ICU全身炎症反应综合征患者D二聚体影响因素的研究

1、 31当代医学2011年1月第17卷第2期总第229期Contemporary Medicine, Jan. 2011,Vol.17 No.2 Issue No.229D二聚体是交联纤维蛋白降解产物, 反映了机体凝血和纤溶系统的激活, 最常见于血栓病, 近来发现手术、 肿瘤、 感染等其他 病时均可升高; 对其监测和适时干预, 能避免发生严重的血栓性 疾病。 入住ICU的重症患者合并全身炎症反应综合症(SIRS比例 高, SIRS状态下高D二聚体水平受原发和继发病多因素影响, 并与预后差密切相关 1本试验是开放和前瞻的研究, 是D二聚体规 律性及多重影响因素关联的定量研究, 通过动态观察ICU复

2、合病 变患者SIRS状态下不同时点D二聚体变化, 摸索影响D二聚体水 平的的多元回归方程并评估各因素影响力大小, 以便临床识别主 要影响因素、 采取干预措施改变预后。1 资料与方法 1.1 研究对象2008年6月1日 2010年7月30日入住北京大学深圳医院综 合ICU符合 SIRS的患者162例。 男性62例 女100例。 平均年龄 (59.4±19.17岁 。 凡符合下列2项或2项以上表现者可诊断SIRS:体温 38或 36; 心率>90次/min; 呼吸20次/min或PaO 2<4.3kPa; 白细胞总数 12×109/L或<4×109/

3、L, 或中性 粒细胞 0.10。 入选原发病包括非栓塞性疾病(冠心病、 高血压、 心肌炎、 COPD、 肺间质病、 脑炎、 脓毒症(SEPSIS、 恶性肿瘤、 脑ICU全身炎症反应综合征患者D二聚体影响因素的研究罗华 张赤 姜春玲 张卫星摘要 目的 通过动态观察ICU复合病变患者SIRS状态下不同时点D二聚体变化, 摸索影响D二聚体水 平的多 元回归方程并评估各因素影响力大小。 方法 所有入选者连续5d每6h一次复查血常规、 CRP 、 D二聚体水平和凝血4项。 把年龄 、 性别、 基线心率、 呼吸、 体温、 基线CK-MB、 基线氧合指数、 WBC平均值、 CRP平 均值、 ALT平均值、

4、CR平均值、 SIRS状态、 SEPSIS状态、 原发病、 用抗凝剂或止血药情况作为 自变量, D二聚体平均值作为因变量, 采用ENTER法引进多 元线性回归模型, 摸索影响复合病变患者D二聚体水 平的的多 元回归方程。 结果 原发病、 ALT平均值、 WBC平均值、 CRP平均值、 SEPSIS状态和用药情况等 自 变量和D二聚体平均 值密切相关, 关系最密切的为CRP平均值。 有统计学意义的回归方程为lnD100=0.276×lnCRP100+0.250×使用止血药+0.223×SEPSIS+0.193×年龄-0.251×基础 心率-0.1

5、51×男性-0.258×使用抗凝药+4.912(R2=0.421, 校正R 2=0.234 P =0.008。 结论 SIRS患者D-二聚体水平受炎症状态、 用药情况、 脏器功能状态和原 发疾病多种因素影响, 炎症最容易导致非栓塞性复合病变患者的D二聚体水 平升高。关键词 全身 炎症反应综合征; D二聚体; 影响因素 ; 相关性; 定量研究Abstract Objective To observe d-dimer levels of SIRS patients with complex diseases on ICU in different time. To evalua

6、te the power of its affecting factors and explore the multiple regression equation. Methods Blood routine, CRP, d-dimer levels and blood clotting of all cases were detected every 6 hours within successive 5 days. To study correlation by taking age, gender, baseline of heart rate, respiration rate, b

7、ody temperature, CK-MB and oxygen index, average of WBC count, CRP, ALT and CR ,SIRS status, SEPSIS status, primary disease , the anticoagulant or hemostatic agents as independent variables, the average of d-dimer as the dependent variable. To build the multiple linear regression equation by ENTER m

