急性冠状动脉综合征的抗血小板和抗凝治疗

1、急性冠状动脉综合征的抗血小板和抗凝治疗    急性冠状动脉综合征（ACS）包括非ST段抬高的ACS（主要为不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死）和ST段抬高的ACS（Q波心肌梗死）以及心原性猝死。其共同的发病机制是斑块破裂，斑块下脂质、胶原等暴露，使血小板粘附，激活血小板的TXA2受体、ADP受体及凝血酶受体，并最终激活血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体，使血小板聚集并结合纤维蛋白而致不同程度血栓形成。因此抗血小板和抗凝治疗是ACS治疗的重要组成部分。 本文重点讲述非ST段抬高的ACS即不稳定性心绞痛和非ST段抬高的心肌梗死的抗血小板和抗凝治疗。 一抗血

2、小板治疗 （一） 阿司匹林（ASA） ASA通过抑制血小板内环氧化酶活性，抑制TXA2生成，从而抑制血小板通过TXA2受体途径激活。在上个世纪八十年代和九十年代初，几个较大规模临床试验结果显示，对不稳定性心绞痛患者，ASA与安慰剂或不加用ASA者比较可显著降低死亡或心肌梗死（MI）发生率50-72。 ASA的使用剂量为75-150mg/日，长期服用。初始服用时为尽快达到有效作用，可服用300 mg/日数天。 （二） ADP受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂通过拮抗血小板ADP受体的作用而抑制血小板聚集，主要包括噻氯匹定和氯吡格雷。噻氯匹定用于ACS的研究很少，其起效慢，且有粒细胞减少症副作用发生，一

3、般不常规应用于ACS。氯吡格雷为一新型ADP受体拮抗剂，其起效快，口服后2小时即开始起效，一次口服负荷量300 mg后3小时可抑制血小板聚集率70，口服吸收迅速，不受食物和制酸剂影响。CAPRIE研究表明，在动脉粥样硬化血栓栓塞终点事件的高危人群，氯吡格雷75 mg/日较ASA 325 mg/日，每年多减少终点事件26，减少心肌梗死相对危险19.2，减少心血管死亡相对危险7.6，且粒细胞减少症发生率与ASA无差别，胃肠道出血副作用较ASA少，胃肠道耐受好。氯吡格雷阻断ADP受体，ASA阻断TXA2受体，两药联合应用有快速协同作用。 CURE（波立维用于不稳定性心绞痛患者预防缺血事件复发）研究在

4、不稳定性心绞痛或非Q波MI患者应用随机、双盲、平行对照临床试验的方法，比较了氯吡格雷（波立维）加包括阿司匹林在内的标准治疗与标准治疗对心血管死亡、MI、中风或顽固性缺血主要终点的影响。波立维给予300 mg负荷量，此后75 mg/日，阿司匹林75-325 mg/日，双盲治疗3-12个月。结果表明12个月时主要终点的相对危险在波立维加标准治疗组较标准治疗组降低20，并且其获益在用药后数小时即可出现，在12个月内持续增加，重要出血的发生率两组之间无显著差别。PCI-CURE研究结果则表明，在CURE研究中接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，在包括阿司匹林在内的标准治疗的基础上应用波立维12个

5、月可使心血管死亡和MI联合终点相对危险降低31。 根据CURE研究结果，在ACS患者不论是否行PCI，应在阿司匹林等标准治疗基础上加用氯吡格雷（波立维），并长期服用12个月。 最近发表的CREDO（氯吡格雷在观察期减少事件）研究结果表明，在选择性或紧急PCI患者，在口服ASA 325 mg基础上，于PCI术前预先给予氯吡格雷300 mg，此后每日75 mg，使28天时死亡、MI和靶血管重建术（TVR）相对危险较不预先给予组降低18.5，而在术前6-24小时给予者相对危险降低38.6。氯吡格雷持续服用12个月，与仅服1个月组比较，可使MI、中风和死亡联合终点相对危险降低27。这种受益在所有患者亚

6、组均一致，出血发生率在氯吡格雷组预先给予及长期服用组无显著差别，但在准备行冠状动脉旁路移植术的患者应停用氯吡格雷及阿司匹林5天，以免增加出血发生率。 （三） 血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂 GP IIb/IIIa受体受体是血小板最终被激活而聚集并结合纤维蛋白形成血栓的关键受体，因此GP IIb/IIIa受体拮抗剂则是血中板聚集的最强的抑制剂。目前市场上主要有三种制剂：阿昔单抗（Abciximab, ReoPro），为一单克隆抗体，与受体有高度亲和力，血浆半衰期1.0min,生物半衰期可达数天，应用时需输注12-24小时；整合素（Eptifibatide, Integrelin），为一肽

7、类化合物，血浆半衰期及生物半衰期均为1.5小时；需输注20-72小时；替罗非班（Tirofiban）为非肽类化合物，血浆半衰期和生物半衰期亦为1.5小时，输注36-96小时。在PCI患者应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂的临床试验结果均表明，GP IIb/IIIa受体可减少30天死亡及MI发生率，对ACS及血栓负荷重的病变受益更大。但在未行PCI的患者应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂则仅在PRISM-PLUS试验显示在口服ASA基础上，替罗非班与肝素合用较单用肝素可减少30天死亡、MI和顽固心肌缺血复合终点。此外，PURSUIT试验也证实整合素（Integrilin）与ASA、肝素合用，

