神经病理性疼痛的药物治疗_百度文库

1、神经病理性疼痛的药物治疗毛庆祥 刘林 译 王景阳 审校 (235文章已被阅读 866 次 添加时间：2005/07/01 06:29am 添加者：山东麻醉论坛中国麻醉与镇痛杂志2004-03235“神经病理性疼痛”在本质上与“伤害感受性疼痛”有所不同。伤害感受性疼痛由伤害感受器被激活（介导）并沿固定的通路传递电化学冲动到达较高级的背角中枢而引起，其传入有害冲动的调节发生在脊髓水平。神经病理性疼痛则与之相反，其出现可提示体内已有神经组织损害，虽没有固定的通路，但原先存在的通路可能已遭损坏。受损神经元或高级神经元的自然放电，与神经病理性疼痛的发生有着密切的关系，鉴于中枢神经系统的可塑性，这些改变可

2、以持续很久。尽管伤害感受性与神经病理性疼痛有着上述的基本不同，但各自分担着某些传导、传递和调节生理进程方面的工作。伤害感受器通过神经系统传递有害冲动，与非伤害性感受器的传递不同。伤害感受器传递有害冲动有两个特点：刺激阈值比非伤害感受器者高；有“致敏”可能。致敏是指刺激阈值降低而对该刺激的反应程度增加。末梢伤害感受器和中枢伤害感受器都可能被致敏。 关于中枢致敏或背角神经元反应上调已有较多的描述。兴奋性氨基酸（谷氨酸和天门冬氨酸）和神经肽（P 物质、降钙素相关基因肽和神经激肽A ）的释放分别激活AMPA 和NK-1受体。这些受体的激活可为NMDA 受体激活作准备。N MDA 受体激活可以耦联释放第

3、二信使，从而引起脊髓背角内广动力范围型神经元改变。这些改变包括激发加大和持续时间增加，激发阈值降低和感受区域扩大，其影响可引起长时间强化，从而导致慢性疼痛状态的产生1。 目前用于治疗神经病理性疼痛的药物已有较多，本文从疼痛发生机理出发，探讨治疗神经病理性疼痛的较适宜药物。采用抑制末梢和（或）中枢致敏的药物，以及调节下行抑制系统的药物，可以治疗神经病理性疼痛。下文将可能有效的药物进行机械分类，期望对大量模糊的认识得到进一步了解。1 抑制外周致敏的药物除新颖的膜稳定剂oxcarbazepine 外，多数属于较为古老的药物，藉其通过某种方式影响钠通道，同时伴以其它电生理镇痛机制而生效。1.1 苯妥英

4、钠通过改变钠、钙、钾离子流过各自的通道而稳定细胞膜。有报道苯妥英钠可刺激纤维母细胞，从而引起牙龈增生、叶酸缺乏和维生素K 、D 缺乏性贫血和神经病变，还可抑制胰岛素分泌而引起高血糖症。苯妥英钠如同其它膜稳定剂一样，可引起多毛症、共济失调、复视和恶心呕吐等合并症2。1.2 卡马西平通过改变钠、钾离子流而稳定细胞膜。有趣的是，其结构与古老的三环类抗抑郁药丙米嗪（imip ramine ）相似, 是当前被重用的一种膜稳定剂，但有可能引起严重副反应，如肝功能障碍和全血细胞血质失调。因此，在使用卡马西平时应监测全血细胞计数和肝功能检查。卡马西平还可引起共济失调、皮疹、镇静、复视和恶心2。1.3 Oxca

5、rbazepine 一种新颖的膜稳定剂，减缓钠通道的恢复速率，限制反复激发末梢神经元，也影响高阈值的N 型和P 型钙通道；通过谷氨酸传递的减少可抑制中枢高敏3。Oxcarba zepine 的结构与卡马西平相关，属酮基类似物，但两者的药物代谢是不同的。Oxcarba zepine 通过细胞溶质酶代谢而形成一水化物衍生物，具有药理活性，但已不引起酶诱导。卡马西平通过氧化形成环氧化物，其副作用与此有关3。Oxca rbazepine 用于疼痛治疗的研究，目前尚未获得FDA 认证。零星的报道指出，Oxcarba zepine 用于疼痛治疗是有效的，病人容易耐受，副反应较小，因此引人关注。1.4 拉莫

6、三嗪（lamo trigine ）通过阻断电压门控钠通道而抑制末梢神经元致敏，也通过减少中枢神经递质如谷氨酸、天门冬氨酸、乙酰胆碱和-氨基丁酸（GABA ）的释放而抑制中枢超敏化。具有皮疹副作用，发生率为5%，采取缓慢滴注用药可降低其发生率。有些病人的皮疹并不集结，是否能继续使用，有待进一步研究。较严重的并发症有发热、关节痛和嗜酸性粒细胞增多，罕见的并发症有Stevers -Jo hnson 综合症。当拉莫三嗪与丙戊酸（valp roic acid）合用时，皮疹发生率降低。其它与拉莫三嗪相关的副反应有头痛、恶心、呕吐、复视和共济失调。拉莫三嗪与某些药物之间存在着明显的相互作用，与苯巴比妥、苯妥