8、ethod. Results The variables of primary disease, SEPSIS status, medicines used, the average of ALT, WBC and CRP were closely related to d-dimmer.In which, the average of CRP was most close. Statistically significant regression equation was concluded as follow: lnD100=0.276×lnCRP100+0.250×h

9、emostatic agents+0.223× SEPSIS+0.193×age-0.251×baseline of heart rate-0.151×male-0.258×anticoagulant agents +4.912(R2=0.421, corrected R2=0.234, P=0.008. Conclusion The d-dimer levels in patients with SIRS were mainly affected by the in ammatory state, the medicines used, or

10、gan function and the primary disease. In ammatory was most likely to lead to elevated levels of d-dimer in patients with non-thromboembolism combined diseases.Key words Systemic inammatory response syndrom;SIRS;D-dimer;Affecting factor;Correlation;quantitative study 出血、 消化道出血、 肠梗阻、 胰腺炎、 糖尿病酮症酸中毒、 复合

11、外伤、 一般术后患者和栓塞性疾病(脑栓塞、 心梗、 肺栓塞、 下肢深 静脉血栓及其他部位血栓两大类, 按以上原发病组合程度不同, 分为非栓塞病为主(20例、 栓塞病为主(23例、 全部为非栓塞病 (99例和全部为栓塞病四组复合病变; 另有单纯病变20例(包括栓 塞1例、 非栓塞19例。 按SEPSIS划分, 有感染48例, 无感染114例。 使用抗凝药和止血药各35例。1.2 方法记录所有入选者生命体征、 原发病及合并症; 记录止血或抗 凝药使用情况。 记录所有入选者基线血样数值:血常规、 肝肾功 能、 心肌酶、 电解质、 血气分析、 CRP 、 D二聚体水平、 凝血四项。 每 6h一次复查血

12、常规、 CRP 、 D二聚体水平和凝血四项, 连续5d。 采 用枸橼酸钠抗凝管收集静脉血样4ml; 采用美国C1500凝血仪和 比浊法检测D二聚体水平。1.3 统计学处理以SPSS13.0版统计软件建立数据库;计量资料以平均数 ±标 准差表示, 计数资料以%表示。 差异比较均以 P <0.05为显著性差 异(选择双侧检验。 把年龄、 性别、 基线心率、 呼吸、 体温、 基线 心肌酶(CK-MB、 基线氧合指数、 白细胞平均值(WBC100、 C反 应蛋白平均值(CRP100、 谷丙转氨酶平均值(ALT100、 肌酐平 均值(CR100、 SIRS状态、 SEPSIS状态、 原发

13、病、 用抗凝剂或止 血药情况作为自变量, D二聚体平均值(D100作为因变量, 采用 ENTER法引进多元线性回归模型。 对基线CK-MB、 基线氧合指基金项目:2008年深圳市科技计划项目 (20080207001作者单位:518036 北京大学深圳医院ICU (罗华 张赤 姜春玲 张 卫星 当代医学2011年1月第17卷第2期总第229期Contemporary Medicine, Jan. 2011,Vol.17 No.2 Issue No.229数、 WBC100、 CRP100、 ALT100、 CR100和D100等变量通过自然对数(ln转化引进方程。 对具有分层的非连续变量(性别

14、、 SIRS状态、 SEPSIS状态、 原发病、 用抗凝剂或止血药情况作等自变量采取哑变量转化同时引进多元回归方程。 所有自变量与因变量做Pearson相关性与多因素线性回归分析, 摸索影响D二聚体的多元回归方程。2 结果定量自变量和因变量经自然对数转换后均符合正态分布。年龄、 男性、 基线心率、 呼吸、 基线CK-MB、 基线氧合指数、WBC100、 CRP100、 ALT100、 CR100、 SIRS状态、 SEPSIS状态、 原发病、 用抗凝剂或止血药情况等自变量不仅和D100相关, 而且和常数项全部进入回归方程。 但有临床意义且相关性较密切的正向因素只有原发病、 ALT100、 CR

