骨性关节炎的病因与机制研究进展

1、中医正骨2006年7月第18卷第7期 (总553)#73#骨性关节炎的病因与机制研究进展辽宁中医药大学第一临床学院(110032)侯德才 刘元禄 邰东旭 刘德民1骨性关节炎(OA)是以关节软骨进行性损害为主要特征的慢性关节紊乱综合征,严重地威胁着人类的健康与生活,是一种最常见的符合下列特征的一组关节疾患:¹关节软骨完整性破坏;º软骨下骨板的病变;»关节边缘骨质增生;¼滑膜慢性炎症。随着社会老龄化的发展,OA发病率不断提高,对该疾病的研究就提出了更高的要求。骨科学者们从不同的角度对该病的原因与机理进行了深入的研究与探讨,到目前为止虽无定论,但提出了很多有价

2、值的学说。都是可能的致病因素。现代生物学研究表明,细胞因子、生长因子、免疫因素等都与OA发病有关。有证据显示,OA的发展与年龄、遗传因素、肥胖、机械与外伤因素、内分泌紊乱、自由基对关节软骨的影响等有关。2 骨性关节炎(OA)的病理学特征2.1 OA的形态学改变 OA的病理学特征从形态上讲,病变主要累及关节软骨、软骨下骨及滑膜等关节周围组织。包括关节软骨的破坏、软骨下骨的改变(硬化、囊性化)、骨赘形成及滑膜慢性炎症等。初期肉眼可见正常蓝色半透明的关节软骨局灶性表层变软,呈灰黄色,不透明,表面粗糙,多见于负重部位,其后软骨面出现微小裂缝、粗糙、糜烂,逐步形成溃疡,软骨面凹凸不平,最终软骨全部脱失1

3、42。研究表明,OA初期关节软骨表面的纤维样改变与软骨基质中小分子蛋白多糖的丢失相关,蛋白多糖的丢失导致胶原酶对Ò型胶原152和蛋白聚糖的剪切和降解增加。在骨性关节炎的进展期,软骨细胞出现侵蚀,最后由表面的局灶病变区完全消失,软骨剥脱露出硬化和致密的骨质。又由于关节软骨的弹性丧失,甚至不能逸散作用力,使关节软骨下骨受力加大,发生骨小梁骨折。由于骨小梁塌陷,发生压缩,新骨形成,骨折部位密集,部分骨组织坏死,则使压缩骨组织随新骨出现形成一个致密骨段。软骨下骨囊肿形成,骨表面可覆盖有部分新软骨修补区,并伸延至边缘形成骨赘162。滑膜增生,绒毛形成,显示单核细胞充血和浸润,滑膜出现反应性炎性

4、改变。2.2 OA的组织细胞学特征 软骨细胞是一种代谢活跃的细胞,不断合成基质成分,并参与退变的分解过程,有些基质成分显示迅速更新。早期骨性关节炎改变为关节面细小的不规则改变,一层薄的丝状面消失(此种为光泽层),纤维间基质的电子密度降低,浅表和中层细胞明显增大,高尔基小体、胞浆内粗大网状结构以及中心颗粒的数量增加,退变时细胞数的改变是浅表层和深层细胞的增多。当骨性关节炎进行性发展时,浅表层皱折加深并向深层延伸,胶原纤维与浅表层的裂缝平行排列,与中、深层的关节面垂直走行,尚存活的软骨细胞或单独存在或成团存在,于软骨各层里显示细胞肥大,细胞内细胞器(Organelles)的数目增加,这与细胞内合成

5、活动活跃有关172。随骨性关节炎加剧,退变软骨细胞数目逐渐增加,这些细胞含有大量的细胞内丝状物和溶酶体样结构。进行性骨性关节炎时,所有细胞出现退变和出现一些微小改变。总之,软骨细胞增生、减少、撕裂,局灶性软骨基质粘液样改变,肿胀,关节软骨渐进性结构紊乱和变性,软骨细胞死亡,丧失正常的空间排列,是OA的基本细胞学改变。2.3 OA的分子生物特征 随着分子生物学的飞速发展,众多学者应用这一理论对OA的发病机理进行了大量的研究并1 骨性关节炎(OA)的病因学1.1 生物力学因素 ¹损伤:为维持力学上的平衡,尤其是负重关节,关节软骨可由于一次严重的创伤、或多次重复损伤而造成损害。不仅脱落下的

