间质性肺疾病与特发性肺纤维化

1、12021/4/27第一节第一节 概述概述 第二第二节节 特特发发性肺性肺纤维纤维化化第一节第一节 概述概述 定定 义义 间质性肺疾病是一组不同病因，侵犯间质性肺疾病是一组不同病因，侵犯肺泡壁、肺泡腔，可发展为弥漫性肺肺泡壁、肺泡腔，可发展为弥漫性肺间质纤维化的一组疾病，最终可导致间质纤维化的一组疾病，最终可导致呼吸衰竭呼吸衰竭 由于病变侵犯了肺泡上皮细胞、肺泡由于病变侵犯了肺泡上皮细胞、肺泡腔肺实质，故有学者提出此类疾病称腔肺实质，故有学者提出此类疾病称之为弥漫性实质性肺疾病更为合适。之为弥漫性实质性肺疾病更为合适。 间质性肺疾病近年发病有增多趋势间质性肺疾病近年发病有增多趋势 其中特发性肺

2、纤维化预后很差其中特发性肺纤维化预后很差 慢性炎症是其主要病理基础，涉及多种细胞、细胞因慢性炎症是其主要病理基础，涉及多种细胞、细胞因子和炎症介质。子和炎症介质。 由于对此病认识不足，看法不一，国际上自由于对此病认识不足，看法不一，国际上自1998年至年至今已有三次大的分型变化。关键问题是找出病因，寻今已有三次大的分型变化。关键问题是找出病因，寻求合理的治疗方案。求合理的治疗方案。 发病机制 肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。 根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILD的肺间质和肺泡炎症分为两种类型：中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞增多，

3、巨噬细胞比例降低（但仍占多数）。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉沉着病等。淋巴细胞型肺泡炎：淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。属本型的有肺结节病、过敏性肺炎和铍肺等。炎症细胞炎症细胞 实质细胞实质细胞肺纤维化肺纤维化O2 OH H2O2嗜酸性细胞肥大细胞巨噬细胞淋巴细胞上皮细胞内皮细胞成纤维细胞 IL-4 IL-4 FGF-2 TGF TNF IL-1 PDGF IGF-4 HB-EGF TGF- IL-4 IFNET-1 PDGF TGF TGF ET-1 PGE2FGFD 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子TGF 转移生长因子转移生长因子IGF-1

4、 胰岛素生长因子胰岛素生长因子HB-EGF 肝素结合表皮样生长因子肝素结合表皮样生长因子 IFN 干扰素干扰素PGE 前列腺素前列腺素E2ET-1内皮素内皮素-1 病因与分类病因与分类 肺间质疾病约包括有肺间质疾病约包括有200多种不同疾患，明确病因者多种不同疾患，明确病因者约占有约占有1/3 吸入无机粉尘：二氧化硅吸入无机粉尘：二氧化硅-矽肺、石棉、煤、铍等矽肺、石棉、煤、铍等 吸入气体：硝酸、硫酸、二氧化硫、氧中毒等吸入气体：硝酸、硫酸、二氧化硫、氧中毒等 放射性肺损伤：放射性肺炎放射性肺损伤：放射性肺炎 感染：病毒、细菌、寄生虫等，如普通嗜热放线菌属、嗜感染：病毒、细菌、寄生虫等，如普通

5、嗜热放线菌属、嗜热念珠菌等所致农民肺、空调肺等热念珠菌等所致农民肺、空调肺等 药物：已报道可致肺间质病变的药物有药物：已报道可致肺间质病变的药物有40多种。肺脏是重多种。肺脏是重要的呼吸器官，也是一个代谢器官。药物毒性反应或酶缺要的呼吸器官，也是一个代谢器官。药物毒性反应或酶缺陷致机体对药物反应不正常。如博莱霉素、乙胺碘呋酮陷致机体对药物反应不正常。如博莱霉素、乙胺碘呋酮 急性呼吸窘迫综合征恢复期急性呼吸窘迫综合征恢复期 病因与分类病因与分类 未明确病因者未明确病因者 ： 特发性肺纤维化（隐源性致纤维化肺泡炎）。特发性肺纤维化（隐源性致纤维化肺泡炎）。 结缔组织病：结缔组织病： 类风湿性关节炎

