超分子水凝胶在生物医用材料领域的应用

1、超分子水凝胶在生物医用材料领域的应用#刘冬雪，郭亚莉，周霄，熊芸*（兰州大学化学化工学院，功能有机化学国家重点实验室，兰州 730000）510152025303540摘要：超分子水凝胶化合物以低浓度在水溶液中通过非共价相互作用自组装形成的凝聚体系，因其环境敏感性、低免疫原性及低细胞毒性而在智能材料、生物医学等领域引起人们的关注。本文综述了近年来超分子凝胶在生物医用材料领域（包括药物缓控释材料，组织工程和再生医学，以及三维细胞培养支架材料）的应用研究进展。关键词：超分子水凝胶；自组装；药物载体；组织工程；三维细胞培养支架中图分类号：O648.17，O641.3Applications of S

2、upramolecular Hydrogels in the Field ofBiomedical MaterialsLIU Dongxue, GUO Yali, ZHOU Xiao, XIONG Yun(State Key Laboratory of Applied Organic Chemistry, College of Chemistry and ChemicalEngineering, Lanzhou University, Lanzhou 730000)Abstract: Supramolecular hydrogels are formed by the self-assembl

3、y of low molecular massorganic gelators in aqueous solvents through intermolecular interactions. Supramolecularhydrogels are attractive because of their environmental sensitivity, low immunogenicity and lowcell toxicity, which have potential applications in the fields of smart materials, biomedicalm

4、aterials and so on. This paper gives an overview of the current progress of supramolecularhydrogels applied in the biomedical materials, such as drug delivery, tissue engineering and 3Dcell-culture scaffolds.Key words: Supramolecular hydrogels；self-assembly；drug delivery; tissue engineering; 3Dcell-

5、culture scaffolds.0 引言近年来，大量新型的具有特殊功能的智能仿生材料已被合成出来，用于生物体的诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能。这类材料中，由小分子有机化合物自组装形成的超分子凝胶因其特殊的热可逆性、环境敏感性和纳米结构的多样性而受到广泛关注1,2。这种凝胶与传统的由共价键交联形成三维网状结构的高分子凝胶不同，它是由小分子有机凝胶因子（Low-Molecular-Mass Organic Gelators，LMOGs）在有机溶剂或水中通过分子间相互作用（氢键、静电作用、疏水作用、范德华作用、p-p堆积等）自组装形成有序结构, 进而使整个体系凝胶化成为热可逆

6、的软材料3,4,5,6。自上世纪 90 年代末以来，基于超分子凝胶的研究报道逐年增多，而其研究也逐渐从凝胶因子的偶然发现转变为通过分子设计合成具有特定官能团和特殊功能的软材料7,8，人们可以根据需要在凝胶因子分子中引入可调控或者可反应基团，使其能够响应外界环境的变化9,10元通过非共价键作用连接，具有更好的生物相容性和生物降解性11。同时，凝胶因子自组基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（20110211120015）；国家基础科学人才培养基金-能力提高项目（J1103307）作者简介：刘冬雪（1988-），女，应用化学专业通信联系人：熊芸（1981-），女，讲师，主要研究方向：分子自组装

7、超分子凝胶与智能水凝胶. E-mail:xiongy-1-。相比于传统的共价键交联的聚合物水凝胶，超分子水凝胶往往是由生物相容的结构单装形成的三维纳米纤维结构与细胞外基质在数量级上基本一致，因而可为细胞的迁移、生长、分化提供接近人体的环境12。这些优势使得超分子水凝胶在药物传输、细胞培养、组织工程等领域备受青睐。目前，国内外已有多篇关于超分子凝胶的综述文献发表，本文在此基础上，重点报道近十年来超分子水凝胶在生物医用材料领域的应用研究进展。455055601 超分子水凝胶在药物缓控释材料领域的应用药物缓控释材料是指能够延缓和控制药物从系统中的释放速率，从而延长药物在体内的作用时间或者减轻其毒副作