6、软骨碎片可持续地损伤关节软骨,且其脱落后遗留的粗糙面给对应表面以经常的创伤。º关节面不对称:源于先天的或继发性的关节畸形,可导致关节面间接触时受力不均,使应力传达异常,本应整个关节面均匀承受的力却集中在某一个或几个点上,巨大应力反复作用,使软骨发生疲劳倾向而使关节软骨受损,不仅产生胶原纤维断裂,而且也消耗了软骨表面的蛋白多糖112,进而退行性变。1.2 生物化学因素 全身或局部使用化学药物,伤害了软骨细胞的生命力和代谢活动性。关节内注射皮质类固醇,产生合成活动大大降低,持续时间从数小时至1周或更长时间。当全身使用皮质类固醇,免疫抑制剂,同样引起合成代谢降低,PG(糖蛋白)丧失122。

7、组织学改变称为局灶性软骨软化或早期骨性关节炎。1.3 遗传因素 在有骨性关节炎可以是由于胶原遗传基因的缺陷引起的,胶原是软骨的主要蛋白成分。基因的缺陷导致软骨的缺陷,使之容易退化变性。这些问题在年轻时体现不出来,随着时间变化逐渐出现症状。有轻度先天性关节结构和运动畸形的人,如膝内翻或先天性髋关节脱位更易患骨性关节炎。先天性关节松弛也使患骨性关节炎的倾向增加。1.4 炎症性因素 炎症本身并不是骨关节炎的原因,而炎症的后果是造成了骨关节炎的起因,如类风湿性关节病,关节软骨遭到损害的结果导致了骨关节退行性变。目前认为,在有症状的OA中,滑膜炎普遍存在。在炎症刺激下,关节滑液中的MMP(金属蛋白酶)浓

8、度迅速升高,而透明质酸的分子量和浓度都明显降低。最近研究发现,在关节滑液中存在的软骨寡聚蛋白(COMP),在大关节的加速退变过程中显著升高132,其含量变化可作为病情监测的指标。这些分子表达的改变说明关节炎症能加速关节破坏。骨性关节炎的病因尚不十分明确,遗传、环境等因素,特别是老化过程,以及正常的磨损、慢性损伤、肥胖、饮食习惯等1#74#(总546) 中医正骨2006年7月第18卷第7期子)1122;合成细胞因子IGF-1、TGF-B、PDGF、FGF、MBP与IL-10等1132,特别是IL-1和TNF-A,在软骨降解中起到重要作用1132,软骨基质的正常结构和功能依赖于合成代谢和分解代谢的

9、平衡,该平衡是由细胞因子来调控的,因此细胞因子对OA的发生与发展过程具有重要作用1142。2.3.1 基质金属蛋白酶(MMPs)对OA的影响182 MMP是一类广泛存在于结缔组织中结构相似的蛋白酶家族。现已被发现的有20种,按其被发现的顺序分为MMP120。在OA软骨组织中,细胞外基质的降解超过了其合成,导致软骨基质总量的减少和关节软骨的破坏。此过程主要由蛋白酶活性升高所致,特别是基质金属蛋白酶(MMP)。研究表明,MMP1、MMP2、MMP3、MMP13、MMP14等多种MMP在OA患者软骨组织中表102达升高19、。目前认为,在有症状的OA中,滑膜炎普遍存在。3 参考文献112 高仰贤.骨

10、性关节炎发病机制的国内研究进展1J2.中医正骨,2005,17(4):55.122 王玉泉,守敏,柴举龙.蛋白多糖与骨性关节炎的研究1J2.中医正骨,2005,17(4):60.132 王卫国,娄思权,余华,等.TGFB-2转染关节软骨细胞的实验研究1J2.中华骨科杂志,2003,23:434.142 俞强,曹国平,石仕元.得宝生关节腔冲洗玻璃酸钠注射治疗膝关节炎1J2.中医正骨,2005,17(12):46.152 吴志宏,邱贵兴.骨关节炎髌骨软骨中Ò型胶原的表达和超微结构研究1J2.中华骨科杂志,2005,17(12):46.162 邓廉夫,柴本莆,齐进.损伤性和骨关节炎性滑膜细

11、胞成骨作用的体积研究1J2.中华骨科杂志,1997,25(5):311.172 蔡伟平,汤亭亭.骨关节炎的细胞生物学研究进展1J2.国外医学#骨科分册,2004,25:18.182 孙永生,娄思权.骨性关节炎发病分子机制研究进展1J2.中国骨与关节损伤杂志,2005,20(8):571.192 田华,党耕町,娄思权,等.基质金属蛋白酶及其抑制剂在软骨细胞中的表达及其意义1J2.北京医科大学学报,1999,31:189.1102 郭常安,陈峥嵘,张秀荣.骨性关节炎基质金属蛋白酶1、2、3及其抑制物的表达与软骨退变的关系1J2.复旦学报(医学版),2002,29:244.1112 金伟,陈廖斌.生

