第45章抗结核及抗麻风药

1、第四十五章第四十五章 抗结核病药及抗麻风病抗结核病药及抗麻风病Anti-tuberculosis and anti-leprosy drugs结核病结核病 WHO：全球每年新发病人数约：全球每年新发病人数约880万万人人 年死亡人数年死亡人数200万万左右左右 我国：我国： 现有结核病人现有结核病人 450万万左右左右 新发病人数约新发病人数约145万万人人 年死亡人数年死亡人数13万万左右左右 （特别是（特别是HIV高发地区高发地区TB发病率高发病率高） （Anti-tuberculosis）第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉 素、吡嗪酰胺素、吡

2、嗪酰胺第二线药：卡那霉素、阿米卡星、第二线药：卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙、环丙 沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨 酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺 抗结核病药抗结核病药 异烟肼异烟肼（isoniazid, rimifon, 雷米封）雷米封）1952 年年是抗是抗TB作用最强的首选药作用最强的首选药优优 点点1、给药途径广：、给药途径广：po、im、v、腔内、腔内2、穿透力强，体内分布均匀：、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg （1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌菌 （2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及

3、骨）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨 组织组织 （3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3、耐药性可产生，但无交叉耐药、耐药性可产生，但无交叉耐药 （1）耐药菌对人体毒力）耐药菌对人体毒力 ，治疗仍有效，治疗仍有效 （2）耐药不持久）耐药不持久 （3）与其他药无交叉耐药）与其他药无交叉耐药 （4）合并用药，显著）合并用药，显著 其耐药性其耐药性4、疗效好，毒性低、疗效好，毒性低作作 用用作用强：作用强：MIC 0.025 g/ml 低浓度抑菌，高浓度杀菌低浓度抑菌，高浓度杀菌(10 g/ml） 对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）n抑

4、制分枝菌酸抑制分枝菌酸(mycolic acid)的合成：的合成：F分枝菌酸为分枝杆菌的专有成分，是结核杆菌分枝菌酸为分枝杆菌的专有成分，是结核杆菌细胞壁的主要组分；细胞壁的主要组分；F选择性抗结核杆菌而对其他微生物几无作用。选择性抗结核杆菌而对其他微生物几无作用。 n使结核杆菌细胞壁的脂质减少，细胞壁的屏障作用使结核杆菌细胞壁的脂质减少，细胞壁的屏障作用降低；降低；n抑制结核杆菌抑制结核杆菌DNA合成；合成；n对分枝杆菌中敏感酶的抑制，引起代谢紊乱。对分枝杆菌中敏感酶的抑制，引起代谢紊乱。耐药机制：耐药机制： 1、菌膜通透性降低，药物摄取减少、菌膜通透性降低，药物摄取减少 2、分支菌酸生物合

5、成的、分支菌酸生物合成的 基因突变基因突变药动学药动学吸收：快而完全，吸收：快而完全，F为为90%，12 小时达峰值浓度小时达峰值浓度 t1/2 23 小时（慢代谢型）小时（慢代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、 腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化（快、慢型）代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸） 由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调 整剂量整剂量快代谢型（黄种人占快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟

6、肼）：乙酰异烟肼 易致肝损害易致肝损害异烟肼异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化乙酰化（肝）（肝）慢代谢型（黄种人占慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼）：原型异烟肼 易致神经系统毒性易致神经系统毒性临临 床床 应应 用用n治疗各型结核的首选药，联合用药治疗各型结核的首选药，联合用药n1 1、急粟、结脑：、急粟、结脑： 大剂量大剂量（1020 mg/kg/d1020 mg/kg/d） 口服或静滴口服或静滴n2 2、普通结核：、普通结核： 1 1次次/d/d （0.20.3/d0.20.3/d） n 晨起空腹顿服晨起空腹顿服2323次次/w/w n ( ( 较大剂量间歇疗法较大

