大三上pt实验流行病学

1、实验流行病学研究实验流行病学研究Experimental Epidemiology南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计系南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计系地址：江宁区龙眠大道地址：江宁区龙眠大道101号号G424 邮箱：邮箱： 王辉王辉引言引言 实验流行病学是由研究者对研究对象（人实验流行病学是由研究者对研究对象（人群）群）实施干预实施干预，然后，然后评价干预措施评价干预措施对疾病对疾病或健康的影响。它是流行病学研究的高级或健康的影响。它是流行病学研究的高级阶段，既可以对阶段，既可以对病因病因研究中的研究中的假设假设进行进行验验证证，也可以用于，也可以用于评价评价预防性预防性措施措

2、施对于疾病对于疾病或健康的或健康的效果效果。2022-2-242精彩回放精彩回放2022-2-243James Lind (1716-1794)坏血病坏血病- VitC缺乏缺乏开创了流行病学临床试验的先河开创了流行病学临床试验的先河主要内容主要内容 第一节： 概述 第二节： 实验流行病学的分类 第三节： 实验设计 第四节： 优点和局限性2022-2-244第一节第一节 概述概述概念 实验流行病学研究又称干预实验（interventional trial），是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加施加或减少某种因素或减少某种因素

3、，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。2022-2-245实验流行病学研究原理示意图目标人群试验组（干预措施）结局事件+结局事件-对照组（对照措施）结局事件+结局事件-2022-2-246随机分组随机分组随访观察随访观察频率频率基本特点基本特点 1. 属于前瞻性研究属于前瞻性研究： 干预在前，效应在后 2. 随机分组随机分组：控制研究的偏倚和混杂 3. 具有均衡可比的对照组具有均衡可比的对照组：来自同一总体的样本人群（基本特征、自然暴露因素和预后因素） 4. 有人为施加的干预措施有人为施加的干预措施 ：与观察性研究的根本不同点2022-2-24

4、7主要类型 1. 临床实验（临床实验（clinical trial）是以病人为研究对象的实验研究，常用于评价药物或治疗方法的效果。 2. 现场实验（现场实验（field trial）是以自然人群作为研究对象的实验研究，常用于评价疾病预防措施的效果。 3. 社区干预实验社区干预实验 （community intervention trial）是以社区人群整体作为干预单位的实验研究，常用于某些不便于落实到个体的干预措施效果的评价。2022-2-248第二节第二节 实验类型分述实验类型分述临床试验（临床试验（Clinical trial） 临床试验是以已确诊患有某病的病人作为研究对象，以临床治疗措施

5、（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。 用途： 1. 新药的临床实验 2. 临床上不同药物或治疗方案的效果评价 分类：根据是否将研究对象进行随机分配，可分为随机对照随机对照试验（试验（Randomized Controlled Trial）和非随机对照试验（non- randomized controlled trail）2022-2-2492022-2-24101948:1948: 世界上第一个世界上第一个RCT诞生诞生, , 由英国由英国Austin B. Hill Austin B. Hill 爵士于爵士于

6、19481948年发表在年发表在BMJBMJ，Streptomycin and respiratory Streptomycin and respiratory tuberculosistuberculosis基本原则基本原则 1.对照原则 安慰剂效应 霍桑效应 2.随机化原则 3.盲法原则 4.重复原则2022-2-2411临床实验的特点临床实验的特点 以病人作为研究对象 研究多在医院进行 临床试验多称为治疗性试验(相对性）2022-2-2412新药临床实验分期新药临床实验分期 I 期临床实验：1030例志愿者初步临床药理学研究II 期临床实验： 100300例病人，对治疗作用进行初步 评价

