心房颤动的电生理机制概述

1、首都医科大学附属安贞医院 孟旭心房颤动是临床上最为常见的心律失常之一，了解其发生机制有助于对其治疗的深入理解。房颤的发生机制可以分为两类：一是局灶触发机制，目前占主导地位的是“肺静脉起源学说”；二是房颤维持机制，包括：多发子波折返、复杂碎裂电位 ( complex fractionated atrial electrograms， CFAE ) 机制、主转子驱动学和迷走神经机制。以下内容将对各种机制学说进行详细阐述，希望能对读者有一定启发。一、 局灶触发机制1、肺静脉-左心房连接处组织学肺静脉进入左心房后壁，与心房连接处无瓣膜，但心房肌可绕肺静脉延伸12cm，形成心肌袖。组织学证实肺静脉内由内

2、皮层、内皮下层、内连接组织层、横纹肌层和外连接组织层等构成。肺静脉内的肌束与左心房是连续的，在静脉内皮层之间被内连接层隔开。上肺静脉的心肌袖显著发达，可深达l318mm，而下肺静脉心肌袖仅为8l0mm。2、房颤起源点与心肌袖、肺静脉的关系A与心肌袖发达程度有关Haissaguerre等报道的45例房颤的94患者局灶起源点在肺静脉处，而左或右上肺静脉起源占7O，这一比例与心肌袖发达程度一致。 B与心肌袖形态有关Nakagawa等研究62例房颤患者左房及肺静脉连接情况与肺静脉激动的关系，210根被研究的肺静脉中，肺静脉-心房呈环形连接最常见（72%）。推测环形或广泛的左房-肺静脉连接可能有助于折返

3、环的形成或促进触发活动。C与肺静脉直径有关 另有研究发现上肺静脉直径较下肺静脉大，而房颤患者上肺静脉显著扩张，85异位兴奋灶出现于直径最大的肺静脉，故肺静脉直径的差异可能也是导致房颤局灶起源点分布不同的原因。 D与心肌束的排列、数量有关在肺静脉远端，心肌细胞被包埋在致密结缔组织内，肌纤维的排列方式以环形和螺旋状为主，其间还可见纵行、斜行及网状排列的肌纤维，心肌束的绝对不规则走行和排列上的突然变化增大了激动传导的各向异性，增加了冲动传导阻力，同时随年龄增长，肺静脉纤维化程度增加，冲动在肺静脉内传导速度和方向的不均一性，易于形成折返，从而参与房颤的发生和维持。环绕肺静脉的心肌数量可能是决定产生异位

4、活动和触发活动的重要条件。 E与结样细胞的存在有关 应用电镜观察成年大鼠肺静脉内心肌组织的超微结构，发现心肌细胞位于肺静脉中层，在这些心肌细胞间，有一些结样细胞单独或成群出现在肺静脉近心端，无特殊颗粒，细胞器间肌浆网稀少，结样细胞的存在揭示了肺静脉可能具有潜在起搏活性。3、肺静脉内的自发性电活动 肺静脉内自发性电活动是引发房颤的重要来源1。局灶异位兴奋性异常以两种方式参与房颤的发生和维持，即局灶触发和局灶驱动。窦性心律时肺静脉内可记录到低频低幅的心房远场电位及其后高频高幅的肺静脉电位。当有起源于肺静脉的房性早搏时，肺静脉内的尖峰电位跃至心房电位之前，成为最早激动点，触发房颤。也有肺静脉内的快速

5、异位电活动诱发短阵房颤，异位灶发放冲动停止，房颤终止，表明肺静脉以局灶驱动方式引起房颤。肺静脉异位兴奋灶发放快速冲动的机制，推测与自律性升高和触发活动有关。Hocini等认为肺静脉自发性电活动产生机制和复杂的肌纤维结构及不应期短有关，折返机制可能起到一定的作用（图1）。图1：肺静脉及肺静脉内异常电位 二、房颤维持机制1、肺静脉与房颤的维持 肺静脉不仅参与了房颤的发生，而且在房颤的维持中也起到重要的作用。传导延迟及阻滞与肌纤维走行方向的改变有关，这也导致了肺静脉及其与心房交界处不一致的各向异性传到并产生碎裂的电图。Arora等对健康犬的肺静脉进行了光学标测研究，结果表明肺静脉内存在各向异性传导及