8、用的一类载体材料。凝胶作为一种具有刺激响应性的智能软材料被广泛地用于制备药物缓释材料。然而，目前用于药物控制释放的水凝胶研究较为广泛和深入的是大分子凝胶13，超分子水凝胶作为药物载体的报道在近几年日益增多，相比于传统的聚合物凝胶具有传质速率高、结构易于控制、生物相容性和降解性好的优点，因而在药物载体材料方面具有极其重要的应用前景14。早些年，已有科学家开始研究简单的药物分子在超分子凝胶体系内的扩散、释放行为，为超分子凝胶用于药物缓控释材料奠定了基础。Friggeri 等人15研究了 8-氨基喹啉和 2-羟基喹啉在 N,N-二苯甲酰-L-胱氨酸（DBC）形成的超分子水凝胶中的扩散，指出两者的扩散

9、速度不同是由于药物分子与凝胶剂分子之间相互作用的差异引起的。随后，Shinkai 领导的课题组16研究了 DNA 在甲基-4,6-O-(对硝基苯亚甲基)-a-D-葡萄糖苷（p-NO2Glu）形成的超分子水凝胶中的扩散，指出 DNA 参与超分子凝胶微结构的形成，并指出甲基环糊精可以调控DNA 分子的扩散行为（图 1）。杨亚江课题组17以双十八烷基-L-苯丙氨酸（Bis18-L-Phe）为凝胶因子，将吐温 80、1,2-丙二醇、十四酸异丙酯（油相）和水形成的微乳凝胶化，以水杨酸钠为模型药物分子负载于凝胶中，系统地研究了水杨酸钠在凝胶微乳中的扩散释放行为，发现其释放具有缓释可控的释放速率，释放行为符

10、合 non-Fickian 扩散。Iwanaga 等人18用 12-羟基硬脂酸（12-HSA）在大豆油中自组装形成分子凝胶，研究了亲脂化合物布洛芬在其中的控制释放模型，指出可以通过调节凝胶剂的浓度来控制布洛芬的释放速率，其释放机理是凝胶在肠液中的消蚀导致布洛芬的持续释放。65图 1DNA 在 p-NO2Glu 形成的超分子水凝胶中的扩散释放16Fig. 1 Controlled release of DNA in the hydrogel formed by p-NO2Glu16Murdan 等人19报道了单硬脂酸山梨醇酯（SM）形成的凝胶体系。在碳原子数大于 5的烷烃、十四酸异丙酯或不同的植

11、物油中加入 110的凝胶因子，在 60下溶解，然后在70室温下冷却，就能得到白色的热可逆有机凝胶。将水或脂质体悬浮液滴加到热的有机溶胶中再冷却就分别得到 w/o（water/oil）型或 v/w/o（vesicle-in-water-in-oil）型有机凝胶体系。他们用牛血清白蛋白（BSA）和血红素（HA）为模型抗原，研究了这些 w/o 型 v/w/o 型有机凝胶作为体内疫苗载体的潜在可能。-2-75传统的聚合物水凝胶作为药物载体，在体内分解后可能形成许多长短不一的碎片，这些未知结构的碎片可能存在毒性，对人体的影响也是未知的。Praveen 等人20以一种常见的镇痛退热药物分子对乙酰氨基酚为原

12、料，合成了一系列的前体药物作为两性凝胶因子（Apn-derivates），利用其自组装形成的水凝胶封装疏水性消炎药物姜黄素，通过体内生理刺激作8085用酶触发来释放药物分子（图 2）。这种方法解决了药物的毒性和疗效之间的矛盾。这种以水凝胶作为载体的前体药物在现有的药物代谢途径是有据可查的。该前体药物能在水溶液中自组装的并能将疏水性药物封装在水凝胶内部，这样该药物前体就可以作为一种或多种药物缓释及运载的工具，以前体药物为基本成分的水凝胶在特定的生物酶的催化下，仅得到单一的药物和对人体无害的脂肪酸，同时，这种水凝胶为载体的药物缓释方法也防止了药物在某一生理部位形成瞬间的高浓度，这样就大大克服了普通