15、100、 WBC100、CRP100、 SEPSIS状态和用药情况等7个; 其中CRP100、 抗凝剂或止血药的使用、 ALT100及SEPSIS状态等四个相关系数兼具统计学意义。 回归方程为:lnD100=0.276×lnCRP100+0.250×使用止 血药+0.223×SE PSIS+0.193×年龄-0.251×基础心率-0.151×男性-0.258×使用抗凝药+4.912(R2=0.421, 校正R 2=0.234 P =0.008。 相关性最强和回归系数最高的定量变量均为CRP100。 见表1。3 讨论3.1 应

16、激状态(1应激引起的SIRS可引起凝血-纤溶-炎症-血管内皮损伤等连锁反应, D二聚体常被视为反映体内SIRS时高凝状态及预后的生物学指标。 SIRS程度高者有更高的D二聚体水平和较差的预后 1。 “有SIRS” 自变量的相关系数大于0再次证实SIRS和D二聚体有关。 (2SIRS反映了是应激导致心率、 呼吸频率、 体温和WBC异常的综合效果。 本试验示体温变化相关性不强, 心率、 呼吸呈负相关, WBC变化呈正相关; D二聚体水平归根结底与能导致WBC升高的原发病有关。 WBC数值反映了炎性水平, D二聚体水平随其升高提示非血栓病的SIRS患者通过急性炎性因子激活凝血系统导致微血栓形成。3.

17、2 全身脏器功能重症患者常存在脏器功能不全。 研究引进了代表心脏损伤(CK-MB、 呼吸弥散(氧合指数、 肾脏(CR和肝脏(ALT四大脏器功能的自变量。 结果显示ALT关系最密切, CR次之, CK-MB弱相关, 氧合指数则呈负相关。 (1肝功不全者由于其凝血因子合成不足, 会导致出血和启动凝血-纤溶的正反馈过程, D二聚体继发升高。 引起高凝的肝病如肝癌可通过分泌促凝因子, 导致纤溶亢进D二聚体上升 , 其程度与其慢性肝功不全的严重呈正相关。 肝衰时,解毒作用下降, 炎性因子和病原可损伤血管内皮激活凝血; 同时肝脏清除组织型纤溶酶原激活物能力下降, 也导致纤溶亢进和D二聚体升高。 以上情况都

18、说明肝功不全和D二聚体变化有密切正相关。 (2对肾功不全与D二聚体的正相关的理解:肾功能正常时有活跃的纤维蛋白降解和纤溶酶的活化; 但当肾衰时, 纤维蛋白降解减少, 循环中的D 二聚体代谢半衰期延长, 水平偏高; 部分伴随肾功不全的肾病综合症也有高凝倾向。 另一方面SIRS患者高水平的D二聚体暗示肾血管内皮损伤严重, 并发肾功不全更常见 2。 (3发生于冠脉循环的心梗与体循环和肺循环相比, 循环和血栓小,D二聚体升高一般没有后两者明显。 同时, CK-MB间接反映缺血性心舒张功能不全, 对体循环的血液动力学参数影响较收缩功能 不全小, 故CK-MB与D二聚体弱相关。 (4氧合指数和D二聚体之

19、间呈现负相关系数, 说明伴随氧合好转D二聚体水平下降。 两者相 关性弱, 又说明低氧血症本身可能会引起D二聚体升高, 但幅度不 大; 低氧血症者D二聚体不高或升高不明显还和原发病有关。 本 试验中部分低氧血症患者原发病为COPD、 肺不张和胸腔积液, 基础病变在于肺实质而非肺血管, 血管内皮没有直接损伤, 所以 即使出现低氧血症, D二聚体也变化不大。3.3 用药情况本研究显示D二聚体与使用止血药呈强正相关, 即止血药可促 使新鲜血栓形成和D二聚体升高, 有利于减少出血, 但结合前面的 SIRS研究推测, 不恰当的使用止血药是否会通过升高的D二聚体 强化了SIRS过程, 影响预后, 需要进一步