8、对内科治疗和PCI患者均可降低30天死亡和MI发生率。其它临床试验则多未能显示在末行PCI的ACS患者输注GP IIb/IIIa受体拮抗剂的有益作用。临床研究已显示口服GP IIb/IIIa受体拮抗剂对ACS患者无益，进一步的研究均已停止。 因此，目前主张ACS患者准备行PCI的患者应在术前开始输注GP IIb/IIIa受体拮抗剂，术后继续应用12-96小时（根据选用的药物不同而不同，如前述）。阿昔单抗增加出血发生率，在PCI时肝素的用量应根据ACT测定结果而决定，使ACT200秒，一般初始剂量不超过7000IU，阿昔单抗可引起血小板减少，发生率在0.9-1.8。 二抗凝治疗 应用抗凝血因子药

9、物，抑制凝血反应是预防血栓形成的另一重要方面。 （一）    肝素 肝素为不同长度的硫酸粘多糖的异源混合物，称为未分镏的肝素（unfractionated heparin, UFH）。平均分子量12000-15000，其抗凝活性取决于特殊的五聚糖序列，可介导肝素与抗凝血酶III结合。肝素与抗凝血酶III结合后，增加抗凝血酶与Xa因子的亲和力，降低Xa活性，从而抑制凝血瀑布样反应；抗凝血酶还可抑制凝血因子IXa、XIa、和XIIa；与抗凝血酶III结合的肝素同时结合凝血酶（IIa因子），形成肝素抗凝血酶III凝血酶复合物，抑制凝血酶（IIa因子）活性，使纤

10、维蛋白原不能转变为纤维蛋白，从而防止血栓形成。因此，肝素具有抗Xa和抗IIa活性的作用。 多个临床试验已证实，对不稳定性心绞痛和非Q波MI患者在口服ASA基础上加用肝素静脉输注较单用ASA可明显降低死亡和MI发生率，一汇总分析显示肝素组可降低相对危险23。肝素的用法通常为5000IU静脉注射，继之静脉滴注700-1000IU/小时，根据aPTT测定结果调整肝素剂量，使aPTT维持在正常对照值的1.5-2.5倍或60-80秒。 （二） 低分子肝素（LMWH） 低分子肝素为普通肝素通过化学分解或酶催化裂解等方法制成的分了量较小的肝素片断，其分子量在4000-6000之间。低分了肝素仍具有与普通肝素

11、相同的被抗凝血酶III识别的五聚糖片段，从而抑制Xa因子；然而因为抑制IIa因子所需的长分子在低分子肝素较普通肝素少，故抑制IIa因子的作用相对较弱。低分子肝素的抗Xa/IIa活性的比率明显高于普通肝素，如普通肝素为11，则不同的低分子肝素为21至41。 低分子肝素血浆半衰期（2.8-4.1小时）较普通肝素（1小时）长，皮下注射生物利用度较普通肝素好；与血浆蛋白和内皮细胞结合率低，对血小板因子4的敏感性降低，可较普通肝素更好地预测抗凝效应，从而根据体重调整剂量，每日2次或1次皮下注射给药，无需监测凝血指标；且较少引起肝素诱导的血小板减少症，减少出血并发症。 近年来有数个随机临床试验研究了不同的

12、低分子肝素与普通肝素比较治疗不稳定性心绞通和非Q波MI的疗效，其主要复合终点均为死亡、MI和再发心绞痛或紧急血运重建。FRAXIS试验入选3468例48小时内有胸痛发作的患者，随机双盲分为三组，组给予普通肝素静脉滴注6±2天，并给安慰剂皮下注射；组给予速碧林（Fraxiparin）皮下注射，每12小时一次，6±2天，并给予安慰剂静脉注射；组给予速碧林皮下注射，12小时一次共14天并给予安慰剂静脉注射。结果14天复合终点在速碧林组（17.8）与普通肝素组（18.1），无显著差别，延长给药至14天并不增加额外受益，反而增加出血危险。FRIC试验入选1482例72小时内有胸痛发作

13、的患者，随机开放分为普通肝素连续静脉滴注或法安明（Fragmin）皮下注射每日二次，共6天，此后双盲给予法安明皮下注射每日二次或安慰剂，共45天。结果6天时复合终点在法安明组（9.3）与普通肝素组(7.6)无显著差别，延长给药亦未见额外受益。ESSENCE试验入选3171例24小时内有胸痛发作的患者，随机双盲分为两组，组静脉滴注普通肝素及皮下注射安慰剂，组皮下注射克塞（Clexane）每12小时一次及静脉滴注安慰剂，给药48小时至8天。结果14天复合终点在克塞组为16.6,明显低于普通肝素组（19.8, P=0.02），重要出血发生率两组相似。TIMI 11B试验也用随机双盲方法在3910例患者比较了克塞30mg静脉注射，继之皮下注射每12小时一次与普通肝素静脉输注的疗效，给药持续至出院或第8天；在慢性给药期，原克塞组患者继续给予克塞皮下注射每12小时一次，原普通肝素组给予安慰剂皮下注射每12小时一次。结果在48小时克塞组复合终点（5.5）即已显著低于普通肝素组（7.3, P=0.026），14天时克塞组（14.2）仍显著低于普通肝素（16.7,