13、聚合物作为药物载体裂解时给人体带来的伤害。图 2 凝胶因子 Apn-derivates 的化学结构及其水凝胶封装疏水药物分子并在酶触发下释放药物的示意图20Fig. 2Chemical structure of Apn-derivates, and schematic representation of the preparation of degradable-3-9095prodrug-based hydrogelators, encapsulation of hydrophobic drug in the gel, and subsequent enzymetriggeredsingle

14、 (path-1) and multiple (path-2) drug-delivery. 20Kim 与合作者们21合成了一种具有生物响应性并包含自组装两亲性肽（PA）和顺氯氨铂 CDDP（cisplatin (cis-dichlorodiamineplatinum(II)）的仿生凝胶 CDDP-PA。该两亲肽中还包含细胞粘合基质金属蛋白酶 MMP-2（matrix metalloproteinase-2）和脂肪酸。MMP-2 中酶的浓度控制着凝胶种药物释放的的敏感度。同时在 TEM 中观察到释放药物后的凝胶可由MMP-2 中的酶降解。MMP-2 控制铂的药物释放系统对于抗癌药物在时间和空

15、间上向靶向部位运输有着巨大的潜力。100Fig. 3图 3 (A) 凝胶示意图。(B) CDDP 与 PA 的作用机理21(A) Schematic diagram of a nanofiber-networked gel. (B) Presumed mechanism of the interactionsbetween CDDP and PA. Pt can interact with the carboxylic group of aspartic acid (,) or C-terminal end (,). In addition to the complexation mechan

16、ism shown (-Pt-, -Pt-), -Pt- and -Pt- arepossible mechanisms between PA and CDDP. 21105国内赵晓军教授领导的课题组在短肽自组装纳米材料用于药物缓释领域进行了深入的研究22，最近，他们将双亲短肽 RADA16 自组装形成原位凝胶负载紫衫醇（PTX），研究结果显示双亲性短肽可以与强疏水性的抗癌药物紫衫醇发生相互作用使之稳定，体外生物学实验表明 RADA16-PTX 水凝胶能有效控制 PTX 的释放和抑制肿瘤细胞的生长23。1102 超分子水凝胶在组织工程与再生医学领域的应用组织工程与再生医学都是研究开发用于修复或

17、改善人体病损组织或器官的结构、功能的生物活性替代物的学科。组织工程最初是用来描述体外构建组织或器官的有关理论和技术，现在它的内涵也在不断扩大，凡是能引导组织再生的各种方法和技术均被列入到组织工程范115畴内。组织工程的科学意义不仅在于提出了一个新的治疗手段，更主要的是提出了复制组织、器官的新理念，使再生医学面临重大机遇与挑战。再生医学可以认为是一门研究如何促进创伤与组织器官缺损生理性修复以及如何进行组织器官再生与功能重建的新兴学科，可以理解为通过研究机体的正常组织特征与功能、创伤修复与再生机制及干细胞分化机理，寻找有效-4-的生物治疗方法，促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官以维持、修

18、复、再生或120125130改善损伤组织和器官功能。组织工程和再生医学都非常受益于自组装凝胶，可以为特定的细胞响应设计和调整自组装凝胶，例如，在自组装凝胶中加入生物活性基团肽类。自组装肽是多肽在特定条件下自组装形成纤维和其他种类的纳米结构，这些纤维在亲水环境中自组装可由不同的装配方法形成不同的结构。Steupp 等人24在这方面做了开创性工作，他们把啮齿动物神经祖细胞（NPCs）封装在两亲性肽（peptide 1）自组装形成的凝胶中，向目标部位注射 1 的溶液即可在体内形成凝胶。之所以选择 NPCs，是因为他们能在细胞退化或损伤后代替中枢神经细胞。两亲肽 1 可以在脊髓细胞的粘连蛋白 IKVA

