第三章注射剂与其他灭菌制剂2

1、第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备 原水处理原水处理目的：目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。可溶性盐类、微生物及热原。方法：方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法离子交换法、电渗析法、反渗透法 可以去除绝大部分阴阳离子（比电阻大于可以去除绝大部分阴阳离子（比电阻大于100100万万cm)cm)，对细菌和热原也有一定的去除作用。水，对细菌和热原也有一定的去除作用。水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：氢型：氢型：RSO3- H+钠型（稳定）钠型（稳定）Na+ 阴

2、离子交换树脂：阴离子交换树脂：羟型：羟型：RN +(CH3)3OH-氯型（稳定）：氯型（稳定）： Cl-阳阳床床 脱气塔（脱气塔（CO2）阴床阴床混合床混合床离子交换法离子交换法 较离子交换经济，节约酸碱，但比电较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（阻低（100100万万cmcm），常用于离子交），常用于离子交换的前处理。换的前处理。电渗析法电渗析法阴阴极极阳阳离离子子膜膜淡水区淡水区阴阴离离子子膜膜阳阳极极浓水区浓水区浓水区浓水区 2020世纪世纪6060年代发展起来的，国内目前主要用于原年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。水的处理，美国药典将其用于制备

3、注射用水。反渗透法反渗透法压力压力盐溶液盐溶液纯水纯水水流水流半透膜半透膜蒸馏法蒸馏法注射剂生产工艺流程图注射剂生产工艺流程图安安瓿瓿清清洗洗装装箱箱印印字字包包装装灯灯检检灭灭菌菌检检漏漏灌灌封封干干燥燥灭灭菌菌原辅原辅料预料预处理处理安安瓿瓿割割圆圆入入库库配配液液初初滤滤精精滤滤安安瓿瓿质质检检 半半成成品品质质检检印印包包质质 检检 成成品品质质检检 自自来来水水原原水水处处理理蒸蒸馏馏纯纯水水注注射射用用水水一、原辅料的准备一、原辅料的准备原料（附加剂）实际用量原料（附加剂）实际用量=原料（附加剂）用量原料（附加剂）用量=实际配液量实际配液量成品含量成品含量%实际配液量实际配液量=实

4、际灌注量实际灌注量+实际灌注时损耗量实际灌注时损耗量原料（附加剂）理论用量原料（附加剂）理论用量成品标示量百分数成品标示量百分数 原料（附加剂）实际含量原料（附加剂）实际含量n安瓿、玻璃小瓶、大体积注射液瓶或塑安瓿、玻璃小瓶、大体积注射液瓶或塑料容器料容器n颈安瓿、粉末安瓿颈安瓿、粉末安瓿n1 1、2 2、5 5、1010、20ml20mln无色、琥珀色无色、琥珀色二、容器及处理二、容器及处理n安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。质以及变质情况。n应具有低的膨胀系数，优良的耐热性应具有低的膨胀系数，优良的耐热性n要有足够的物理强度要有

5、足够的物理强度n高度的化学稳定性，不改变溶液的高度的化学稳定性，不改变溶液的pHpH，不被，不被侵蚀侵蚀n熔点较低，易于熔封。熔点较低，易于熔封。n不得有气泡、麻点及砂粒。不得有气泡、麻点及砂粒。 玻璃容器的要求玻璃容器的要求 n中性玻璃：低硼硅酸盐中性玻璃：低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。弱酸性注射剂的容器。n含钡玻璃：耐碱性能好含钡玻璃：耐碱性能好n含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀不易受药液侵蚀玻璃的组成与适用范围玻璃的组成与适用范围n物理检查物理检查n化学检查化学检查安瓿