20、关注。 对于使用抗凝剂的 患者, 可以抑制新鲜血栓形成导致D二聚体线性下降, 此为负相关 作用。 该关系提示:对严重脓毒症(SEPSIS, 使用抗凝剂有可能降低 D二聚体、 缓解微循环血栓形成和减少炎症损害。 2008年严重脓毒 症与脓毒性休克治疗国际指南建议:对脓毒症诱导的器官功能不全 伴有高死亡危险临床评估(APACHE II 25或多器官功能不全的 成年患者, 如果没有禁忌证, 可以使用具有抗炎活性的抗凝因子活 化蛋白C治疗脓毒血症 3。3.4 原发病(1本试验涉及的原发病病种近20种, 但按复合病变性质大致 可分四组。 试验结果显示原发病也是导致D二聚体异常的原因之 一, 非血栓病变同

21、样引起D二聚体上升。 (2本课题对SEPSIS的定 性研究发现, 存在SEPSIS者D二聚体升高更明显, 与国外肺部感 染的类似试验结果接近 4。 暗示了非血栓病患者D二聚体升高的表1 各自变量与因变量lnD100的相关和回归系数自变量 Pearson P 1值 标准化回 P 2值 相关系数 归系数基线心率 -0.205 0.031 -0.251 0.057基线呼吸 -0.221 0.022 -0.151 0.250 lnWBC100 0.136 0.110 -0.040 0.721 lnCRP100 0.374 0.000 0.276 0.020 lnALT100 0.172 0.059 0

22、.167 0.155 lnCR100 0.104 0.176 -0.034 0.757 lnCKMB 0.005 0.484 0.077 0.524 ln氧合指数 -0.063 0.287 0.041 0.741年龄 0.043 0.349 0.193 0.098有SIRS 0.025 0.412 0.207 0.254 SIRS前状态 -0.007 0.473 0.058 0.718抗凝剂 -0.314 0.002 -0.258 0.031止血药 0.246 0.013 0.250 0.040栓塞为主 -0.055 0.310 0.303 0.204全部非栓塞 0.014 0.451 0.2

23、69 0.263全部栓塞 -0.047 0.338 0.167 0.174 非栓塞为主 0.108 0.165 0.281 0.178有SEPSIS 0.154 0.082 0.223 0.071男性 -0.086 0.220 -0.151 0.157常数项 0.031注:P 1、 P 2分别为对相关系数和标准化回归系数统计学检验的概率值;变量后 缀100表示为该变量的平均值;lnD100表示因变量D二聚体的平均值取自然对 数。32 33当代医学2011年1月第17卷第2期总第229期Contemporary Medicine, Jan. 2011,Vol.17 No.2 Issue No.2

24、29组织蛋白酶是近年来发现的与恶性肿瘤侵袭和转移有关的 蛋白水解酶, 能够直接降解或激活纤溶酶原激活剂及其它酶类CB和CD在上皮性卵巢肿瘤中的表达及意义蔡东阁 陈茜 方晓荷摘要 目的 检测组织蛋白酶B(Cathepsin B,CB与组织蛋白酶D(Cathepsin D,CD在人类上皮性卵巢肿瘤中的表达及意义。 方法 采用S-P法检测32例上皮性卵巢癌中CB与CD的表达, 并结合有 关病理特征进行分析。 结果 经统计学分析 , CB、 CD在上皮性卵巢癌中的表达与年龄 、 病理类型无相关性(P >0.05, 而与 卵巢癌的临床分期、 有无转移及腹水呈正相关(P <0.05。 结论 C