7、III期临床实验：10003000人，治疗作用的确证阶段IV期临床实验： 新药上市后的应用研究阶段2022-2-2413现场试验现场试验(field trial) 是以尚未患病的人作为研究对象，接受处理或某种预是以尚未患病的人作为研究对象，接受处理或某种预防措施的基本单位是个体。防措施的基本单位是个体。2022-2-2414研究对象（未患病者）试验组（干预组）有效应无效应对照组（无干预）有效应无效应2022-2-2415 设计：由设计：由组织实施随机对照初级预防实验，计划随组织实施随机对照初级预防实验，计划随访期访期. .年年, ,在在1993-19981993-1998年间年间, ,共有共有

8、1660816608名由名由4040家临床家临床医疗中心收集的医疗中心收集的50-7950-79岁健康绝经妇女进入实验岁健康绝经妇女进入实验 干预措施：对实验组（人）给予每日一片的组合干预措施：对实验组（人）给予每日一片的组合片剂，其中含片剂，其中含equine estrogens 0.625mg/d0.625mg/d, medroxy progesterone acetate 2.5mg/d2.5mg/d，而对照组（人），而对照组（人）给予安慰剂给予安慰剂2022-2-2416主要观察结局主要观察结局 冠心病冠心病(CHD)(CHD) 侵入性乳腺癌侵入性乳腺癌 脑卒中脑卒中 肺栓塞肺栓塞(P

9、E)(PE) 子宫内膜癌子宫内膜癌 结肠直肠癌结肠直肠癌 髋部骨折髋部骨折 其它原因所致死亡其它原因所致死亡 全结局指标全结局指标 现场实验的特点现场实验的特点研究对象通常为非病人研究地点为现场多为预防性试验通常需要较多的研究对象需以个体为单位随机分配措施予研究对象2022-2-2417社区试验（社区试验（community trial） 特点：特点：研究场所为社区以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预措施常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性如果研究只包含两个社区则要求，干预组间基线特征有类似的分布2022-2-241820

10、22-2-2419类实验（类实验（quasi-experiment） Cook and Cammpbell, 1979年提出。 一项完全的流行病学实验应具备四个特征，即随机、对照、干预、前瞻。如果一项实验研究缺少上述特征的一个或几个，就叫类实验，或半实验（Semi-experiment）、自然实验（Natural experiment）根据类实验是否设立对照组可分为两类：1.不设对照组2.设对照组设计与实施设计与实施确定研究的问题和目的确定研究对象结局的确定和测量确定样本量设立严格的对照随机分组应用盲法质量控制资料分析2022-2-2420第三节第三节 实验设计实验设计1. 确定研究的问题和目

11、的确定研究的问题和目的 随机对照试验主要用于评估医学干预措施的作用，即回答一个干预措施是否有效，是否益处大于害处的问题。 研究目的主要有两种：一是对于干预措施本身的有效性和安全性进行评估；二是与其他同类措施进行比较，决定他们的相对价值。2022-2-24212. 研究对象的确定研究对象的确定2022-2-2422根据研究目的选择研究人群，包括试验组试验组和对照组对照组。入选标准入选标准和排除标准排除标准必须明确。选择研究对象的主要原则：选择研究对象的主要原则：u 标准：标准：必须采取统一的诊断和排除标准u 受益：受益：选择可能对干预措施有效（受益）的人群u 高发：高发：选择预期发生率较高人群（

12、症状和体征明显）u 安全：安全：选择已知干预措施对其无害的人群（不用孕妇）u 依从：依从：选择依从性好的人群3.结局的确定和测量结局的确定和测量 结局特指干预可能影响或改变的事件、指标或变量，如痊愈和死亡。必须收集的资料。 一项干预措施可影响的结局是多种的，有些是与疾病和健康直接有关的，有些是间接结果，如病人的满意度，资料的消耗和资源分配的公平性。2022-2-24234.1 样本量的估计样本量的估计 试验组和对照组差异的大小 d 结局事件在人群中发生的频率P 检验的显著水平（I类错误的概率）和检验效能1-（ 为II类错误的概率） 单双侧检验 研究对象分组数量2022-2-24244.2 样本