7、剂量间歇疗法 ) )不不 良良 反反 应应 1、神经系统、神经系统 （1）C.N.S 一般剂量一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神偶有失眠、头昏、轻度精神 兴奋，可逐渐消失兴奋，可逐渐消失 大剂量（大剂量（ 500 mg/d，或慢乙酰化型），或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神可致精神失常：如兴奋、神 经经 错乱、惊厥等，故癫痫、错乱、惊厥等，故癫痫、 精神病史、嗜酒者慎用精神病史、嗜酒者慎用 （2）周围神经炎周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过四肢麻木、肌震颤、痛觉过 敏、肌萎缩等敏、肌萎缩等 原因：原因：VitB6缺乏所致缺乏所致宜补充宜补充VitB6 异烟肼结构与异烟肼结构与B6相似，与

8、相似，与B6竞争性拮竞争性拮 抗阻碍抗阻碍B6形成辅酶形成辅酶B6排泄排泄 异烟肼与异烟肼与B6形成稳定的形成稳定的腙类化合物，类化合物， B6利用利用 谷氨酸谷氨酸脱羧酶（脱羧酶（B6）脱羧脱羧 -氨基丁羧氨基丁羧2、肝毒性、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶可致暂时性转氨酶 、黄疸、肝小叶坏死、黄疸、肝小叶坏死 定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤 应注意。应注意。药物相互作用药物相互作用 1、肝药酶抑制作用，、肝药酶抑制作用， 苯妥英钠、双香苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度豆素、交感胺的血

9、浓度 2、乙醇增加其肝毒性、乙醇增加其肝毒性利福平（利福平（rifampicin） 1965为利福霉素的人工半合成品为利福霉素的人工半合成品橙红色橙红色广谱抗菌广谱抗菌抗抗 菌菌 作作 用用1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、球菌：金葡、链、肺炎、 脑膜炎脑膜炎 2、TB 3、麻风杆、麻风杆 G-杆菌：变形、大肠、流感杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体衣原体、支原体某些病毒某些病毒抗菌谱（广）抗菌谱（广）强强敏敏感感机理：抑制机理：抑制DNA依赖的依赖的RNA多聚酶多聚酶 阻阻mRNA合成合成抑菌、杀菌抑菌、杀菌耐药性：易产生；不宜单用。可能是耐药性：易产生；不宜单用。可能是 RNA多聚酶多

10、聚酶亚单位突变，亚单位突变， 结合结合药药 动动 学学吸收：口服吸收好，吸收：口服吸收好，F为为90%-95%，维持，维持12小时小时 餐后服餐后服 同时服同时服PAS 分布：同异烟肼，分布均匀分布：同异烟肼，分布均匀代谢：同异烟肼（去乙酰基利福平）代谢：同异烟肼（去乙酰基利福平）排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液 呈橘红色；呈橘红色； 巩膜、皮肤可黄染巩膜、皮肤可黄染主张晨顿服，与主张晨顿服，与PAS合合用应间隔用应间隔6小时小时 不宜不宜 临临 床床 应应 用用1、结核、结核 适合于各型结核，联合用药适合于各型结核，联合用药 （加其

11、他第一线药）（加其他第一线药）2、麻风、麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染：耐药金葡及其他细菌感染： 如：肺炎、如：肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道 感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等炎等不不 良良 反反 应应1、消化道刺激症状、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝毒性：转氨酶 、肝肿大、黄疸等、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或或“流

12、感综合征流感综合征”多见于大多见于大剂剂 量间歇疗法（量间歇疗法（12次次/w）4、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神 紊乱等紊乱等5、致畸：早孕禁用、致畸：早孕禁用6、诱导肝药酶、诱导肝药酶 自身诱导自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、 口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地 高辛、巴比妥类等高辛、巴比妥类等利福喷汀（利福喷汀（rifapentine）利福定（利福定（rifandin）特点特点1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利 福平，

13、有交叉耐药福平，有交叉耐药2、利福喷汀为长效，、利福喷汀为长效，2次次/w与利福平每日给与利福平每日给 药疗效相当药疗效相当 乙胺丁醇乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用、抗菌作用 为一线抗结核药，细胞内、外抗为一线抗结核药，细胞内、外抗 菌，对耐药株有效，但对其他细菌，对耐药株有效，但对其他细 菌无效菌无效 机制：与机制：与Mg 2+结合结合 抑制抑制RNA合成合成2、临床应用（、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药）单用可产生耐药性，需联合用药 （2）以）以15 mg/kg/d为宜为宜 若若 25 mg/kg/d，需定期做眼科检查，需定期做眼科检查3、不良反应：少见、不良反应

