分子影像学的现状与未来

1、2007年12月 第28卷 第6期首都医科大学学报Jour nal of C apitalM ed icalU niversityD ec . 2007V o. l 28 N o . 6专题报道分子影像学的现状与未来辛 军 郭启勇(中国医科大学附属盛京医院摘要 分子影像学不仅能促进医学影像学发展, 还可以推动生命科学的进程, 同时有利于医学影像学走向多学科融合。本文回顾分子影像学的发展历史, 明确分子影像的定义, 分析各种分子成像技术的原理和条件, 介绍目前常用的分子影像学技术在各领域取得的进展, 探讨分子影像学的现状和未来发展。 关键词 分子影像学; 现状; 未来 中图分类号 R 811.

2、1The Present Status and Future ofM olecular Im agingX i n Jun , Guo Q i y ong(Shengjing H osp it al , China M edical Universit y AB STRACT T o discuss t he present sta t us and f u t ure deve lop m ent o f mo lecu l a r i m ag i ng . A rev i ew of the deve l op m en t of m o lecular i m ag i ng w as

3、 carried out by identify i ng t he defi n iti on o f m o l ecular i m ag i ng , ana l yzing the pr i nciples and conditions o f var i ous m o lecular i m ag i ng techn i ques . The co mmon l y used m o l ecular i m ag i ng techn i ques have m ade deter m i nant advances i n respective sub j ec ts cu

4、rrentl y . M o lecu l ar i m ag i ng not only pro m otes m edical i m ag i ng , but also pushes research proceedi ngs for mu lti d i scipli na ry ama l g a m ati on i n life sc i ences si m ultaneousl y .KEY W ORDS m o l ecular i m ag ing ; present status ; future医学影像学从以解剖结构医学影像学发展到解剖结构与功能、代谢影像、酶和受体

5、及基因表达成像融合的分子影像学, 使人们能对疾病有更进一步的深入的认识。分子影像学的诞生为医学诊断和研究建立了一个全新的平台, 同时又为沟通分子医学和临床分子影像学搭建了一个桥梁。1 分子影像学的发展、定义和内容自1895年德国科学家伦琴发现X 线后, 诞生了以解剖结构和形态学为基础的医学影像学。以解剖结构和形态学为基础的医学影像学在100多年的发展过程中为疾病诊断、治疗方案制定、治疗效果评价和疾病预后判断等方面作出了不可替代的贡献, 并已经成为临床常规工作的重要组成部分。在解剖结构和形态学影像中最具有代表性的就是X 线平面成像、计算机辅助X 线断层成像(co m puted to m ogr

6、aphy , CT 和磁共振成像(magnetic resonance i m ag i n g , MR I 。随着人们对疾病认识的不断深入, 单纯以解剖结构为基础的医学影像已经不能满足临床医学、临床前期研究和基础研究的需要。人们希望在解剖结构发及组织代谢的变化。为此, 发展诞生了功能血流灌注、简单代谢影像学。在功能影像中具有代表意义的是单光子发射计算机断层扫描(si n g le photon e m issi o n co m puter to mography , SPECT 、容积CT(volum e co m pu -ted to m og raphy , VCT 、磁共振波谱术(

7、m agne tic reso -nance spectroscopy , MRS 和正电子发射断层摄影术(positron e m issi o n to m ography , PET 对脏器血流灌注的研究。如多排CT 灌注成像、MR I 血管和灌注成像功能、MR I 水成像、MRI 水弥散成像等脏器功能灌注代谢影像。与解剖结构为主的影像学相比, 虽然能够较早发现异常改变, 但其空间分辨率却远不如解剖结构影像学清晰1。为了既能早期发现疾病, 又能够准确为临床诊断提供定位、定量、定性和分期的资料, 诞生了将双模或多模式图像联合显像的融合成像技术。其中最具有代表性的是将具有高分辨率的X 线多排

8、螺旋CT 和反映人体细胞、分子代谢功能的单光子或正电子发射型计算机断层仪(SPECT 或PET 有机结合在一起的SPECT /CT或PET /CT。这种联合型显像设备不但能为SPECT 和PET 提供高分辨率的解剖结构图像, 而,整个系统的检测灵敏度和图像分辨率。SPECT /CT和PET /CT并不是简单的将CT 和SPECT 或PET 设备简单组合, 而是一种全新的设备2, 3。在临床应用中SPECT /CT或PET /CT 的融合图像可以提高疾病诊断灵敏度, 但其诊断的特异性和准确性并未提高, 仍然不能满足临床需要。在基础医学研究和医学图像处理技术不断进步的基础上, 一门崭新的医学影像学