13、量的计算公式样本量的计算公式2022-2-2425计数资料：22122211)( )1 ()1 ()1 (2ppppppZppZN计量资料（适用于N 30时）：222)(2dZZN4.3 样本量计算后需要注意的事项样本量计算后需要注意的事项 以上计算所得到的N是一组人群的数量。如果两组人数相等，则全部试验所需要的样本量为2N。 试验中的和值一般由研究者根据需要确定。 失访对实验结局及统计学检验都会产生影响，确定样本量时，在计算样本量的基础上增加10%15%作为实际应用的样本量。2022-2-24265.1 设立对照设立对照设立对照的目的是消除非实验因素干扰产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论。

14、常用的对照方法常用的对照方法：1.标准对照（standard control）2.安慰剂对照（placebo control）3. 交叉对照（crossover control）4. 相互对照（mutual control）5. 自身对照（self control）2022-2-2427标准对照（标准对照（standard control）2022-2-2428“阳性对照阳性对照”-最常用最常用1. 以目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法以目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较作比较2. 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有

15、效药物或优于已经为临床所采用的有效药物安慰剂对照（安慰剂对照（placebo control）2022-2-2429阴性对照阴性对照安慰剂：安慰剂：没有任何药理作用的淀粉、乳糖、生理盐没有任何药理作用的淀粉、乳糖、生理盐水等制成水等制成。 1.1. 剂型和外观尽量与试验药物相同，而且对人体无害，以利于盲剂型和外观尽量与试验药物相同，而且对人体无害，以利于盲法试验。法试验。2.2. 安慰剂的使用指征：目前尚无有效药物治疗方法的疾病或在使安慰剂的使用指征：目前尚无有效药物治疗方法的疾病或在使用期间对病情和预后基本没有影响。用期间对病情和预后基本没有影响。交叉对照交叉对照(crossover con

16、trol)2022-2-2430两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。互相对照（互相对照（mutual control） 2022-2-2431甲组戊组丁组丙组乙组相互成为对照相互成为对照自身对照（自身对照（Self control） 比较同一组病人用药前后或不同用药部位的变化，比较同一组病人用药前后或不同用药部位的变化，评价药物疗效和安全性。评价药物疗效和安全性。 前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情情(指标指标)将保持稳定不变。将保持稳定不变。 实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物实际上缺乏真正的对照，不能如实

17、评价所研究药物的效果。的效果。2022-2-24326. 随机分组随机分组2022-2-2433随机分组的原则：随机分组的原则： 随机分配研究对象到试验组或对照组中去，随机分配研究对象到试验组或对照组中去，使得两组均衡、齐同、可比，避免造成偏倚。使得两组均衡、齐同、可比，避免造成偏倚。 常见的随机分组方法：常见的随机分组方法：u简单随机分组（简单随机分组（simple randomization）u分层随机分组（分层随机分组（stratified randomization）u区组随机化（区组随机化（block randomization）7.应用盲法应用盲法2022-2-2434概念：概念：

18、指实验研究中，不让受试者、研究者或其他指实验研究中，不让受试者、研究者或其他 有关人员知道受试者接受的是何种处理，从有关人员知道受试者接受的是何种处理，从 而避免他们的主观心理因素对研究结果的干扰。而避免他们的主观心理因素对研究结果的干扰。目的：目的：控制信息偏倚和研究的依从性控制信息偏倚和研究的依从性种类：种类：按受试者、研究者、资料整理与分析者的知否按受试者、研究者、资料整理与分析者的知否 1、单盲试验（、单盲试验（single blind trial） 2、双盲试验（、双盲试验（double blind trial） 3、三盲试验（、三盲试验（triple blind trial）202

