新药开发的基本概况

1、新药研发概论新药研发概论主要内容主要内容药学研究药学研究1、原料药：原料药：名称、结构、分子式、理化性质、名称、结构、分子式、理化性质、合成路线和工艺、定性鉴别、含量及有关物质合成路线和工艺、定性鉴别、含量及有关物质的测定、稳定性试验等的测定、稳定性试验等2、制剂：制剂：制剂处方和制备工艺、性质、鉴别、制剂处方和制备工艺、性质、鉴别、含量和有关物质测定稳定性试验等含量和有关物质测定稳定性试验等3、质量标准：质量标准：原料药和制剂的质量标准和起草原料药和制剂的质量标准和起草说明说明药理学研究药理学研究1、主要药效学研究：主要药效学研究：一般要求用两种动物、两一般要求用两种动物、两种以上方法、两个

2、给药途径（至少一种是临床种以上方法、两个给药途径（至少一种是临床给药途径）、三个剂量，要同时有空白对照、给药途径）、三个剂量，要同时有空白对照、阳性对照和模型对照。阳性对照和模型对照。2 2、一般药理学研究：一般药理学研究：一般要求一般要求2 23 3个有效剂量，个有效剂量，使用临床给药途径，至少观察神经系统、心血管使用临床给药途径，至少观察神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响，以了解新药药理机理；系统和呼吸系统的影响，以了解新药药理机理；药代动力学，一般要求三个剂量，提供常规药动药代动力学，一般要求三个剂量，提供常规药动学参数、模室类型和分布排泄试验。学参数、模室类型和分布排泄试验。临床前毒

3、理学研究临床前毒理学研究主要内容包括主要内容包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、急性毒性、长期毒性、生殖毒性、遗传毒性、致癌试验、致突试验、药物依赖性试遗传毒性、致癌试验、致突试验、药物依赖性试验、局部刺激性试验、毒代动力学试验、过敏性验、局部刺激性试验、毒代动力学试验、过敏性试验、光敏试验、免疫毒理学试验试验、光敏试验、免疫毒理学试验和和制剂的安全制剂的安全性试验等。性试验等。申请临床批文研究中新药（申请临床批文研究中新药（IND）药物非临床安全性研究药物非临床安全性研究临床研究临床研究1、期临床：期临床：20203030例例健康受试者健康受试者，主要目的主要目的研究人体对研究人体对IND的的

4、有效性有效性、耐受程度耐受程度和和安全性安全性，同时进行人体药代动力学、生物利用度试验。同时进行人体药代动力学、生物利用度试验。2、期临床：期临床：不少于不少于100100例例典型患者典型患者，详细考察详细考察患者对患者对IND的疗效、适应症和不良反应；进一步的疗效、适应症和不良反应；进一步扩大试验范围、增加试验单位及试验病例，以便扩大试验范围、增加试验单位及试验病例，以便确证确证IND的的疗效疗效。IND进行试生产进行试生产3、期临床：期临床：不少于不少于300300例例患者患者，主要目的继续主要目的继续扩大临床试验范围，进行特殊临床试验、补充临扩大临床试验范围，进行特殊临床试验、补充临床试

5、验和不良反应观察，以对床试验和不良反应观察，以对IND进行全面正确进行全面正确的评价。的评价。申请申请新药证书新药证书注册新药（注册新药（ NDANDA）4、期临床：期临床：通常是指通常是指对已获得市场注册的药物对已获得市场注册的药物的再临床研究的再临床研究 ，有的国家也将其称作，有的国家也将其称作“上市研究上市研究”或或“经济研究经济研究”，它涵盖很多注册后的研究项目，它涵盖很多注册后的研究项目，是是监察程序的一部分监察程序的一部分，其目的除了包括，其目的除了包括确定安全确定安全性性以外，还包括以外，还包括研究功效或有效性研究功效或有效性等。等。创新药物研究是最激动人心的挑战！ADME问题问

6、题人体毒副作用人体毒副作用市场问题市场问题疗效问题疗效问题动物实验毒性动物实验毒性其它问题其它问题“五高一长五高一长” 中国现在新药研究的状况跟国外新药的研究状况比，差的比较大，差了几十年，我们国内的新药研究和国外的新药研究概念是不一样的。国外的新药的研究是新化学实体NCE，这个在国外研发的时间是比较长的。 在中国新药的概念只不过是在中国未上市销售过的药品，10月份发布新的注册办法就是定义为只在中国未上市过的化学实体。新药的概念又和国外更加接近了一点。 我国医药工业现状我国医药工业现状 药物发现的几个历史阶段药物发现的几个历史阶段 随着多学科技术的迅速发展，从古代神农尝百草的感官体验到现代从分