7、英钠或卡马西平合用时，酶诱导增强，拉莫三嗪的代谢加速。因此，在合用时拉莫三嗪剂量需加大。丙戊酸减慢拉莫三嗪的代谢，因此其剂量可减少。1.5 托吡酯（topira ma te ）是新型膜稳定剂，影响末梢神经致敏，明显影响电压门控式钠通道，也有中枢作用，其机理为：影响谷氨酸盐的传递；通过与非苯二氮卓类受体的相互作用，增强GABAA 受体作用。托吡酯用于治疗神经病理性疼痛是有前途的，但许多随机、双盲对照研究的结果是相反的，且可引起体重减轻。托吡酯用于治疗偏头痛可能是有效的。有关托吡酯的适应症问题正在研究之中。1.6 美西律（me xiletine ）美西律与利多卡因属同类药，与局麻药一样会影响钠通道

8、，但用于治疗神经病理性疼痛的结果是多样的或令人失望5，且有导致心律失常的风险。美西律总剂量不应超过10mg/kg，对标准治疗无效或不能耐受的病人最为适应。美西律用于治疗神经病理性疼痛时，提倡先使用局麻药静脉持续输注治疗，然后将口服美西律作为后续治疗的一种方法。在神经病理性疼痛的临床治疗和实验研究中，施行局麻药治疗已有很长的历史，常用药物有利多卡因或2-氯普鲁卡因（2-choloroprocaine ）6。目前对大量静脉局麻药的治疗，尚未建立药代动力学模型，因此，在治疗中需要监测局麻药毒性，特别对中枢神经系统毒需要严密监测，常见的症状有口干、不孕和眩晕。对已服用妥卡尼（tocainide ）治疗

9、的病人，如果再使用妥卡尼静脉滴注，待达到镇痛程度时常会出现全血细胞减少和间质性肺炎副作用。因此，有人推荐采用美西律较好。1.7 经皮吸收利多卡因贴剂（5）用于治疗神经病理性疼痛的效果可称满意。贴剂大小为10×14cm 2 ，内含水化利多卡因700mg 。可根据病人疼痛面积的大小，剪下相同面积的贴片再予使用。只能用于完整的皮肤，以防止全身血药水平过高。每日最多使用3次贴片，每贴12h 后，需停用12h 后再贴。贴剂中的利多卡因可穿透表皮至真皮层，通过阻滞钠通道，降低受损传入神经活动，达到镇痛效果，但不伴有感觉迟钝或感觉缺失。许多病人对正常的刺激如触摸或温度，不致引起疼痛，但对于神经病理

10、性疼痛病人则可能引起异常的疼痛反应。因此贴膜本身对这类病人也可能成为机械刺激源。贴片中的利多卡因吸收入血的量，与贴片的应用持续时间和覆盖面积有关。按上述用药方法，约有3%±2%的利多卡因被吸收入血。最高的利多卡因血药水平可达0.1g/ml。利多卡因贴剂的副反应很少，故病人容易很好耐受。最常见的副反应是皮疹（5.7%），但多数属轻微，且为时短暂。利多卡因贴剂用于治疗带状疱疹后遗神经痛的研究正在进行中，无疑是一个很大的进展7。2 下行抑制性输入的调节药下行抑制性输入的调节药即抗抑郁药，包括三环类抗抑郁药物（tricyclic antidepressants ，TCAs ）、杂环类抗抑郁药

11、（he terocyclics ）、5-羟色胺特异性重吸收抑制药（sero tonin-specific reup take inhibitors ，SSR Is ）、单胺氧化酶抑制药和锂药。2.1 三环类抗抑郁药物（T CAs ）是临床最常用的古老抗抑郁药，由三个环组成，置换反应发生在中间环。杂环类抗抑药是第二类较古老的抗抑郁药，结构中不含三环。三环类药和杂环类药的镇痛和抗抑郁效应是通过阻断突触前5-羟色胺和肾上腺素的再摄取而获得。SSR Is 是新颖抗抑郁药, 副作用相对较轻, 用于治疗抑郁症无疑一个巨大进步, 但用于治疗神经病理性疼痛的效果则相对较差8。单胺氧化酶抑制药用于治疗神经病理性