9、110年的发展, 影像学已经从单一设备反映组织器官解剖结构发展成为多种设备联合反映组织功能代谢的学科。分子影像学(广义分子影像学 是采用无创伤的影像技术在活体的分子水平上研究细胞功能代谢, 以达到对疾病早期特异性诊断、疗效观察和制定治疗计划或进行新药研制筛选的目的。它是分子生物学、化学、纳米技术、数据处理、图像处理技术等多学科技术结合的成果。目前PET /CT、分子荧光成像、MR I (MRS是最重要的分子影像成像技术。但从严格意义上说, 狭义分子影像是在活体上、采用无创伤技术研究功能蛋白(受体、酶 和功能基因表达的成像技术。分子影像和目前其他医学影像手段相比具有高特异性、高灵敏度和高图像分辨

10、率等特点, 能够真正实现无创伤, 以及在分子水平进行临床诊断, 提供以解剖结构为基础、以分子水平为基准的疾病发生和发展的信息, 提供定位、定性、定量和对疾病分期诊断的准确依据1-4。分子影像学以影像方式反映组织器官分子水平的变异性, 是在功能蛋白质水平对疾病进行研究, 所以分子影像的本质是将先进的影像技术与生物化学、分子生物学等技术紧密结合, 完成分子水平成像, 同时也具有了高灵敏度和高特异性的特点。分子影像学的研究重点包括:1 探讨细胞和特异性代谢、酶、受体及基因表达。如受体显像、基因表达显像、抗体显像, 直观研究疾病起因、发生、发展等病理生理过程。2 以分子影像学手段进行靶向治疗药物和研究

11、基因治疗方法的研究。如采用细胞表皮生长因子受体显像监测和筛选肺癌表皮生长因子受体抑制肺癌细胞增生, 以及检测干细胞移植后的效果和功能变化。从基因表达的高度来研究疾病发生、发展的规律和过程, 从而采用更具针对性的靶向治疗或个性化治疗, 以获得最佳的临床疗效。4 建立分子水平上药物代谢的动力学模型。在分子影像的检测下, 可以获得药物在体内分子水平的实时、动态的药代动力学信息, 有助于新型药代动力学模型的建立。5 建立个性化治疗的平台。分子影像学是以酶、受体、基因变化为研究对象, 采用分子影像技术可以无创地研究患者个体(疾病 之间的特点, 最大限度地实现有针对性的个性化治疗2-4。2 分子影像学的原

12、理、条件和技术分子影像中的关键技术是分子探针(m olecular pr obe 的制备和应用, 只有开发满足临床需求, 具有高灵敏、高特异性的分子探针, 才能从根本上推动分子影像的发展。在分子生物学中, 分子探针是指用于检测互补核酸序列的标记DNA 或RNA 。而在分子影像学中, 是指报告单个分子事件的高度特异的物质, 由能和靶特异性结合的物质(如配体或抗体等 与产生影像学信号的物质(如同位素、荧光素或顺磁性原子 通过特定的方法连接构成。分子探针是分子影像成像的关键, 应具备以下特点:1 具有生物兼容性, 能参与人体正常生理代谢过程。2 以微量分子为标记物载体, 不会对人体造成任何伤害。3

13、能够克服体内生理屏障, 如血-脑脊液屏障、血管壁、细胞膜等和目标靶分子结合。4 能与靶分子高灵敏度和特异性结合1, 3。作为成像设备, 尤其是活体内分子成像要满足以下几个基本条件:合适的分子影像探针;生物信号放大系统;敏感、快速和高分辨力的成像技术。分子探针大致可分为肽类分子探针、化学分子合成的小分子探针、核酸类探针和 智能 分子探针(s m art m o lecular probe 等4种。常用的小分子探针是与靶分子特异结合的受体和生物酶, 单克隆抗体则属于大分子探针3, 4。目前最常用的分子影像学技术包括以SPECT /CT和PET /CT为代表的核医学成像、MR I 成像、光学成像和超

