早期变化与RTV抑制肾小管通过MATE1分泌肌酐有关。抗逆转录病毒药物对肾小管转运蛋白的作用基底膜和顶膜的多个转运蛋白会受到抗逆转录病毒药物的抑制。前者可能导致药物和其它化合物从血液中吸收的减少，从而导致血浆浓度的升高，而后者可能影响药物和其他化合物的排出，从而增加其在肾小管内的浓度和对肾小管的潜在毒性。肾小管的肌酐分泌受DTG和rilpivirine对OCT2的抑制和利托那韦和cobicistat对MATE

14、1的抑制效应的影响。替诺福韦对肾小管毒性的增加于MRP2和MRP4的多态性有关，也与利托那韦对这些顶膜转运蛋白的抑制有关。3TC，拉米夫定；ddI，去羟肌苷；DTG，dolutegravir； LPV，洛匹那韦；MATE，多种药物和毒素排出蛋白；MRP，多重耐药蛋白；NVP，奈韦拉平；OAT，有机阴离子转运蛋白；OCT，有机阳离子转运蛋白；P-gp，P-糖蛋白；SQV，沙奎那韦；TFV，替诺福韦。基于指南的推荐指导临床实践许多当前和未来的抗逆转录病毒药物，都有可能影响肾功能。Rilpivirine，DTG，COBI，RTV，并可能RTG，会影响肾小管肌酐运输，但没有明显的肾毒性。洛匹那韦/利托

15、那韦与eGFR的下降有关，但目前缺乏其对肾脏直接毒性的证据。替诺福韦-DF和ATV显然有潜在的肾毒性，但明显的肾毒性是罕见的。临床实践中所面临的挑战是通过肾脏的生物标记来区分良性轻中度和临床显著的肾毒性。根据专家意见制定的国际指南推荐在HIV确诊后，开始cART前进行肾功能（eGFR和尿检）评估的，并持续进行临床随访。该推荐的具体实施办法为服用RPV，DTG，COBI，RTV和RTG的患者开始治疗后4周检测肾功能，建立新的“eGFR的设定值”，作为后续检测的基线。服用这些药物eGFR预期会出现10%-20的下降，如果不进展不会引起关注。患者在第4周复查时发现eGFR大幅减少，应在一个月后再进行

16、检测，确保没有发生进一步下降。如果这些药物联用TDF，还要进行尿分析和尿蛋白测定：肌酐比值应进行排除蛋白尿，血尿或血糖正常性糖尿，才能确定是肾小管疾病的表现。如果（禁食）由低磷酸盐血症的存在，肾小管的功能可以通过低分子量蛋白质和磷的排泄分数来进一步评估。大多数稳定服用cART治疗且HIV RNA水平在检测水平以下的患者如果能保持一定的肾功能，肾功能的评估每年一次就足够了。但这些患者肾功能监测的最佳频率还需要进一步研究。肾功能正常的患者，进展至晚期慢性肾脏病（eGFR 500-1000 mg/24小时）很少见，应该进一步检查，以确定确切的原因。这些检查包括肾脏超声检查和肾活检。相反，eGFR的渐进性下降伴或不伴轻中度蛋白尿应侧更倾向于寻找风险因素，包括高血压，糖尿病，接触肾毒性药物和泌尿系统疾病，及时请肾内科会诊。结论Rilpivirine，DTG，COBI和RTV虽然本质上