心衰发生过程中心肌收缩力降低的机制

1、心衰发生过程中心肌收缩力降低的机制90501125 鲁京慧 90501126 王丽梅 90501127 曾 桢 90501128 张晓明 90501129 张献博摘要心力衰竭的发生机制可大致分为心肌收缩力降低、心肌舒张性能下降及心脏舒缩不协调三个方面。其中心肌收缩力降低的机制目前研究得比较多，并且也不断有新的发现。本文将从心肌收缩力下降的机制来讨论心衰的发生机制。关键词心衰 心肌收缩力 基质金属蛋白酶 能量代谢 Ca2+通道 正文心力衰竭又称为慢性心功能不全，其实一种临床综合征，也是多种心脏病的终末阶段的表现。对于心衰的发病机制一直以来是科学家们研究的热点，心衰的机制发生大致分为心肌收缩力降低

2、、心肌舒张性能下降及心脏舒缩不协调三个方面。其中心肌收缩力下降可以从三个层次来进行讨论：细胞结构改变层次，能量代谢障碍层次（即生物化学层次），兴奋-收缩偶联障碍层次（即分子层次）。以下就从这三个层次中分别举出最具代表性的研究热点讨论心肌收缩力的下降机制，从而探讨心肌收缩力下降对心衰发生的作用。1. 细胞外基质中的基质金属蛋白酶增加促使心衰发生 在细胞层次上，本文讨论重点在新近研究发现的心衰发生过程中起到正向推动作用的基质金属蛋白酶。心衰的一个重要的机制是心肌的重构，其特征为细胞间质数量、质量的变化及心肌细胞的凋亡加速。此过程不仅心肌细胞发生内在改变，而且细胞外基质（extracellular

3、matrixc，ECM）同样也发生改变，ECM成分合成或降解代谢失衡是引起心肌重构及最终导致心衰的主要因素之一。细胞外基质（ECM）对维持左室形状、心肌细胞的排列和协调心肌收缩性起重要作用。心肌中的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）能够降解心脏中所有的基质成分。它主要由成纤维母细胞分泌，以酶原形式分泌到细胞外,在一些酶如激肽释放酶、组织蛋白酶及中性弹力酶等作用下被激活后发挥作用。MMPs的释放和功能受到严格的调控,包括酶原合成调控、酶原活性调控和基质金属蛋白酶抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinases, TI

4、MPs) 的内源性抑制作用1。基质金属蛋白酶抑制物不仅可以在酶原活化阶段,与酶原形成稳定的复合体，并阻碍其自我合成，而且在活化的MMP阶段，可直接与活化的MMP 以11 的分子比例非共价结合，进而抑制其活性。此外，心衰病人中TNF-及IL-1表达升高2。TNF-与IL-1通过与MMP基因启动子特定反应原件作用从而上调MMPs的表达3。另外压力负荷等物理刺激因素，如左室壁压力的持续升高，可以牵拉成纤维母细胞，从而增加MMPs的表达。实验表明心衰时基质金属蛋白酶抑制物减少4，从而对基质金属蛋白酶抑制作用减少，使其活性升高。除此之外基质金属蛋白酶还有调控胶原合成的作用。它通过直接降解基质组分,形成基

5、质素比如一些三肽，并促使ECM释放转化生长因子、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子等生物活性因子，通过这些物质趋化成纤维母细胞聚齐到作用区域，引起胶原沉积，基质重量是增加了，但质量却下降了5。因为这些新生胶原组织不同于正常胶原，弹性较差，胶原纤维间缺乏连接结构，因而，在心房容量负荷和压力负荷均增加的情况下极易发生心房扩张。2. 心脏能量代谢障碍促进心衰发生 心脏能量丢失是心衰发生的一个主要因素。心脏每天消耗相当自身重量20-30倍的ATP，心脏十万次的跳动使得其消耗的能量大于其它的器官6。 心脏底物利用和能量代谢的改变包括高能磷酸盐含量降低、线粒体功能障碍和葡萄糖利用率的增高，这些改变都是肥

6、大心脏和衰竭心脏的特点7。 由于底物摄取或氧化的减少，使底物利用成为了衰竭心脏心肌功能的限制因素。这可能也与ATP合成时游离脂肪酸和葡萄糖的相对浓度改变相关。受损的氧化磷酸化作用因不能向心肌提供足够的ATP而使心功能下降。在衰竭的心脏中，线粒体结构异常数量增加，呼吸链活性下降，ADP、AMP等氧化磷酸化中的磷酸受体以及肌酸受损，非偶联蛋白增加，这些变化使心肌耗氧量和产能量显著下降。受损的ATP转运和利用通路通过降低平均ATP浓度来限制心肌的收缩能力。高能磷酸键和肌酸激酶活性的降低，导致ATP转运的严重下降，使传递到心肌的能量下降71%。能量的供应不足促进了心肌的功能异常6。 此外，目前研究较为