6、类风湿性关节炎 进行性全身硬化进行性全身硬化 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 多发性肌炎和皮肌炎多发性肌炎和皮肌炎 干燥综合征干燥综合征 肺出血肾炎综合征（肺出血肾炎综合征（Goodpastures Syndrome）9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。22.2.2422.2.24Thursday, February 24, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。21:26:2921:26:2921:262/24/2022 9:26:29 PM11、人总是珍惜为得到。22.2.2421:26:2921:26Feb-2224-Feb-2212、人乱于心，不宽余请。21:26:2921:2

7、6:2921:26Thursday, February 24, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。22.2.2422.2.2421:26:2921:26:29February 24, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年2月24日星期四下午9时26分29秒21:26:2922.2.2415、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年2月下午9时26分22.2.2421:26February 24, 202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022年2月24日星期四21时26分29秒21:26:2924 February 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍

8、要自强不息。下午9时26分29秒下午9时26分21:26:2922.2.24病因与分类病因与分类 结节病结节病 韦格内（韦格内（ Wegeners）肉芽肿）肉芽肿 组织细胞增多症组织细胞增多症 慢性嗜酸性细胞肺炎慢性嗜酸性细胞肺炎 外源性变应性肺泡炎外源性变应性肺泡炎 特发性肺含铁血黄素沉着症特发性肺含铁血黄素沉着症 家族性肺纤维化家族性肺纤维化 肺泡蛋白沉着症肺泡蛋白沉着症 肺淀粉样变性等肺淀粉样变性等 临床表现临床表现 详细询问病史非常重要详细询问病史非常重要 ，帮助分析病因帮助分析病因 起病隐匿，主要症状是活动后气短、干咳、疲乏无力、并起病隐匿，主要症状是活动后气短、干咳、疲乏无力、并进

9、行性加重进行性加重 晚期常发生低氧血症晚期常发生低氧血症 体格检查：发绀，杵状指、趾，呼吸、心率增快，两下肺体格检查：发绀，杵状指、趾，呼吸、心率增快，两下肺可闻爆裂音（可闻爆裂音（velcro音音)及湿及湿啰啰音音 实验室检查实验室检查 低氧血症低氧血症 红细胞增多红细胞增多 特发性肺纤维化丙种球蛋白也可增高特发性肺纤维化丙种球蛋白也可增高，主要是主要是IgG、IgA、IgM，一种或多种升高，一种或多种升高 20%40%患者抗核抗体阳性患者抗核抗体阳性 血沉多增快血沉多增快 10%20%患者类风湿因子阳性患者类风湿因子阳性 ANCA对诊断肺血管炎有帮助对诊断肺血管炎有帮助肺功能检查肺功能检查

10、 肺顺应性下降肺顺应性下降 弥散功能减退是肺功能最早期明显的改变弥散功能减退是肺功能最早期明显的改变 引起限制性通气障碍，肺容量下降引起限制性通气障碍，肺容量下降 X X线表现线表现胸片胸片 急性期：轻者可正常急性期：轻者可正常 急性及亚急性期患者：广泛小结节样及斑片状阴影，有的急性及亚急性期患者：广泛小结节样及斑片状阴影，有的呈融合灶，伴密度较低的磨沙玻璃状影呈融合灶，伴密度较低的磨沙玻璃状影 慢性期慢性期：细的网状和条纹状阴影，伴有小斑片状影，以后细的网状和条纹状阴影，伴有小斑片状影，以后纤维变成粗大网状结节纤维变成粗大网状结节 晚期：小的蜂窝状阴影。肺容量逐渐减少晚期：小的蜂窝状阴影。肺