7、子甚至电子的水平开发药物，药物的发现的思路和方法也不断的发生变化。十九世纪末二十世纪二十到三十年代随机筛选阶段：特征从现有的化合物中寻找和发现可用的药用价值。天然的、化学合成的等。没有深入构效等研究。随机筛选阶段（随机筛选阶段（discovery）十九世纪中期，有机合成巨大进步十九世纪中期，有机合成巨大进步NNHH HOOSHCOOH 1920s，苏格兰科学家亚历山大，苏格兰科学家亚历山大弗莱明原来从事流弗莱明原来从事流感研究工作。在他的实验室里培养了一些葡萄球菌感研究工作。在他的实验室里培养了一些葡萄球菌一种引起传染性皮肤病和脓肿的常见细菌。由于疏忽而一种引起传染性皮肤病和脓肿的常见细菌。由

8、于疏忽而忘记为一个盛有葡萄球菌的培植盘子盖上盖子，结果他忘记为一个盛有葡萄球菌的培植盘子盖上盖子，结果他发现盘子中生长出的青色霉菌将周围的葡萄球菌全部杀发现盘子中生长出的青色霉菌将周围的葡萄球菌全部杀死。后来，弗莱明还曾风趣地说，这一发现要归功于他死。后来，弗莱明还曾风趣地说，这一发现要归功于他的粗心大意。的粗心大意。 “机会，只留给有准备的头脑。” 免疫系统对外来物质产生一系列反应的过程称为免疫，而这种反应本身则称为免疫应答。能够在机体中引起特异性免疫应答的物质称为抗原，免疫应答的结果则是刺激机体产生与抗原相对应的特异性抗体和引起细胞免疫。 正常情况下，抗体与抗原在机体内结合后，可以被吞噬、

9、排泄而将抗原清除。如果这种抗原属于外源性致病抗原（细菌、病毒、毒素），可以由此达到杀灭或削弱抗原危害的目的。 KEYLOCK二十世纪三十年代六十年代 特征：合成药物大量涌现，内源性生物活性物质的分离鉴定和活性筛选，酶抑制剂的应用等，黄金时期。分子药理学的发展和酶学发展是基础。 构效关系-对病原体生理、生化的影响指导设计新药定向发掘阶段（定向发掘阶段（development）百浪多息 ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺类药物 1932年，偶氮染料“百浪多息”。 1935年，能够治疗细菌感染性疾病。 推测药效团偶氮结构，但是体外无

10、活性。体内代谢成磺胺，奠定了磺胺类药物的基本结构。1938年，磺胺吡啶；1940年，磺胺噻唑，磺胺嘧啶等杂环磺胺类药物；1951-1953年，磺胺甲基异噁唑等；1956年，长效磺胺药，磺胺甲氧嗪；二十世六十年代-问题：疑难重症治疗水平低；欧洲反应停事件；八十年代硅酮事件.规定新药进行：致畸（teratogenic）致突变（tutenogenic）致癌性（caroinogenic）药物设计阶段（药物设计阶段（Design）药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算

11、化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学2000年2月人类基因图草图绘制完成功能基因学研究蛋白质组学、糖、药物代谢等交叉学科发展不断发现新靶点。人 类 基 因 组 学生 物 信 息 学致 病 基 因致 病 基 因 编 码 蛋 白 产 物蛋 白 质 组 学蛋 白 功 能蛋 白 结 构药 物 靶 标高 通 量 筛 选先 导 化 合 物新 化 合 物虚 拟 筛 选基 于 结 构 的 药 物 设 计计 算 机 辅 助 药 物 设 计3 D - Q S A R药 代 组 学候 选 化 合 物药 理 学 评 价优 化A D M E T组合化学（combinatorialchemistry）：1

12、988年Furda等首先提出了组合化学的概念组合化学：自动化操作的有机合成策略，结构相似的大量同系物，化合物库（chemicallibraries）XYZYZZ XX YZ YYXX ZX XYYZ ZXYZZ Z ZY Y YX X XX Z ZY X XZ Y YX Y YZ X XY Z ZY Z XZ X YX Y XZ Y XY X YX Z XX X YY Y XZ Z XY Z YZ X ZX Y ZZ Y ZY X ZX Z YX X ZY Y ZZ Z YXYZ混 合均 分偶 联混 合均 分偶 联CH3CH2CH2COOH CH3OHCH3CH2OHCH3CH2CH2OHCH