14、声成像。2. 1 SPECT /CT和PET /CT技术, 包括:1 代谢显像:目前研究较多的是己糖激酶和葡萄糖转运子表达显像、胆碱激酶显像、细胞增生和内源性胸腺嘧啶激酶显像等。其中2-18F -2-脱氧-D-葡萄糖(FDG 显像是目前临床应用最广的PET /CT显像, FDG 在结构上类似葡萄糖, 如果细胞中葡萄糖摄取增加, 则FDG 的摄取亦随之增加, FDG PET /CT目前已广泛应用于临床肿瘤的诊断。18F -3 -脱氧-3 -氟代胸腺嘧啶(FLT 是反映细胞增生最常用的正电子显像剂, 可用于肿瘤、慢性炎症的鉴别诊断。11C -胆碱、18F -乙基胆碱和18F-甲基胆碱可用于肺部、头

15、颈部、结肠、膀胱和前列腺癌的诊断。2 基因表达分子显像:主要包括反义PET 显像和报告基因显像。反义PET 显像是利用正电子核素标记某一特定序列的反义寡脱氧核苷酸作为PET 显像剂, 经体内核酸杂交与相应的靶mRNA 结合, 通过PET 成像显示基因异常表达组织, 反映目标DNA 转录情况, 反义显像是一种内源性基因表达显像。报告基因PET 显像主要有酶报告基因PET 显像和受体(或转运蛋白 报告基因PET 显像2种方法。3 受体显像:目前研究较多的受体系统有多巴胺能神经元系统、5-羟色胺能神经元系统、乙酰胆碱能受体、肾上腺素能受体等。其中研究最多的是多巴胺能神经元系统, 受体显像主要应用于神

16、经精神系统疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病等 的鉴别诊断及治疗监控2-4。2. 2 M R I 成像目前广义的磁共振功能成像包括扩散成像、扩散张量成像、灌注成像及狭义的磁共振功能成像等, 均能够显示活体状态分子的微观运动情况。1 扩散成像反映的是水分子扩散运动的状况, 利用脉冲梯度磁场自旋回波技术, 通过改变C 值来改变水分子的扩散运动的自由度, 从而改变所得到的扩散加权相图像的信号强度, 增加成像脉冲序列对扩散的敏感性, 得到扩散加权成像, 显示组织扩散程度的差异。扩散成像在早期脑梗死的诊断价值已得到公认, 在肝脏、肾脏的应用价值也不同程度地得到认识和研究。2 扩散张量成像是在多个方向施加弥散

17、梯度, 能够利用扩散运动的各向异性提供生物体更精细的组织微结构细节, 对组织弥散程度在各个方向的差异做像, 能够清晰显示脑白质各方向的白质纤维和传导束, 用于脑白质病、创伤性及其他相关疾病的检查, 已在神经连接的研究方面开辟了新的广泛的应用领域。3 灌注成像是使用对比剂团注首过法的起始强化时间、强化梯度、最大信号强度及最大强化时间等定量、半定量参数来分析毛细血管水平的血流灌注情况, 反映生理与病理情况下组织的血流动力学改变, 评估局部组织活力及功能, 多应用于功能性评价中枢神经系统和肝脏病变的血流变化。4 狭义的磁共振功能成像是以血氧水平相关效应为基础的磁共振成像, 原理是局部组织受到相应刺激

18、后, 氧合血红蛋白与去氧血红蛋白相对含量发生改变, 进而导致局部磁化率的相应变化, 利用对磁感应敏感的成像序列, 通过探测MR I 信号的变化来反映这种局部血氧变化的空间分布及动态过程, 目前已应用于人类感觉、认知等方面的探索。5 磁共振波谱分析(MRS等用于观察到活体从原子到分子的结构。随着化学移位(che m ica l sh ift 、自旋耦合(I -coupli n g 和自旋回波(sp i n echo 等显像技术进展, 核磁共振频谱分析技术已经有了突破性的进展。组织细胞发生病变的过程均会出现细胞代谢变化或酶、受体活性改变, MRS 技术可应用于基因表达的定量研究、肿瘤血管生成情况的