6、不一致的复极化，通过程序刺激发现了单向传导阻滞及缓慢传导区，并引发优势环折返，使用异丙肾上腺素后，这一现象可持续存在。Kumagai等研究进一步表明了源自肺静脉的心律失常可能为折返机制。Haissaguerre等对长期自发性或诱发性房颤进行肺静脉消融，同时，在远离消融点的冠状静脉窦监测房颤周期，发现肺静脉隔离使房颤周长逐渐延长，在大多数病人，房颤最终停止。在房颤未终止的病人，房颤周长延长的程度较小。房颤终止及房颤周长延长与需要隔离的肺静脉数量和房颤发作持续时间密切相关。肺静脉隔离后，约有57的病人房颤不能为快速刺激所诱发。该研究提示肺静脉参与了房颤的维持。 2、迷走神经与房颤（1）心脏神经支配

7、及其在房颤发生中的作用 Coumel等曾最早根据某些患者的房颤易在夜间或安静状态下发作、且心脏结构正常等特点，提出迷走性房颤的概念、心脏神经支配及脂肪垫23。 心脏接受来自大脑高级中枢与脑干或脊髓低级中枢的神经支配。心脏交感神经节前纤维起自脊髓胸14、5节段的侧角，至交感干颈上、中、下节和上胸节交换神经元，自节发出颈上、中、下心支及胸心支，到主动脉弓后方和下方，与来自迷走神经的副交感纤维一起构成心脏神经丛（ganglionated plexi），后者再分支支配心脏。心脏副交感神经节前纤维由迷走神经背核和疑核发出，沿迷走神经心支行走，在心脏神经丛交换神经元后，分布于心脏。因此，交感神经自脑干发出

8、后需经脊髓、颈胸部神经节到达心脏神经丛进而支配心脏;而副交感神经自脑干发出后直接到达心脏神经丛进而支配心脏，两者均选择性地影响窦房结、房室结及节段性心肌收缩功能。其中右侧迷走神经主要支配窦房结，左侧迷走神经主要支配房室结。组织学证实，心脏神经丛形状各异、位于心外膜的脂肪结缔组织内，并与一个或多个神经干形成密切联系。因这些神经丛常常被心外膜脂肪结缔组织所包绕，故又称心脏脂肪垫 (fat pad， FP) 。目前在人类4，与心房活动相关的 4个 FP分别是 位于右肺上静脉 (前的 FP 简称前右 FP)；位于右下肺静脉下的 FP 简称下右FP； 位于 Marshall韧带心外膜插入点附近、左上肺静

9、脉上中的 FP 简称上左 FP；位于左下肺静脉之下的 FP简称下左 FP。在这些与心房活动相关的 FP中，目前研究较多的是前右 FP与下右 FP。如前所述，人类前右 FP的确切位置在3个肺静脉前略靠下且接近间隔的位置 ，主要支配窦房结及其附近的心房肌，刺激该 FP可致窦性心动过缓或窦性停搏，并可使其支配区域心房肌有效不应期 ERP 缩短，而对房室结传导功能及其 ERP无影响。而人下右 FP的确切位置在右下肺静脉与左房下部交界处，主要支配房室结及其附近心房肌，刺激该 FP可引起完全性房室阻滞，并可使该FP周围心房肌 ERP缩短，而对窦房结功能无影响。自 FP神经元发出的神经纤维如何支配心房肌及其

10、相互关系目前也不十分清楚。但有资料显示人类左房神经支配的分布特征:神经纤维及神经丛主要分布于左房心外膜;四根肺静脉口部神经纤维的密度显著高于其远端部分;左上肺静脉显著高于右下肺静脉;左房自右向左、自前向后神经纤维分布呈由低至高的分布梯度。心肌内尽管神经纤维细小，也呈非均一性分布，而心内膜仅发现非常细小的神经纤维。人类左房这种在不同部位具有不同梯度神经支配的分布特征，对解释房颤某些电生理现象及其射频消融可能具有一定启示。 （2）迷走神经诱发房颤的机制心脏迷走神经诱发房颤的机制是刺激迷走神经可以促进心脏神经丛末梢释放神经递质乙酰胆碱，该递质作用于心房肌细胞离子通道，特别是钾通道K，使心肌细胞复极化