14、：少见 （1）球后视神经炎：视力）球后视神经炎：视力 ，红绿色盲，可逆性，红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d时，视时，视 觉障碍觉障碍 1% ,若若 25 mg/kg/d时达时达5% （2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症链霉素（链霉素（streptomycin）1944 为治疗为治疗TB的第一个药物的第一个药物特点：特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼） 2、穿透力差（、穿透力差（Vd=0.25 l/kg）：难进入细胞）：难进入细胞 对纤维化、干酪化

15、厚壁空洞对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核骨结核 疗效差疗效差 结脑结脑 3、易产生耐药性，必联合用药、易产生耐药性，必联合用药 4、毒性大，、毒性大， 1g/d为宜，或为宜，或2-3次次/w，疗程，疗程23月月链霉素与链霉素与PAS合用，降低耐药发生率合用，降低耐药发生率药物药物耐耐 药药 发发 生生 率率%1 月后月后2 月后月后3 月后月后4 月后月后链霉素链霉素 7 28 57 70链霉素链霉素+PAS 0 3 6 6吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7 时无活性）时无活性） 2、口服易吸收

16、，通透性好（细胞内、脑脊液、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液 可达高浓度）可达高浓度） 3、无交叉耐药、无交叉耐药 4、毒性较大、毒性较大 （1）肝损害：转氨酶）肝损害：转氨酶 、黄疸、黄疸 （2）诱发痛风、关节痛等（减）诱发痛风、关节痛等（减 少尿酸排泄）少尿酸排泄） 现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗 对氨水杨酸对氨水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS） 作用弱（为二线抗作用弱（为二线抗TB药）药） 特点特点 毒性小毒性小 单用耐药慢（单用耐药慢（4月才产生）月才产生） 作为联合化疗的辅助用药作为联合化疗的辅助用药抗结核

17、药的用药原则抗结核药的用药原则1、早期用药、早期用药 如早期浸润性结核如早期浸润性结核（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区（2）病变可复性大，修复机能强）病变可复性大，修复机能强2、联合用药、联合用药（1） 疗效疗效 （2）延缓耐药性产生）延缓耐药性产生 （3） 毒性（适当降低单药剂量）毒性（适当降低单药剂量） 以异烟肼为基础，加以异烟肼为基础，加12种均可；种均可； 重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联3、坚持全疗程规律用药、坚持全疗程规律用药 （1）长疗程法（）长疗程法（18个月）个月） 初始：较强药物

18、联合治疗初始：较强药物联合治疗69个月左右个月左右 症状消失、空洞关闭、痰菌阴性症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合巩固疗效：继续用药至少一年。可联合 用药或间歇疗法（用药或间歇疗法（2次次/w） （2）短程疗法（）短程疗法（6个月）个月） 为强效疗法为强效疗法适于初治适于初治 1、一线药、一线药 三联或四联三联或四联 2个月个月 2、异烟肼、异烟肼 + 利福平利福平 4个月（可间歇疗法）个月（可间歇疗法） 优点：优点： 1、疗效好，复发率低、疗效好，复发率低 2、患者顺应性好，康复早、患者顺应性好，康复早 3、毒性反应轻、毒性反应轻4、适量、适量 剂量适当以保证疗效和避免毒性剂量适当以保证疗效和避免毒性 病情、用药、复查等最好在医务人病情、用药、复查等最好在医务人 员督视下，确保规范治疗员督视下，确保规范治疗 抗麻风病药抗麻风病药（Anti-leprosy Drugs）麻风病麻风病 病原为麻风分支杆菌病原为麻风分支杆菌 主要侵害皮肤和周围神经，中晚期主要侵害皮肤和周围神经，中晚期 可累及深部组织和内脏器官可累及深部组织和内脏器官砜砜 类类氨苯砜氨