13、3CH2CH2CH2OHCH3CH2CH2COOCH3CH3CH2CH2COOCH2CH3CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3 在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应，得到多种产在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应，得到多种产物如：正丁酸与醇缩合形成酯的反应。物如：正丁酸与醇缩合形成酯的反应。 每个反应是独立进行的，如上述反应当每个反应同时独立进每个反应是独立进行的，如上述反应当每个反应同时独立进行时，即为平行合成方式。行时，即为平行合成方式。SR1R2R3R4SR1SR2SR3SR4基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因变异（混合

14、、匹配、交换、突变等）基因克隆基因克隆多种变异的酶系多种变异的酶系多种非天然的天然物质多种非天然的天然物质KSATKRACPKSATKRACPTEKSATACPKSATDHERKRACPATACPKSATKRACPKSATKRACPSOSOHOSOHOHOSOHOHOOSOHOOHOSOHOHOHOOSOHOHOOHOHO13131313131313139999991555功 能 单 元 1功 能 单 元 2功 能 单 元 3功 能 单 元 4功 能 单 元 5功 能 单 元 6DEBS1DEBS2DEBS3红 霉 素 A6-DeoxyerythronolideBOOCH3HON(CH3)2O

15、HH3COOCH3H3CH3COCH3OOCH3CH3OHOCH3CH3OHHOH3COHH3COOCH3H3CH3COCH3OHOHCH3HOH3C9136129125563变异酶系或微生物酶系变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物多种人工的天然化合物OOO HH OC H3OO HO HO HOOOO HH OC H3OO HO HO HOO HOOO HH OC H3OO HO HO HOC lOO HO HO HH OOOOO HH OC H3OO HO HO脂 肪 酶酰 化糖 苷 化糖 苷 酶氧 化卤 过 氧 化 酶氯 代首 轮 衍 生 物

16、20个酰 化 ：酯 ， 酰 胺碳 酸 酯氨 甲 酸 酯糖 苷 化 ：糖 苷氨 基 糖 苷糖 酸 苷氧 化 还 原 ：羟 基 化氧 化脱 甲 基 化卤 化 ：氯 代溴 代碘 代第 二 轮 衍 生 物 共 600个岩 白 菜 内 酯OOO HH OC H3OO C O R1O C O R2O C O R3O高通量筛选（highthroughputscreening）S15S14XS13S12S11S10S9S8S7S6S5S4S3S2S1S1S2S3S4S5S6S7S8S9S10S11S12S13XS14S15S8S11XS4组合化学研究分三个阶段：分子多样性化合物库的合成；群集筛选（进行活性检测

17、）；活性分子的结构测定。计算机辅助药物设计（计算机辅助药物设计（CADD）药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），相结合产生分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合 可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗.广义的计算机辅助药物设计 利用计算机搜寻，检索资料，处理信息受体和酶的X-衍射数据库蛋白质的立体结构数据库组合化学（Combination Chemistry）和高通量筛选（High Throughput Screen）也都必须使用计算机处理盲筛积累的大量数据数学建模药物分子结构药效活性关系设计新分子信息反馈不

18、断重复合成和药效测试.新药根据受体的化学和几何结构是否已知把研究的问题分成两大类确定药效结构问题（Identifying the Pharmacophore Problem）对接问题（Docking Problem）药物作用靶标发现计算机模拟药物与靶标作用发现新的先导化合物新药化学信息学（化学信息学（chemoinformatics）结构生物学（结构生物学（structural biology） 结构生物学是利用各种物理化学手段来研究生物大分子、超分子等复杂体系中组织结构与动态运动的科学。从狭义的角度来讲，结构生物学就是利用X射线、电子显微镜、核磁共振三大技术手段来解析生物大分子的三维精细静态

19、（平均）结构的学科。 只有清楚了生物大分子的三维精细结构，才有可能最终从基本原理出发来解释生物大分子的运动和相互作用。生物信息学生物信息学(bioinformatics) 生物信息学是一门多学科交叉科学，综合运用生物学、信息学、统计学、数学、物理学、化学、计算机及网络科学等为主要工具和手段，发展各种软件，对逐日大量增长的DNA序列、蛋白质的序列和结构进行收集、处理、存储、管理、分配、加工、分析和解释等，来阐明和理解大量数据，使之成为具有明确生物意义的生物信息。通过对生物信息的查询、检索、比较和分析，从中获取基因编码、基因调控、核酸和蛋白质结构功能及其相互关系等。合理药物设计合理药物设计(rat