12、物自由基与骨性关节炎1J2.湖北预防医学杂志,2002,13:13.1122 田华,娄思权,党耕町,等.肿瘤坏死因子-A导致软骨损伤的机制探讨1J2.中华外科杂志,2000,38:76.1132 谈志龙,邢国胜,李德达,等.细胞因子对关节软骨细胞作用的研究1J2.骨与关节损伤杂志,2003,18(4):316.1142 程爱新.趋化素样因子1(CKLF1)对关节软骨细胞增殖及代谢的影响1J2.北京大学学报(医学版),2003,35:399.在炎症刺激下,关节滑液中的MMP浓度迅速升高1102,与此同时,MMP的抑制物TIMPs表达下降,更促进了关节软骨基质的降解。而只有局部MMPs与TIMPs

13、形成动态平衡才能维持软骨正常的结构和功能1102,MMPs与TIMPs动态平衡失调,导致关节软骨ECM中的Ò型胶原、蛋白多糖和弹力纤维等过度降解,从而使关节软骨破坏、退变,因而是OA发生的基本环节。2.3.2 生物自由基与OA的发病 自由基是含有一个或多个未配对的电子、具有很强反应活性的基团,可对氨基酸、多肽和蛋白质进行化学修饰,改变其结构和功能,增加其对蛋白水解酶的敏感性,促进其降解,使细胞膜发生脂质过氧化,成为许多疾病发生的基础1112。自由基作用于胶原蛋白的氨基酸、脂链等,改变了胶原蛋白的一级解构,破坏其二级和三级解构;直接与透明质酸反应,攻击其中结合多糖的化学键,使透明质酸发

14、生解聚和降解1112。由此说明,生物自由基不仅可以破坏软骨基质,而且损坏软骨细胞,从而加速关节软骨的损坏与退变。可能在OA发病中起着重要作用。2.3.3 细胞因子与OA 由滑膜和软骨细胞所产生的细胞因子:分解性细胞因子IL-1(白细胞介素-1)和TNF(细胞坏死因#病案报道#动脉损伤术后并发深静脉血栓形成1例山东省文登整骨医院骨伤研究所(264400)苏金平 程海涛 王晨霖 丛海波患者,女,54岁,因车祸伤及左侧肢体疼痛,活动受限3小时来诊,查体神志清,面色白光白,表情淡漠,左小腿呈大理石花斑样改变,感觉运动功能消失,足部苍白,足背动脉搏动不能扪及。X线片示左胫骨平台粉碎性骨折,左耻骨骨折。诊

15、 断 失血性休克,左胫骨平台粉碎性骨折并动脉损伤,左骨盆骨折治 疗 急症探查,术中见动静脉完全断裂,断端已血栓形成。首先将骨折简单固定后,膝关节稍屈曲将动、静脉直接端端吻合,吻合口通畅,关闭伤口,术后抗炎、抗凝、抗痉治疗。术后左下肢血液循环好。于术后第8天出现左腹股沟区疼痛,触及硬结且左大腿高度肿胀。彩超检查示左髂股静脉血栓形成。诊断为左下肢深静脉血栓形成。征得病人家属同意后,行下腔静脉贝郎滤器放置血栓取出术。在硬膜外麻醉下首先于右股静脉穿刺,分别引入导针、导丝,透视下将滤器置于S1下缘水平。滤器放置成功后于左腹股沟部取长约8cm的纵弧形切口,探查到股静脉并纵行剖开3cm,见黑褐色黏稠酱样血栓

16、溢出,尚未与血管壁粘连,用取栓导管自近端取出长约15cm血栓,自远端取出约20cm血栓后,股静脉回流通畅,给予缝,层关闭切口,无菌敷料包扎,护送病人回病房。采用中药水蛭地龙汤口服,辅以尿激酶10万U静脉点滴,每天2次,同时给ASP等进行抗凝治疗,并指导病人行主、被动功能锻炼。术后随访6个月,左下肢肿胀明显减轻,彩超检查见左髂股动静脉血流通畅,嘱继续口服抗凝药以防复发。讨 论 1946年Virchow提出深静脉血栓形成三大因素:¹血流缓慢;º血管壁损伤;»血液高凝状态。本病人术后绝对卧床,全身状况差,血管处于舒张状态,血流缓慢,瘀滞。动脉损伤后左小腿一度缺血,复通后出现再