19、V 抗原（Ile-Lys-Val-Ala-Val）中形成圆柱形纳米纤维管。另一种带有非生理性免疫基团 EQS（Glu-Gln-Ser）的两亲性肽 peptide 2 被合成出来，在层粘连蛋白中还发现两亲肽的纳米纤维网络整合的五肽 IKVAV 抗原，这种结构也存在与细胞外基质中。将 IKVAV 抗原整合入凝胶因为它能促进轴突的生长。继 Steupp 等人的研究之后，Tysseling-Mattiace 等人25用相同的两亲肽 1 在没有外源蛋白和细胞的情况下，培养到脊髓损伤的小鼠体内，当两亲性肽溶液注射后，小鼠体内的离子强度发生变化，进而触发脊髓神经细胞外溶液自组装，形成纳米凝胶结构。135El

20、lis-Behnke26等人同样发现自组装肽支架对于神经再生医学是非常有前途的支架材料。他们在出生两天后的叙利亚仓鼠幼崽体内进行了大脑伤口修复实验，十只内视束上丘受损的小鼠用 1030 mL 含有 1% RADA 的水溶液处理，在脑损伤和其他辅助条件相同的情况下，用自组装肽支架治疗的小鼠视觉功能有所恢复。140145150Lee 的研究组报道了27将胚胎干细胞培养于 RADA-16-的肽支架溶液中并注入 10 周的老年小鼠的心肌层，此后该溶液在心肌层会创建一个 3D 的微环境，在 7、14、28 天后，新的内生内皮细胞和平滑肌细胞以及外生的注射细胞在为环境中都能存活下来。这表明自组装多肽在心肌

21、层创建的微环境可以促进血管的形成。在生物材料和组织工程领域，应对软骨损伤是一个极具挑战性的持久课题。人们一般用聚乙烯醇（PVA）水凝胶作为植入物，但它与周围软骨的结合性差，也因此限制了它的作用。Kisiday 等人28合成了肽 KLD12(AcN-KLDLKLDLKLDL-CNH2)，KLD12 形成的自组装凝胶作为支架可以支持软骨细胞的增长并有软骨修复的作用。在体外培养一个月后，凝胶内接种的软骨细胞保留了其形态，并在细胞外基质中产生一种丰富的蛋白多糖和型胶原蛋白，这表示稳定软骨组织表型已经形成（图 4），且发现用自组装肽支架来培养软骨细胞的增值速度是用琼脂糖培养的 4 倍。之后，坚硬组织的质

22、量在不断增加，这也标志着新的机械功能软骨的形成。-5-图 4 (A) KLD-12 自组装肽的分子模型。(B) 甲苯胺蓝着色的软骨细胞接种于肽水凝胶中培育 15 天。(C)免疫组织化学着色的 II 型胶原蛋白细胞接种于多肽水凝胶中，于 10%牛血清中培养 15 天。(D) 接种于多肽水155凝胶中的软骨细胞培育 35 天后抽提出的胶原蛋白的 SDS-PAGE 凝胶电泳。Fig. 4 (A) Molecular model of a single KLD-12 self-assembling peptide. (B) Toluidine blue staining ofchondrocyte s

23、eeded peptide hydrogel cultured in 10% FBS, day 15. (C) Immunohistochemical staining for type IIcollagen in cell-seeded peptide hydrogel cultured in 10% FBS, day 15. (D) SDS/PAGE of collagens extracted fromday 35 samples of chondrocyte-seeded peptide hydrogel cultured in 1% ITS with 0.2% FBS.28160自组