11、加速，动作电位时程Ach缩短，并以空间异质性方式缩短心房ERP，增加心房组织ERP的离散度，上述作用同时也可加速部分心房肌的传导速度，引起心房肌不同区域之间传导快慢的差异，这些都是形成折返或微折返的电生理基础，进而诱发房颤。临床研究亦显示，阵发性房颤患者在房颤发作前表现为自主神经张力的波动性变化，即发作前数分钟先表现为交感神经张力的升高交感神经为优势的状态。自主神经系统不仅在房颤发作和终止过程中起重要作用，房颤27的持续时间也影响房颤发作和终止时的自主神经张力。3、多发子波学说5（1）学说内容 房颤的典型特征是激动波峰分裂成多个独立的子波，在心房内随机传导，类似于布朗运动（Brownian m

12、otion）。Moe等提出了多子波假说（multiple wavelet hypothesis），认为房颤在被诱发后，激动在遇到处于不应期的组织时波锋会分裂而不断产生新的子波，多个独立的子波围绕着功能阻滞区随机折返，不断碰撞、湮灭、分裂和融合，具有自我维持的稳定性。只有当所有独立的子波同时遇到处于不应期的组织时，房颤才会终止。（2）学说的不足近期有大量研究发现，房颤时心房激动并非完全随机，而是有一定规律可循。临床和房颤动物模型研究显示，左房和右房的激动频率有一定梯度。1995年Morillo等在犬的慢性心房起搏房颤模型发现左房的房颤波周长明显短于右房，左房后壁周长最短，在左房后壁冷冻消融后，8

13、2%的房颤终止并且不能再被诱发。Chen等在阵发性房颤患者发现，当房颤起源于肺静脉时，肺静脉口左房右房间存在激动频率的递减；而当频率起源于上腔静脉时，则表现为上腔静脉口右房左房的频率递减。（图2）图2：多发子波折返示意图4、转子驱动学说（1）学说内容 Skanes等对绵羊房颤模型进行光学标测并对局部电图进行快速傅立叶变换（fast fourier transformation， FFT），并计算主频（dominant frequency， DF）和有序指数（regularity index，RI），发现局部房颤波周长与主频有良好的相关性，左房激动有时间和空间的周期性，部分周期性的激动类似转子（

14、roter），右房激动则没有规律性，右房的主频也低于左房。进一步研究提示房颤时一个或少数几个稳定的折返激动在维持房颤，其机制是以螺旋波形式环绕周长约1cm的区域进行功能性的或功能与解剖结合的微折返，螺旋波的转动周期是主频的主要决定因素。 （2）转子驱动学说与阵发性房颤转子驱动学说得到了许多临床研究的证实，并能很好地解释一些电生理现象。Marchlinski等分析房颤患者2min的心房电图，发现记录前20s与后20s的主频一致；Chen等发现记录5min的主频与记录7s的主频相关性良好，这都提示了转子的稳定性。Sanders等研究发现，在主频位点消融可使房颤波周长延长并终止阵发性房颤，在非主频位

15、点消融不影响房颤波周长。而2006年Kalifa等对绵羊房颤模型进行左房后壁心内膜光学标测研究，发现最大主频位点有序指数（regularity index，RI）最高，心房激动快速、规则，而与周边的低主频区交界部位有序指数最低，心房激动最紊乱。并认为消融最高主频位点，在其周围形成了解剖屏障，使波锋传出受阻，从而终止房颤。（3）转子驱动学说与持续性房颤 转子驱动学说较好地解释了房颤的一些电生理现象，特别是对于阵发性房颤。但Lazar等发现在阵发性房颤患者左房主频高于右房，而持续性房颤患者左房右房的主频梯度消失，这主要是由于右房主频的增加。Sanders等发现阵发和持续性房颤患者均有多个主频位点，