19、评价和脑功能的研究1, 5, 6。2. 3 光学成像光学成像具有灵敏度高、成像过程相对简单、无放射性辐射、投入小等优点。光学成像分为化学发光和荧光发光。化学发光是不同化学物质经过化学反应后发光, 可以观测活体内肿瘤的生长及转移、感染性疾病发展过程和特定基因的表达等生物学过程, 该技术对肿瘤微小转移灶的检测灵敏度极高。荧光发光是在物质原子接受能量后处于激发态, 从激发态回到基态过程时以荧光的方式释放能量3。光学成像目前主要有弥散光学断层成像、表面加权成像、共聚焦成像、近红外线光学断层成像、表面聚焦成像及双光子成像等, 已被广泛应用于包括肿瘤学研究在内的各种生物学研究, 可以对肿瘤生长、分布进行在

20、体跟踪, 快速评价各种治疗方法的疗效。目前光成像设备主要用于抗原和抗体结合、转基因以及基因表达的研究。由于设备相对简单、成像过程快, 光成像设备4, 6, 72. 4 超声成像超声成像在分子成像中通过应用单克隆抗体、多肽分子等靶向微泡对比剂, 可用于心血管、肿瘤等的靶向诊断, 血栓、动脉粥样硬化斑块等的治疗和药物、基因的输送。微泡和声学活性物质可作为超声成像靶向对比剂, 携带靶向配基, 可与活体细胞结合, 用作分子成像和治疗8。靶向微米/纳米气泡开启了分子影像学的前沿, 超声成像与核医学、光学及磁共振成像的结合将有广阔的应用前景。3 分子影像学与学科发展传统的影像学(X 线、C T 、MR I

21、 、超声等 主要研究的是人体解剖结构, 分子影像学(MRI 、PET 、光学成像等 是从分子水平去探索疾病的发生、发展和转归以及在体药代动力学和药效学的评价。分子水平成像是医学影像学有发展潜力的分支, 结合C T 、MRI 等可具有高空间分辨率, 同时又能通过分子探针显示细胞的代谢、基因转染及表达等情况, 能在分子异常阶段检出病变, 为基因治疗的实施提供最佳时机。医学影像学已经由传统的形态学检查发展为组织、器官代谢、功能诊断及治疗为一体的, 包括超声、放射性核素影像、常规X 线机、PE T-CT 、CT 、MR I 、DSA 、计算机放射摄影(co m puter rad i o graphy

22、 , CR 、数字化放射摄影(director rad i o graphy , DR 以及医学影像存档与通讯系统(picture archiv i n g and co mm unicati o n syste m, P ACS 等多种技术组成的现代影像学科体系, 成为与外科手术、内科药物治疗并列的现代医学第三大学科。疾病诊断的综合化是影像学科发展的一个新的要求, 在诊断平台上比较多种诊断设备的图像, 发挥各种设备的综合优势, 进而可以用工作站将不同检查设备的图像进行 图像融合 , 大幅度提高诊断准确率。随着诊断综合化的实现, 在影像学科内部管理模式上, 改变目前以诊断设备为主的 分工 分组

23、, 转向以人体器官-系统为主的专业化分组, 充分发挥影像人员和技术装备的系统性、整体性优势。分子影像学技术的迅猛发展对影像学各学科统一的管理模式起着推动性的作用。典型的例子是PET /CT及PET /M RI 的出现, 核医学影像可以充分利用CT 、MR I 的高分辨率与PET 的功能影像优势取长补短。实际上PET -CT 中的C T 不仅能起到衰减校正的作用, 而且可以弥补PET 的解剖结构显示不清、特异性不高和空间分辨率低的不足, 实现了诊断医生对核医学影像的由认识 不清晰 到 清晰 转变, 提高了他们对影像信息内涵的理解和信心。在此基础上进一步应用诊断性CT, 能更加精确定位和定性, 减少PET 假阳性的误诊和假阴性的漏诊, 提高诊断的准确性。分子影像学的发展使医学影像不同学科的联合成为可能, 从而实现 强-强联合 , 使医学影像学科体系更加完备、科学、合理, 使影像学科和影像技术形成良性互动、相得益彰, 对于复合型影像人才培养、学科科研实力和学术水平的提高起到有力的推动作用, 从而形成多学科多赢的局面, 具有很强的生命力, 是医学影像发展的未来方向。分子影像学不仅促进医学影像学革命性的发展, 也为了解生物过程的复杂性和多变性开辟了崭新的途径, 将有力地推动生命科学的