11、容量逐渐减少CTCT和高分辨和高分辨CTCT（HRCTHRCT） HRCT可观察肺小叶和次级肺小叶、细小血管和周围支气可观察肺小叶和次级肺小叶、细小血管和周围支气管分支的结构管分支的结构 对间质性病变的分布、程度显示明确对间质性病变的分布、程度显示明确 对病变的类型鉴别也很有帮助对病变的类型鉴别也很有帮助 HRCTHRCT 磨玻璃样改变磨玻璃样改变 ：均匀薄雾状透光减低区均匀薄雾状透光减低区 线条影或网格影：反映小叶间隔的增厚、水肿或纤维化线条影或网格影：反映小叶间隔的增厚、水肿或纤维化 小结节影、片状实变影：肺泡腔被炎性细胞、炎性分泌小结节影、片状实变影：肺泡腔被炎性细胞、炎性分泌物充塞、肺

12、泡壁明显增厚即可构成小结节影，融合则可物充塞、肺泡壁明显增厚即可构成小结节影，融合则可形成片状影形成片状影 囊状影或蜂窝样改变囊状影或蜂窝样改变：晚期纤维化的结果晚期纤维化的结果 6767镓同位素肺扫描镓同位素肺扫描 67镓扫描图可全面评价肺泡病变的范围和程度，镓扫描图可全面评价肺泡病变的范围和程度，67镓扫描阳性，说明下呼吸道内存在活动性的炎症和镓扫描阳性，说明下呼吸道内存在活动性的炎症和免疫效应细胞，免疫效应细胞，67镓扫描与支气管肺泡灌洗不同，在气道存在活动性镓扫描与支气管肺泡灌洗不同，在气道存在活动性炎症时也能进行炎症时也能进行 67镓扫描不受肺功能的影响，敏感性较高镓扫描不受肺功能的

13、影响，敏感性较高 缺点是特异性差缺点是特异性差 支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗 只能反映气道无炎症疾病情况下肺泡内的效应细胞只能反映气道无炎症疾病情况下肺泡内的效应细胞 大多数研究者用白蛋白作为标准物大多数研究者用白蛋白作为标准物 间质性肺疾病的间质性肺疾病的BALFBALF细胞类型细胞类型 细胞总细胞总数数（10106 6） M ML分类（分类（%）TNE正常人正常人 10104 4 93934 4 7 71 1 73735 5 1 1 1 1 正常吸烟正常吸烟者者 IPFIPF 结节病结节病 mM-巨噬细胞巨噬细胞 L-淋巴细胞淋巴细胞 T-T细胞占淋巴细胞总数的百分比细胞占淋巴细胞总数的百

14、分比N-嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞 E-嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 诊诊 断断 肺活检对诊断的作用不能替代肺活检对诊断的作用不能替代 肺间质疾病组织病变涉及肺细支气管、血管等范围，而透肺间质疾病组织病变涉及肺细支气管、血管等范围，而透壁肺活检取出组织少，不能满足诊断要求，故常应用开胸壁肺活检取出组织少，不能满足诊断要求，故常应用开胸肺活检以获取较大的肺组织，近年通过胸腔镜取肺活检日肺活检以获取较大的肺组织，近年通过胸腔镜取肺活检日渐增多渐增多 治治 疗疗 首先必须尽可能找出并去除致病因子。抑制非特异性炎症首先必须尽可能找出并去除致病因子。抑制非特异性炎症当前仍为糖皮质激素当前仍为糖皮质激素 低氧血

15、症：长期氧疗可阻止肺动脉高压、肺源性心脏病的低氧血症：长期氧疗可阻止肺动脉高压、肺源性心脏病的发展发展 小气道阻塞小气道阻塞 可合并慢性阻塞性肺疾病可合并慢性阻塞性肺疾病 易合并感染易合并感染 第二节第二节 特发性肺纤维化特发性肺纤维化Idiopathic Pulmonary Fibrosis概概 述述 特发性肺纤维化（特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis IPF）原因不明）原因不明 精确的发病率不详，精确的发病率不详，1990年年1994年报道发病率约为年报道发病率约为36/100,000，但近年发病有增多趋势，但近年发病有增多趋势 本病多为散发，见于中