19、2-2-2435盲法盲法设盲对象设盲对象受试者受试者观察者观察者结局评估或结局评估或数据分析者数据分析者不盲不盲单盲单盲双盲双盲三盲三盲 单盲临床试验单盲临床试验研究对象（病人）被盲，但观察者和资料收集分析者知道优点u避免来自研究对象的偏倚u有利于试验的安全性缺点u不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。2022-2-2436双盲临床试验双盲临床试验研究对象和观察者都不知道分组情况，也不知道研究对象接收的处理措施。比较复杂，实施有一定的困难。注意点：不适用于危重病人 制剂应防止破密 保证安全性2022-2-2437三盲临床试验三盲临床试验研究对象、观察者和资料分析者均不知道研究对象

20、分组和处理情况，只有研究者委托的人员或药物的制造者知道。安全性得不到保证，应用不普遍。2022-2-2438资料分析资料分析2022-2-2439收集资料收集资料：设计调查表，收集具有可靠性、完整性和可比设计调查表，收集具有可靠性、完整性和可比 性的资料；为防止出现偏倚，应进行全程质量控制。性的资料；为防止出现偏倚，应进行全程质量控制。整理与分析资料：整理与分析资料： 仔细核对资料仔细核对资料 确定评价指标：确定评价指标： 有效率、治愈率、病死率、有效率、治愈率、病死率、n n年生存率等。年生存率等。 分析方法：分析方法： 计量资料：计量资料：t t 检验或方差分析、检验或方差分析、U U检验

21、。检验。 计数资料：计数资料：2 2 检验或非参数检验。检验或非参数检验。偏倚及其控制偏倚及其控制l 常见的偏倚：常见的偏倚：1. 失访：失访： 指研究对象因迁徙或其他疾病死亡等而造成指研究对象因迁徙或其他疾病死亡等而造成失访，从而破坏了原有样本的代表性。失访，从而破坏了原有样本的代表性。2. 干扰：干扰：试验组患者额外的接受了与试验措施效应一试验组患者额外的接受了与试验措施效应一致的其他处理使疗效增强称干扰，其结果使组间的致的其他处理使疗效增强称干扰，其结果使组间的差异发生变化，造成假阳性。差异发生变化，造成假阳性。3. 沾染：沾染：对照组患者额外地接受了实验组的药物，使对照组患者额外地接受

22、了实验组的药物，使对照组疗效提高，从而缩小实验组与对照组的疗效对照组疗效提高，从而缩小实验组与对照组的疗效差异，造成假阴性。差异，造成假阴性。2022-2-2440l偏倚的控制偏倚的控制1. 排除（排除（exclusion）：）： 排除不符合标准的研究对象。排除不符合标准的研究对象。减少偏倚但是影响外推。减少偏倚但是影响外推。2. 提高依从性（提高依从性（compliance）：患者在临床试验中）：患者在临床试验中执行医嘱的程度。执行医嘱的程度。3. 降低试验对象的失访率：通过电话信函或专访等降低试验对象的失访率：通过电话信函或专访等进行弥补。进行弥补。2022-2-2441第四节第四节 优点

23、和局限性优点和局限性 按照随机化的方法，将研究对象分为试验组和对照组，提高了可比性，能较好的控制研究中的偏倚和混杂。 为前瞻性研究，研究因素事先设计，结局变量和测量方法事先规定，通过随访将每个对象的干预过程和结局自始至终观察到底，通过和对照组比较，最终的论证强度高。 有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预和多个结局的关系。2022-2-2442优点优点缺点缺点整个试验设计和整个试验设计和实施条件要求高实施条件要求高、控制严、难度、控制严、难度大，在实际工作中有时难以做到。大，在实际工作中有时难以做到。受干预措施适用范围的约束，所选择的受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象研究对象代表性不够代表性不够，以至会不同程度的影响实验结果推，以至会不同程度的影响实验结果推论到总体。论到总体。研究人群数量大，随访时间长，因此研究人群数量大，随访时间长，因此依从性依从性不易不易做得很好，影响实验效