12、疼痛，已证明无效。抗抑郁药用于疼痛治疗，最好只限用于心理健康的病人。锂药在预防偏头痛方面的效果一般较好，但用于治疗神经病理性疼痛的效果则甚小。2.2 与对杂环类抗抑郁药的研究，目前对三环类抗抑郁药的研究较为透彻，但用于治疗神经病理性神经痛都认为是有效的。TCAs 结构上的母体化合物叔胺基被代谢成季胺后，其副反应减少。如阿米替林被代谢为甲阿米替林（no rtrip tyline ）；丙米嗪（imipra mine ）代谢为地昔帕明（desipramine ）后，其副反应都比其母体化合物者为小。奇怪的是，所有三环类药物都引起镇静作用，但地昔帕明则可出现异常兴奋。因此，地昔帕明不适用于失眠症病人。2

13、.3 三环类抗抑郁药实质上是儿茶酚胺重吸收泵的抑制剂，并阻滞5-羟色胺和去甲肾上腺素重吸收。三环类抗抑郁药的镇痛作用可在用药后即时产生，而其抗抑郁作用一般都在用药后14周才能见效。因此，在治疗神经病理性疼痛时有可能采用快速滴注TCAs 治疗，但快速滴注的副反应无疑会变得更明显。在治疗神经病理性疼痛时，达到镇痛效果的血药水平，与抗抑郁作用的血浆水平无关。病人口服TCAs 后，其清除速率有个体差异性，因此，达到血药水平的变量各人也不同。有关三环类抗抑郁药应用中，欲达到镇痛作用的血药水平概念是错误的。但是，监测血浆或血药水平还是需要的，因为可以及时发现其潜在毒性。T CAs 用于治疗情感障碍的剂量范

14、围已较明确。2.4 三环类和杂环类抗抑郁药具有一定的副反应，由此也限制了它们在疼痛治疗领域的应用。常见的副反应包括口腔干燥、视觉调节障碍、便秘、尿潴留和胃排空减缓，其机理与抗胆碱能影响；抗组胺作用； 1-肾上腺素能阻滞等有关。以胆碱能的影响最为常见，病人往往长时间存在口干，但可以忍受。三环类抗抑郁药禁用于闭角性青光眼病人，对良性前列腺增生病人有可能加重尿潴留，需加注意。三环类抗抑郁药最常见的副反应是镇静，继发于对H1受体的阻滞，但在长时间应用后病人可适应这种镇静，就像适应口干一样。因为其抗 1-肾上腺素能受体阻滞作用，有可能发生直立性低血压，但比较罕见，通常都发生在老年病人。其它的副反应有对光

15、敏感、黄疸及体重增加。3 阿片类药阿片受体可分、和几种类型。对阿片受体的影响是由许多第二信使系统所介导，一致认为属抑制性，可增加钾离子流，或减少钙传导，从而导致兴奋性神经递质的释放减少。有关阿片类药是否适用于神经病理性疼痛的治疗问题，至今一直存在着争议。较长时间来认为，阿片类药不适用于神经病理性疼痛治疗。但有少数双盲法临床观察则认为采用阿片类药治疗有效9，但仅是描述性的，其资料也嫌勉强，因此不足以评估阿片类药治疗神经病理性疼痛的相应价值。目前认为阿片类药在治疗神经病理性疼痛方面可以生效，但不宜列为首选用药。3.1 吗啡Ro wbotham 等对带状疱疹后神经痛病人施行利多卡因和吗啡静脉输注治疗

16、，采用随机双盲法研究，结果是利多卡因和吗啡可降低疼痛强度，缓解疼痛，值得注意的是，其异常疼痛也随之消失22。3.2 氧可酮（Oxycodone ）氧可酮是一种麻醉性镇痛药。Wa tso n 等对50例带状疱疹后神经痛病人应用氧可酮治疗，采用随机双盲8周的交叉试验，每周增加剂量，至最大30mg/12h，结果是氧可酮可缓解所有类型的疼痛，但有一定数量病人出现便秘、恶心和镇静等副作用23。3.3 曲马多（tra madol ）是一种新型的受体激动剂，其效应强度比吗啡小1/51/10，与唛啶（meperidine ）的强度相似。曲马多系通过非阿片类受体介导，抑制5-羟色胺和肾上腺素重吸收，从而产生镇痛

17、作用。曲马多的镇痛作用主要来自对儿茶酚胺泵的抑制，使用纳洛酮仅能拮抗其30%的效应。有一份多中心的随机双盲对照试验指出，曲马多对131例糖尿病神经病理性疼痛治疗有效，滴定曲马多的剂量每天至400mg ，疼痛强度明显下降，生理和社会功能也有所提高。曲马多有明显的副反应，15%病人出现便秘、头昏；也可诱发癫痫发作；与抗抑郁药合用时，也可诱发癫痫。4 抑制中枢致敏药4.1 加巴喷丁（gabapentin ）用于治疗神经病理性疼痛，是一个很大进展，证明有效，真正的优点在于副反应较少，其作用来自于电压依赖性钙通道效应的介导，但其结合与疼痛消失之间的因果关系尚未确立。加巴喷丁也可引起钠通道阻滞。加巴喷丁与