25、B、 CD与 卵巢癌的恶性生物学行为密切相关, 两者在其侵袭转移过程中 发挥重要作用。关键词 上皮性卵巢肿瘤 ; 组织蛋白酶B; 组织蛋白酶D; 侵袭转移而间接降解细胞外基质成分, 其活性高低可作为某些恶性肿瘤的预后指标 1。 本课题通过分析CB与CD在人类上皮性卵巢癌中的 表达情况, 探讨两者与上皮性卵巢癌恶性生物学行为的关系。1 材料与方法1.1 材料共收集2002年 2006年上皮性卵巢癌患者32例(浆液性囊腺基金项目 :陕西省科技攻关项目 (N0.2006K09-G11(5作者单位:710004 西安交通大学医学院第二附属医院妇产科 (蔡东阁 陈茜 518133 深圳市宝安区妇幼保健院

26、妇产科 (方晓荷病因和机理有别于血栓病。 感染的患者由于体内炎性因子过度激 活, 会损伤血管内皮, 引起微循环血流缓慢、 微血栓形成及脏器衰 竭 5, 故有可能引起D二聚体升高, 其形成和发展是 “炎症损害” 的结果, 是凝血因子和免疫细胞因子相互作用的结果。 (3非血栓 性疾病D二聚体升高的原因是多样的, 肿瘤患者与肿瘤细胞因子 促凝有关, 感染患者与细胞因子炎性损伤有关, 外伤术后患者与 血管损伤修复有关, 肝病患者可能与纤溶增高有关 6。 在众多的病 因中, 炎性损害与D二聚体变化关系最密切, 可以通过本模型中 CRP高相关系数体现出来。 (4血栓病患者的D二聚体规律性曲线 呈骤升缓降型

27、, 高峰持续时间短, 低水平的下降支持续时间长; 而 非血栓病SIRS患者的曲线呈骤升骤降型, 有多个高峰且持续长。 所以, 血栓病患者在观察期内D二聚体平均水平有可能较非血栓 病患者低; 同时由于下降支持续时间长, 随时间发展, D二聚体越 降越低, 因而呈现负相关。3.5 炎症状态CRP是炎症和组织损伤的非特异性标志物。 其敏感性高, 在 各种急性炎症、 组织损伤、 心肌梗塞、 手术创伤等疾病发作后数小 时迅速升高, 病变好转后又迅速降至正常, 其升高幅度与炎症和 感染的程度呈正相关。 本研究中, CRP不仅比WBC相关性好, 而 且其水平变化与D二聚体变化是本模型相关性中最强的。 把变量

28、 WBC、 SEPSIS状态和CRP结合起来, 足以证明在非血栓病患者 中, 炎性因素是导致D二聚体升高的最主要因素。3.6 其他因素本研究发现性别和年龄变化与D二聚体轻度相关, 年纪大者 D二聚体轻度升高; 其相关系数接近0, 其临床病理意义不明。3.7 回归研究由回归系数大小排序提示 D-二聚体水平依次受原发疾病 (血栓病或感染、 伴随状态(应激、 炎症、 用药情况(止血药、 抗凝 药和脏器功能状态(肝功能等因素影响, 炎性反应可能是导致高 水平D二聚体的主因, 与相关性研究结果一致。 本研究多元回归方程决定系数R 2=0.421,提示该模型不足以全面揭示D二聚体的变 异, 尚存在其他影响

29、因素。4 小结D二聚体对多种疾病的诊断和预后有指示意义 7。 本研究以 非栓塞的复合病变为主, 总结了SIRS时D二聚体主要受伴随炎症 状态、 用药情况、 脏器功能状态和原发疾病等多因素影响, 明确了 炎症因素影响最大。 上述结论为今后避免D二聚体升高改善预后 的治疗奠定了思路:治疗原发病、 保护脏器功能、 减少应激和炎症 反应、 避免不合理用药以降低异常升高的纤溶。 本试验在样本量、 自变量和回归模型的选择上仍存在不足, 结论适用人群有限, 需 参考文献1 Iba T,Gando S,Murata A.Predicting the severity of systemic inflammato