24、装凝胶与传统再生医学修复材料的结合方面已经日趋成熟，身体坚硬组织的再生与替换一直是人们面临的挑战。其中一种方法是用金属植入物代替组织和器官，然而，这些合金材料的生物相容性较差。Sargeant 等人29将两亲肽（peptide 3）形成的自组装凝胶整合到Ti-6Al-4V 多孔合金植入物中，该杂化材料可以与磷酸钙完美的融合，细胞可以在里面生长。165170175体内实验表明新骨与邻近骨骼的适应性良好。3 超分子水凝胶在三维细胞培养支架材料领域的应用众所周知，细胞接种在不同表面涂层薄基板（即 2D）与接种在一层排列更紧密、模拟细胞成长环境的聚合物分子（即 3D）上，其结构和功能会有很大的不同30

25、,31。生物医药研究者越来越意识到采用二维细胞培养技术的局限性。近年来，研究者把大部分注意力都集中在了模拟细胞生长环境的人工细胞培养基质或支架上32,33。与二维细胞培养技术相比，三维细胞培养技术可以提供更接近细胞生长的原始环境34。此外，细胞的结构和功能特性可以被细致的观察到，这些操作都是在动物标本中无法实现的。水凝胶对于三维细胞微环境组织的研究具有巨大的潜力35。不仅是因为它的弹性模量接近于细胞生长的自然组织，同时也因其组成的可控性，可以在其结构上加上促进组织发展-6-的的化学、物理、生物结构，从而可以使人类的某些器官在体外培植 36。也正因此，三位细胞培养具有深远意义。Lieban 等人

26、37的发现非常有趣，他们证明 9-芴甲基羰基（Fmoc）二肽，如 Fmoc-苯丙氨酸-苯丙氨酸（Fmoc-Phe-Phe）形成的凝胶可以作为三维细胞培养支架（图 5）。能成功培180养细胞的关键是细胞在凝胶化之前接种细胞，凝胶自组装使细胞固定在凝胶内部并立即灌入细胞生长基质，凝胶形成后，细胞能随时间推移生长、生存。图 5Fmoc-Phe-Phe 的结构式与不同类型的细胞在自组装水凝胶支架上的培养示意图。(a)水凝胶连同悬浮细胞在微室的原位聚合；（b）细胞被固定于三位自组装水凝胶微室；（c）犬肾细胞的三维生长状况37185Fig. 5Chemical structure of Fmoc-Phe-

27、Phe and cell culturing of different cell types on self-assembled hydrogels.Formed by Fmoc-Phe-Phe. (a) Microchamber designed for the in-situ polymerization of the hydrogel (fibers)together with cells in suspension (spheres). (b) COS-7 cells immobilized in a 3D self-assembled hydrogel within amicroch

28、amber, as depicted in (a). (c) Illustration of the 3D growth of MDCK cells within the microchamber. 37190Bradley 等人38研发了具有规律的管状微观结构的自组装 Cu-藻脘酸盐凝胶（CCAG）支架，为了防止 CCAG 在细胞培养介质中快速溶解，他们用壳寡糖处理 CCAG，使之成为稳定的壳寡糖CCAG（OCCAG）聚合电解质结构，并将小鼠胚胎干细胞接种在具有 OCCAG的支架上，观察到细胞沿支架呈指数规律分化生长（图 6）。195图 6OCCAG 支架的发展形态。(a)CCAG 的增长图

29、；（b）CCAG 块，OCCAG 块，介质处理的 OCCAG块（左至右）；（c）介质处理 OCCAG 横向切面图；（d）介质处理 OCCAG 纵向切面图38Fig. 6Development and morphology of OCCAG scaffolds. (a) Image of growing CCAG; the smallest rulerdivision ¼ 1 mm. (b) Gross images of a CCAG block, OCCAG block, and media-processed OCCAG scaffold (leftto right); capi