7、广泛的PPAR家族，作为核受体转录因子在基因水平调控心脏的能量代谢。PPAR家族的三个成员是生长、生理以及饮食影响心脏脂肪酸和葡萄糖代谢的唯一靶点7。其中PPAR通过控制脂肪酸氧化中酶的表达在脂类代谢的调节中发挥主要作用。在动物模型和人体肥大心脏中发现，PPAR的减少与脂肪酸的利用的减少是成比例的6。目前认为，PPAR也是药物治疗心脏病时的良好靶点8。 与正常心肌相比，衰竭心脏心肌细胞能量代谢的异常促进心衰患者心肌功能障碍进展。近期研究表明，使衰竭心脏的能量代谢由优先利用脂肪酸向更多的利用碳水化合物转换，能够改善心脏收缩功能，减慢泵衰竭的进展6,9。这为有效治疗心衰提供了一个新的思路。3. 心

8、肌Ca2+代谢转运障碍对心肌运动的影响 兴奋以电的形式传导到心肌，然后电冲动转为心肌的机械收缩，在这个过程中起换能作用的便是Ca2+。Ca2+在心肌中的浓度达到收缩的阈值才能引发心肌的收缩，其中一大部分的Ca2+来自于肌浆网的释放，此外也有一小部分由细胞外转入细胞内。后者虽然量不大，但是在引发肌浆网的Ca2+释放起到了决定性作用。当电信号传导至心肌时，心肌膜去极化，细胞膜上二氢吡啶受体(dihydropyridine receptor,DHPR)的1亚单位感受电压变化，DHPR通道开放,内流的Ca2+可诱导肌浆网(sarcoplasmic reticulum, SR)上通道-阿诺碱受体(rya

9、nodine receptor type2,RyR2)开放，大量Ca2+便通过RyR2从肌浆网释放(此即Ca2+诱导的Ca2+释放, Ca2+-induced Ca2+release, CICR)10，引起心肌收缩。当心肌细胞中的Ca2+转运异常则会引起很多心脏疾病，心衰就是其中之一。RyR2异常是心衰的一个病因。RyR2由同源四聚体组成，分子量约为2.5 MDa，其单体结构如图1所示11。图1 RyR2单体结构图据已有的研究结果表明，胞浆区存在calmodulin、homer、PKA(protein kinaseA, PKA)、PP1 (protein phosphatase-1)、PP2A

10、和calstabin2(FKBP12.6)等调节蛋白。在大多数心衰中，RyR2最大的改变是它与调节蛋白calstabin2结合关系紊乱。正常情况下，在心肌细胞的舒张期calstabin2与RyR2结合可以使通道更加稳定地处于闭合状态，在心肌细胞的收缩期，肾上腺素受体介导PKA活化，PKA是一种依赖于钙调素CaM的蛋白激酶,可以被Ca2+激活，激活后将RyR2磷酸化，磷酸化的RyR 2使调节蛋白calstabin2解离，Ca2+通道开放。磷酸酶可以使磷酸RyR2去磷酸化，使calstabin2可以重新结合RyR2蛋白，此时Ca2+通道关闭12。适度活化PKA和磷酸化使得RyR2可以正常工作，但当

11、心衰发生时，交感神经兴奋使肾上腺素受体激活，进而提高了PKA的浓度使得RyR2过磷酸化，四个亚基结合的calstabin2均被解离，calstabin2完全解离造成心脏舒张时Ca2+渗漏，继而胞内可循环的Ca2+减少，心肌收缩性降低，加重心力衰竭。关于心脏舒张时RyR 2通道Ca2+渗漏还有很多种说法，如相对过磷酸化学说，它指的是PKA并没有增强而是其他物质降低导致过磷酸化。还有calstabin2与RyR2的比值降低，造成calstabin2量相对不足13。 以上我们讨论了心肌收缩力下降的主要机制，可见在心衰发生过程中心肌收缩力的降低起到了重要作用。当然，关于心肌收缩力下降的机制，以及心衰的

12、其他发生机制均有待研究人员继续探索，相信伴随着心衰发生机制的研究更加深入，药物作用的靶点也将逐步增多，使心衰患者得到更好的治疗。参考文献1. 薛邦德,张兴华.MMPs/TIMPs与风湿性心脏病房颤患者心房结构重构的研究进展.中国现代手术学杂志,2007,11(6):475-4772. 殷照初,李永青,吴秀山.基质金属蛋白酶与心肌重塑.生命科学研究,2004，8（2）：43-483. DANIEL R.WAGNER,CHARLES DELAGARDELLE, et al. Matrix Metalloproteinase-9 Is a Marker of Heart Failure After

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