16、在阵发性房颤患者主频位点主要在肺静脉，而持续性房颤患者的主频位点分布则很广泛。可见持续性房颤有明显不同于阵发性房颤的电生理表现，这些电生理特点能否完全由转子驱动学说解释有待商榷，另外对持续性房颤的消融治疗也显著难于阵发性房颤。由于持续性房颤是由阵发性房颤进展而来，提示了心房电结构重构、特别是心房纤维化等房颤基质（substrate）对房颤维持的重要影响。 5、复杂碎裂心房电位 复杂碎裂心房电位（complex fractionated atrial electrograms，CFAEs）是近年来房颤研究领域的重要进展。对CFAEs的形成机制有多种解释，包括病理性的各向异性传导和局灶性微折返、子

17、波的缓慢传导及转折以及自主神经结丛（ganglionic plexi，GP）活性增强引起的触发激动等。美国洛杉矶Koonlawee Nademanee医师对复杂碎裂电图( complex fractionated atrial electrograms，CFAE )的定义是：心房波的碎裂电图由2个或2个以上的波折组成和/或心房波连续10s以上无恒定基线且伴有延长的连续心房激动波；连续10s心房激动平均周长120ms。CFAE振幅0.050.15 mV，记录滤波30500 Hz。目前的导管消融在肺静脉隔离的基础上能使某些房颤有效中止6（图3）。图3：碎裂电位及体表电图三、房颤的电生理机制及其治疗

18、1、不同的房颤对应不同的治疗 目前，房颤的机制还没有研究清楚。大多数学者认为，阵发性房颤的机制主要是肺静脉起源的，单纯肺静脉隔离可以得到较高的窦性转复率；而持续性和永久性房颤除肺静脉参与外，心房基质的改变对房颤的维持起重要作用，单纯肺静脉隔离的窦性转复率较低，需要增加线性消融等以改良心房的基质。 2、不同房颤机制的关联 房颤各种机制间的关系也是相互关联和重叠的。FAP的时域经快速傅立叶转换( fast fourier transform， FFT)为频域( frequency domain，DF) ，房颤时最大DF部位与CFAE和/或复杂碎裂电位一致。房颤时局部心房电位特征与房颤机制的关系指导

19、着导管消融和外科射频消融。美国纽约Jose Jalife医师介绍了高频碎裂电图与心房后壁折返驱动的关系，认为高频碎裂电图是折返传导的关键部位。台湾SA Chen医师报认为，经FFT后最大DF与Koonlawee Nademanee医师认为的CAFE一致，致房颤肺静脉DF最大，并且向其周围有频率差，而非致房颤肺静脉无此现象。 3、肺静脉周围的自主神经纤维动物及人体标本研究证明肺静脉周围分布大量自主神经纤维。Schauerte等研究发现肺静脉内有迷走神经丛，刺激肺静脉内的神经丛能够诱发房颤。有人发现人类肺静脉壁中含有神经节细胞和大量神经纤维。研究发现左侧肺静脉及右下肺静脉口部消融可以导致左心房局部

20、去迷走神经，单一右上肺静脉隔离不但可以导致左心房（以冠状静脉窦远端为代表）去迷走神经效应，也可以引起右心房（以右心房游离壁及窦房结区域为代表）去迷走神经效应，提示肺静脉周围区域是迷走神经节后纤维分布到左房的重要组成部分。美国俄克拉荷马州的Warren Jackman医师报告了房颤时CFAE或高频碎裂电位与自主神经节(GP)的关系，与Koonlawee Nademanee医师描述的CFAE分布一致。这些神经节均有乙酰胆碱类神经传出纤维，Warren Jackman医师认为乙酰胆碱可通过早期后除极导致局部心房肌触发活动，从而产生高频电位及房颤。总之，目前关于房颤的机制研究不断深入，有包括局灶驱动、转子驱动、迷走神经节丛的作用以及多子波折返等多种学说，房颤机制及治疗的研究任重而道远。主要参考文献：1HaissaguerreM， Jais P， Shah DC， et al. Spontaneous initiation of atrial y ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J y ectopic beats originating in the pulmonary veins. 2刘志华.自主神经系统与心律失常 J.中国心脏起搏与心电生理杂志，2005，19 2 :83 3ArdellJ