30、llary long axis is oriented vertically. (c) OM image of a media-processed OCCAG scaffold200microstructure perpendicular to the capillary long axis, and (d) parallel to capillary long axis. Scale bars ¼ 5 mmfor (b), and 250 mm for (c) and (d). 38Zhou 等人39研究证明，水凝胶能成功用于细胞支架的关键是高度水合的凝胶官能团与氨基酸的复合体能为

31、粘附的 RGD（精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸）或 RGOS（精氨酸-甘氨酸-7-205210215220225230235天门冬氨酸-丝氨酸）肽序列指定遗传密码。这已被证明是增加细胞与凝胶相互作用非常有价值的一个例子。此时的凝胶不仅包含 Fmoc-Phe-Phe，同时也包含肽序列 RGD，Fmoc-RGD三维纳米仿生支架允许附着力传播，并成功地做到成人皮肤成纤维细胞的增殖。Hartgerink 等 40的研究也用了这种在自组装凝胶上加功能性基团的方法。他们在肽（peptide 4）的基础上成功的制备了一系列自组装凝胶，合成了三种类似 peptide 4 的物质。其中，peptide 5 含有具有

32、细胞粘附功能的基因序列 RGD，peptide 6 含 MMP-2 的裂解点，peptide 7 既含 RGD 又含 MMP-2 的裂解点。Peptide 7 的合成在极大程度上改进了细胞的生存能力。生物材料科学在过去几十年取得的巨大进展。尽管如此，人们仍然需要具有创新性的生物材料来提供更接近于体内三维细胞培养的环境。Fabrizio 等人41直接和系统的对比了神经干细胞分别接种在 RADA16-自组装肽支架和其他自然派生的支架，包括型胶原蛋白、纤维粘连蛋白，以及一些最常用的合成生物材料的聚合物，如聚乳酸、聚己内酯等。实验中发现，自然派生基底呈现最好的形态，而 RADA-16-自组装肽支架与其

33、他生物材料相比并未显现出优势。该结果也证明虽然自组装肽支架是非常好的细胞培养支架材料，但要合成一个好的肽支架，必须要有活性功能性基团，从而加强细胞间的相互作用。这种自组装凝胶肽支架的机械性能受到多种因素的影响，其中两个最主要的影响是疏水残基含量和肽序列的长度。4 展望通过分子间非共价链自组装形成的超分子水凝胶及其复合物在仿生材料方面的应用越来越广泛，随着人们对自组装过程的认识以及对凝胶因子的合成及其性质的研究，目前，自组装超分子水凝胶因具有与体内相似的生理环境，已成功的应用于三位细胞培养中，此外，以超分子水凝胶为基础的药物输送体系与传统的药物输送体系相比，其结构更易控制，并具有良好的生物相容性

34、及可降解性，因此也越来越受到人们的关注。虽然超分子水凝胶在生物材料领域的研究成果很突出，但是在这一领域还有许多挑战，在这类超分子水凝胶完全服务于人类之前，水凝胶的合成和功能化仍然是一个巨大的挑战，其核心问题在于我们是否能真正认识自组装机理以及水凝胶微结构与其性质、功能的关系。对于这一问题的深入研究，将有助于我们解决它们在医药方面应用的关键问题，其中包括怎样控制药物、蛋白质以及活性细胞的稳定性。此外，在自组装水凝胶的合成方面，我们可以引入各种功能性基团，如合成荧光性自组装水凝胶，这样不但可以在体内对凝胶进行监控，而且还可以利用荧光辅助成像技术帮助研究者在靶向部位更有效的利用凝胶。因而，合成功能性

35、自组装凝胶具有广阔的应用前景，并已成为超分子凝胶发展的重要方向。-8-240245250255260265270275280285290295300参考文献 (References)1 Sangeetha N. M., Maitra U. Supramolecular gels: Functions and usesJ. Chemical Society Reviews, 2005, 34:821-836.2 Terech P., Weiss R. G. Low molecular mass gelators of organic liquids and the properties of t

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