18、GABA 的结构相似，但并不与GABA 受体结合，可影响GABA 的合成和释放，但不影响GABA 的重吸收和代谢。此外，GABA 拮抗剂不影响加巴喷丁对抗异常疼痛的效应；加巴喷丁与N MDA 受体之间也无相互作用。 加巴喷丁减轻疼痛的作用机制仍然未明，可能与电压依赖性钙通道结合有关12。口服加巴喷丁的吸收率很高，因其血浆蛋白结合率很低（<3%）。潜在的药物相互作用也较低。它具有穿透血脑屏障相当强的能力，口服给药后脑脊液（CSF ）中的药物浓度接近血浆浓度的20%。加巴喷丁以原型从肾排泄，因此对肾脏疾患病人的使用应该小心。加巴喷丁在镇痛方面存在封顶效应，这与肠内主动转动泵对加巴喷丁的吸收速

19、率存在着限制有关，如果已经达到饱和程度时，增加加巴喷丁剂量也不会增加其效果。加巴喷丁的副反应较少，头昏较为常见，引起镇静、共济失调、胃肠功能失调或疲劳，有不到1%的病人可出现焦虑（或发作恐慌）和胸痛。4.2 阿片类药的异构体左旋异构体对镇痛有效，而右旋异构体的活性则小许多倍。某些右旋异构体是NMDA 拮抗剂，则有一定的镇痛作用。（methyle ther of levorpha nol ）的右旋异构体，用于治疗糖尿病神经病理性疼痛治疗，经验证具有镇痛效果，其剂量可增加至每日960mg ，平均剂量为381mg/天，疼痛可每天减轻24%，其不良反应有镇静、头昏和头晕13。14。5 其他机制的镇痛药

20、5.1 丙戊酸钠或2-丙基戊酸有其单独的镇痛机制，抑制GABA 氨基转移酶。丙戊酸钠是一种老药，已广泛用于情感性疼痛治疗。丙戊酸钠与肝氨基转移酶有关，偶可引起肝功能衰竭。较常见的不良反应有镇静、共济失调、震颤、皮疹和脱毛；胃肠道症状于用药之初可出现，但继续用药后可以改善32。5.2 氯硝西泮（clo na zepam ）是一种苯二氮卓类药物，可单独用于治疗神经病理性疼痛。如同所有苯二氮卓类药一样，可阻滞氯通道受体而增强GABA 受体的结合或活性15。它是一种促睡眠药，可用于解除沉湎于其它苯二氮卓类药成瘾的病人。与所有苯二氮卓类药一样，可引起脱抑制，如果突然停药可产生戒断综合症。其它副反应与苯二

21、氮卓类药相似。5.3 胡椒素（capsaicin ）从胡椒植物中提取出，可耗竭突触前囊泡中的P 物质。胡椒素可制成乳膏（0.75%）用于皮肤涂搽，证实镇痛有效。主要的副反应为严重烧灼感。5.4 左旋多巴用于治疗糖尿病性神经病理性疼痛，发现用药二周后，症状明显改善16。6 总结目前已有多种治疗神经病理性疼痛的药物可供选择。用药前应从疼痛发生机制着手，探讨和选定合适的镇痛药物。如果出现副反应，可改用另一种相同机制的药物。如果治疗无效，则可改用另一种镇痛机制的药物。这样，就可以为任何病人制定出一个合乎理论基础的治疗方案。参考文献1. Fields HL. Pains. New York, McGra

22、w-Hill 1987.2. Haddox JD ： Neuropsychiatric d rug use in pain managema nt. In ： Raj PP(ed： Practical management of pain(ed 2. St. Louis. Mosby Year Book 1992,636659.3. Beydoun A, Kutluay E： Oxcarbamzepine. Expert opin pharmacothe r 2002,3：5471.4. Peck AW： Clinical pharmacology of lamo trigine. Epile

23、psia 1991,32：12.5. Chabal C. Jacobson L, Mariano A, et al. The use of oral mexiletine for the treatment of pain after peripheral nerve injury. Anesthesiology 1992,76：513517. 6. Smith LJ, Shih A, Miletic G, et al. Continual systemic infusion of lidocaine provides analgesia in an animal model of neuropathic pain. Pain 2002,97：267273. 7. Comer AM, Lamb HM： Lidocaine patch 5%. Drugs 2000,59：245249. 8. Max MB, Lynch SA, Muir J, et al. Effects of desipramine, amitriphyline and fluoxetine in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992,326：12501256. 9. Portenoy