20、ional drug design) 经验积累经验积累 神农“尝味草木，宣药疗疾，救夭伤人命”。 神农尝百草，一日之间而遇七十毒。 药物的发现和应用起源于人类生产实践过程中的经验积累而完成的，这一过程是人类进行的无意识的自然药物筛选过程。365365种药物种药物 偶然发现偶然发现 2002 2002年，美国著名的年，美国著名的连线连线杂杂志列出志列出1010项轰动全球的偶然发明发现。项轰动全球的偶然发明发现。 伟哥伟哥 “ “伟哥伟哥”英文名是英文名是“Viagra” Viagra” ，最初是用来治疗高血压和心绞痛的药最初是用来治疗高血压和心绞痛的药物。物。19921992年，却偶然发现，伟哥

21、还能年，却偶然发现，伟哥还能通过改善腹股沟附近的血液循环而治通过改善腹股沟附近的血液循环而治疗阳痿病症。这一药物疗阳痿病症。这一药物“副作用副作用”便便风靡全球。风靡全球。 青霉素青霉素苏格兰科学家亚历山大苏格兰科学家亚历山大弗莱明原来从事流感研弗莱明原来从事流感研究工作。弗莱明在他的实验室里培养了一些葡萄球究工作。弗莱明在他的实验室里培养了一些葡萄球菌菌一种引起传染性皮肤病和脓肿的常见细菌。一种引起传染性皮肤病和脓肿的常见细菌。一次非常偶然的机会，由于疏忽而忘记为一个盛有一次非常偶然的机会，由于疏忽而忘记为一个盛有葡萄球菌的培植盘子盖上盖子，结果他发现盘子中葡萄球菌的培植盘子盖上盖子，结果他

22、发现盘子中生长出的青色霉菌将周围的葡萄球菌全部杀死。后生长出的青色霉菌将周围的葡萄球菌全部杀死。后来，弗莱明还曾风趣地说，这一发现要归功于他的来，弗莱明还曾风趣地说，这一发现要归功于他的粗心大意。粗心大意。 “机会，只留给有准备的头脑。” 天然产物中提取天然产物中提取OHOOHNCH3NOOHONOHOHNH青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高羟基喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminata拓

23、扑替康拓扑替康TopotecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔TaxotereOAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因普鲁卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然抗生素天然抗生素微生物培养液微生物培养液半合成抗生素半合成抗生素美伐他汀美伐他汀Mevastatin洛伐他汀洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀辛伐他汀

24、Simvastatin普伐他汀普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等桔青霉菌等Penicillium citrinum氟伐他汀氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOHOHFN定向筛选：在特定的模型上有针对性的大规模定向筛选：在特定的模型上有针对性的大规模药物筛选，也称为普筛。药物筛选，也称为普筛。临床上常用的临床上常用的抗微生物抗微生物和和抗寄生虫药物抗寄生虫药物、抗高抗高血压血压、抗心律失常抗心律失常、抗心绞痛抗心绞痛、降血脂药物降血脂药物、利尿药利尿药、流基解毒剂流基解毒剂、螫合剂螫合剂、抗肿瘤药抗肿瘤药等药等药物大都是通过大规模过筛找到的。物

25、大都是通过大规模过筛找到的。 优点：目标清楚、方法简捷、指标明确、标准优点：目标清楚、方法简捷、指标明确、标准统一。统一。 局限性：局限性：过筛阳性率低过筛阳性率低，一般认为是万分之一，一般认为是万分之一 。 综合筛选：也称一药多筛，即建立简便而快速的综合筛选：也称一药多筛，即建立简便而快速的综合性评价药物和毒物作用的方法。综合性评价药物和毒物作用的方法。组合化学和群集筛选组合化学和群集筛选NNOOC4H9HO体内代谢羟基保泰松羟步宗NNOOC4H9H12345保泰松NNOOO-酮基保泰松HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Ph recepto

26、r activity receptor activity100200600.2510010002000400065000 blockingNSCH2CH(CH3)N+(CH3)3NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine异丙嗪（抗过敏药）异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）Mafenide(antiinfectious)Tolbutamide (antidiabetic)SNChlorothiazide (saluretic)Cycl

27、oguanil (antimalarial)Methylthiouracil(antithyroid)DDS (antileprosy)ClNNNCH3H3CNH2H2NNHNOCH3HSNH2SOOH2NCH2SOOH2NNH2SNHNClSH2NOOOOCH3SOONHCONHC4H9NH2SOOH2NNCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2异烟肼 Isoniazid异丙烟肼 Iproniazid苯乙肼 PhenelzineCH2CH2NHNH2司来吉兰 Selegiline反苯环丙胺 TranylcypromineNNH2NHOOGlutethimide格鲁米特（抗癫痫）NHOONH2Aminoglutethimide氨鲁米特（抗雌激素）NSNCl.HCl精神分裂症和燥狂症精神分裂症和燥狂症NNSNHH3COSO2NH2乙 酰 唑 胺青光眼和癫痫青光眼和癫痫氯丙嗪