16、、老年人本病多为散发，见于中、老年人 发病率随年龄增加，发病率随年龄增加，75岁以上可增加至岁以上可增加至75/100,000。男性。男性多于女性。本病预后不良，五年存活率低于多于女性。本病预后不良，五年存活率低于50% 发病机理发病机理 慢性炎症是慢性炎症是IPF的主要病理基础的主要病理基础 其发病过程包括肺泡炎、肺实质和肺间质不断损伤与修复其发病过程包括肺泡炎、肺实质和肺间质不断损伤与修复，最后形成纤维化，最后形成纤维化 涉及多种细胞、细胞因子及炎症介质涉及多种细胞、细胞因子及炎症介质 病病 理理 急性：为肺泡炎的改变，肺泡腔内肺巨噬细胞、淋急性：为肺泡炎的改变，肺泡腔内肺巨噬细胞、淋巴细

17、胞、巴细胞、II型肺泡上皮细胞及嗜中性粒细胞增多。型肺泡上皮细胞及嗜中性粒细胞增多。间质水肿、纤维素渗出、成纤维细胞成簇状增生累间质水肿、纤维素渗出、成纤维细胞成簇状增生累及肺泡腔及间隔及肺泡腔及间隔 亚急性改变：淋巴、单核、嗜中性粒细胞在间质浸亚急性改变：淋巴、单核、嗜中性粒细胞在间质浸润，肺泡腔闭塞，毛细血管闭塞润，肺泡腔闭塞，毛细血管闭塞 慢性：肺泡结构紊乱，囊性变、蜂窝样改变，间质慢性：肺泡结构紊乱，囊性变、蜂窝样改变，间质的平滑肌增生，弹性纤维断裂，支气管周围纤维化的平滑肌增生，弹性纤维断裂，支气管周围纤维化，肺动脉肌层肥厚，肺动脉肌层肥厚 其病变不均一，各期病变可在同一个肺脏同时存

18、在 临床症状临床症状 进行性的呼吸困难进行性的呼吸困难 轻咳或阵咳轻咳或阵咳 晚期患者常继发细菌感染晚期患者常继发细菌感染 亚急性期患者，起病急，有明显的呼吸道感染症亚急性期患者，起病急，有明显的呼吸道感染症状，但给予抗生素治疗后效果不明显，有杵状指状，但给予抗生素治疗后效果不明显，有杵状指 晚期可于两下肺外侧听到爆裂音（又称晚期可于两下肺外侧听到爆裂音（又称Velcro音音） 晚期患者可出现发绀晚期患者可出现发绀 最后可发生呼吸衰竭最后可发生呼吸衰竭 治治 疗疗 着眼于抑制炎性细胞、炎性因子及炎性介质、生长因子着眼于抑制炎性细胞、炎性因子及炎性介质、生长因子 调控损伤、修复和纤维化的形成调控

19、损伤、修复和纤维化的形成 活动期：当前仍推荐糖皮质激素治疗为主，加用细胞毒类活动期：当前仍推荐糖皮质激素治疗为主，加用细胞毒类药物药物硫唑嘌呤、环磷酰胺或甲氨喋呤，疗效比单用糖皮硫唑嘌呤、环磷酰胺或甲氨喋呤，疗效比单用糖皮质激素为好质激素为好 激素及细胞毒药物激素及细胞毒药物 糖皮质激素用量：强的松或强的松龙，糖皮质激素用量：强的松或强的松龙，1mg/kg/日或日或剂量更大些，剂量更大些，68周后则逐渐减量，至周后则逐渐减量，至20 mg/日，日，可应用可应用8 12周，周，10 mg/日应维持日应维持1 2年年 硫唑嘌呤：每日最大量不超过硫唑嘌呤：每日最大量不超过150 mg 环磷酰胺：最大量不超过环磷酰胺：最大量不超过150 mg。用细胞毒药物时。用细胞毒药物时，应每周查血、尿常规，每月查肝、肾功能，应每周查血、尿常规，每月查肝、肾功能 停用细胞毒药