遗传性皮肤病相关的角蛋白研究进展

1、遗传性皮肤病相关的角蛋白研究进展         07-12-08 10:51:00     作者：刘红杰，冯峥，李恒进    编辑：studa20【关键词】  ,角蛋白关键词 角蛋白；遗传性皮肤病；基因；突变摘  要 近几年对于人类角蛋白的基础生物学和一些特异性的单基因疾病的病因学及发病机制研究取得了重大进展，至今已发现共有19种角蛋白基因突变与特异性疾病相关。本文总结了角蛋白的特性、相关疾病基因突变特点及相关的遗

2、传性皮肤病分子遗传学研究现状。    角蛋白（keratin）是一种抗机械、抗化学刺激的蛋白质，是角质形成细胞的主要结构蛋白，是组成中间纤维蛋白的主要成分。角蛋白存在于所有高等脊椎动物体中，在人类已经发现了至少49种编码角蛋白的基因。它们表达于所有的上皮细胞中，包括很多内在器官（单上皮）的单层上皮细胞，还有很多复杂的多层上皮（复层上皮）细胞1（见表12）。角蛋白基因的正确表达以及角蛋白网的功能正常是表皮细胞稳定和正常分化的基础。随着分子生物学技术的进展，发现编码角蛋白基因的突变可造成角蛋白结构的异常。目前的研究结果已发现10余种遗传性皮肤病与角蛋白基因突变有关,主

3、要有：先天性大疱性鱼鳞病样红皮病、单纯性大疱性表皮松解症、Siemens鱼鳞病、表皮松解性掌跖角皮症、念珠状毛发、先天性厚甲症、白色海绵状痣等。本文总结了在角蛋白研究领域的一些进展，包括角蛋白细胞骨架的组成、结构、功能和调节以及与角蛋白基因突变相关的几种遗传性皮肤病的研究进展。表1  角蛋白表达部位与遗传性疾病的关系（略）1  角蛋白的特性11  结构  角蛋白同其他的中间丝家族成员具有共同的结构组成。角蛋白的分子结构都是类似的，分为螺旋杆状区、非螺旋的头区和尾区以及连接区。杆区由约310个氨基酸组成，有4个螺旋片段即1A、1B、2A、2B，片段之间为3

4、个非螺旋的连接区L1、L12、L2。在1A起始区及2B结尾区有两个高度保守的区域,称为螺旋起始区(HIP)及螺旋结尾区(HTP),分别与头区和尾区相连。1.2  分类  角蛋白共30余种,其中包括20余种上皮角蛋白及10余种毛发角蛋白。从功能角度看,角蛋白分为两类:一是20余种构成表皮和许多内脏器官或体腔上皮的角蛋白或“软”角蛋白,二是10余种构成毛发和甲的毛发角蛋白或“硬”角蛋白。从分子生物学角度看,角蛋白又可分成二型:型角蛋白为酸性蛋白质，包括k9k23，和毛发角蛋白Ha1Ha8(K代表上皮角蛋白,H代表毛发角蛋白,a代表酸性),分子量较小,相对分子质量40 000 D

5、a57 000 Da；型角蛋白为中性或碱性蛋白质，包括K1K8和毛发角蛋白Hb1Hb6(b代表碱性)，分子量较大,相对分子质量53 000 Da67 000 Da3。它们是中间丝家族中最富有变化的2种,可有大量的异构体表达。1.3  遗传学  角蛋白基因主要簇集于染色体的两个区域,编码1型角蛋白的基因，除了K18，均位于染色体17q1221。所有编码2型角蛋白的基因，包括编码K18的基因均位于染色体12q13。角蛋白的大部分基因主要是通过使用生化、免疫和cDNA克隆方法确认的。基因定位研究已经确认了所有的角蛋白，包括很多多态性的可变区都是有单拷贝基因编码的。在人类已经发现了

6、至少49种编码角蛋白的基因。角蛋白基因的表达具有组织和细胞特异性。其中22种在不同的上皮细胞中表达，15种是毛细胞特异性，5种为毛根内鞘角蛋白3。Langbein4和Bawden5等人描述了9种以前没有的1型角蛋白基因，它们在头发、指甲和口腔纤维乳突中表达。它们做为一个基因簇和1型角蛋白基因一起位于17q1221染色体。最近，Langbein6提供了关于2型毛发角蛋白的表达目录，描述了6种新明确的功能型的2型毛发角蛋白基因簇的存在，它们和2型角蛋白基因一起位于12q13区域内。各型角蛋白基因序列差异较大。突变所致的角蛋白缺陷主要集中于头区H1、中央螺旋杆区1A和2B以及连接区L12。这些位点与

7、角蛋白丝形成密切相关,具有高度的进化保守性,这些区域微小的序列变化都会影响角蛋白的排列,破坏其正常的结构和功能。而热点之外的一些突变可能是通过影响角蛋白与其他蛋白分子之间的相互作用而致病,临床症状相对较轻。角蛋白基因突变一般以显性方式遗传,主要为错义突变,少数为无义突变、剪接位点的突变等。2  角蛋白相关的遗传性皮肤病2.1  先天性大疱性鱼鳞病样红皮病(BCIE)  BCIE又称表皮松解性角化过度，是一种罕见的常染色体显性遗传性皮肤病，以形成红斑、水疱及角质层增厚为特征。遗传学的连锁分析、基因突变和转基因小鼠的研究都表明BCIE是由K1和K10基因的中央保守区发

8、生突变所致，其突变大多位于1A和1B区的螺旋末端序列，目前认为突变的“热点”为1A中的H1和HIP,L12和2B中的HTP。1A和1B区是与角蛋白丝聚集相关的高度保守区域,在维持细胞的完整性上有重要作用。此区域的突变虽然不影响二聚体的形成，但导致角质形成细胞内的张力丝排列异常，使角蛋白聚集成块，细胞内水肿，导致表皮松懈。杆状结构域螺旋范围的突变通常导致严重的临床表型。通常位于角蛋白杆状区域保守的羧基末端、非头段和尾段或连接区域的突变导致的临床表现较轻或不典型。K1或K10 2B区域的突变通常导致的临床表现为环状表皮松解性鱼鳞病。2.2  单纯性大疱性表皮松解症(EBS)  EBS是一种少见的遗传性皮肤病，多为常染色体显性遗传，也可为隐性。以表皮基底层内水疱为特征1。根据临床表现不同主要分三型：WeberCokayne型(EBSWC)、Kobner型(EBSK)及DowlingMeara型(EBSDM)。其致病基因均为K5和K14基因的突变，突变位点集中于K5和K14分子的四个区,即头段的H1区(仅见于K5),杆区的1A和2B两段,以及连接区L12。K5和K14的突变位点与疾病