6、的检查安瓿的检查安瓿的切割与圆口安瓿的切割与圆口n甩水洗涤法甩水洗涤法n加压喷射式水洗涤法加压喷射式水洗涤法n超声波洗涤法超声波洗涤法安瓿的洗涤安瓿的洗涤n一般要在烘箱内用一般要在烘箱内用120140温度干燥温度干燥2小时。小时。n盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180干热灭菌干热灭菌1小时以上。小时以上。n存放时间不超过存放时间不超过24小时。小时。干燥灭菌干燥灭菌 用具：用具：装有搅拌器的夹层锅装有搅拌器的夹层锅. .方法：方法：n浓配法：浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。

7、浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。n稀配法：稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好成所需的浓度。适用于原料质量好三、配液三、配液什么情况下采什么情况下采用浓配法用浓配法 滤器的种类和选择滤器的种类和选择1）垂熔玻璃滤器：）垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的吸附性低，不影响药液的pHpH，易清洗，但价格高，易破。易清洗，但价格高，易破。3 3号滤器用于常压、号滤器用于常压、4 4号号用于减压或加压，用于减压或加压，6 6号用于无菌滤过。号用于无菌滤过。2）砂滤棒：）砂滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附价廉易得，但易脱

8、砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（产中常用中号（500-300ml/min500-300ml/min）3）板框式压滤机：）板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。 四、过滤四、过滤 4）微孔滤膜：）微孔滤膜： 微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀

9、，微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的药液的pHpH；吸附性小，不影响主药的含量；用；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。质不理想。五、灌封五、灌封注意问题：注意问题：n洁净度洁净度n剂量剂量n沾瓶沾瓶n通气通气灌装和封口应在同一室内灌装和封口应在同一室内 n 六、灭菌与检漏六、灭菌与检漏真空吸色真空吸色冷却吸色冷却吸色倒置或横卧检漏倒置或横卧检漏仪器检漏仪器检漏尽快灭菌。对于耐热药物，可采用尽快灭菌。对于耐热药物，可采用1

10、15115、30min30min灭菌；灭菌；对于不耐热药物以及避菌条件较好对于不耐热药物以及避菌条件较好的情况，的情况，1-5ml1-5ml安瓿可采用安瓿可采用100100、30min30min流通蒸气灭菌；流通蒸气灭菌；10-20ml10-20ml安瓿可采用安瓿可采用100100、45min45min流通蒸气灭菌流通蒸气灭菌注射剂的质量检查注射剂的质量检查 标示装量为标示装量为, ,。 ，装量检查装量检查注射剂的质量检查注射剂的质量检查可见异物检查可见异物检查灯检法灯检法光散射法光散射法有色透明容器包有色透明容器包装或液体色泽较装或液体色泽较深深A A：带有遮光板的日光灯光：带有遮光板的日光

11、灯光源，光照度为源，光照度为1000-4000lx1000-4000lx；B B：不反光的黑色背景；：不反光的黑色背景；C C：不反光的白色背景和底：不反光的白色背景和底部（供检查有色异物）部（供检查有色异物）D D：反光的白色背景（遮光：反光的白色背景（遮光板内测）板内测）注射剂的质量检查注射剂的质量检查可见异物检查可见异物检查无色注射液，光照度无色注射液，光照度；透明塑料容；透明塑料容器或有色溶液注射液，光照度应为器或有色溶液注射液，光照度应为；混悬型注射液，光照度为混悬型注射液，光照度为，仅检查色块、，仅检查色块、纤毛等可见异物。纤毛等可见异物。注射剂的质量检查注射剂的质量检查不溶性微粒

12、检查不溶性微粒检查可见异物检查符合规定后，用以检查溶液型静脉用注可见异物检查符合规定后，用以检查溶液型静脉用注射剂中不溶性微粒的大小和数量射剂中不溶性微粒的大小和数量光阻法（光阻法（）和显微计数法）和显微计数法光阻法：标示装量为光阻法：标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，每个供试品容器脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，每个供试品容器中含有中含有以上的微粒不得过以上的微粒不得过，含，含以以上的微粒不得过上的微粒不得过显微计数法：每个供试品容器中含有显微计数法：每个供试品容器中含有以上的微以上的微粒不得过粒不得过，含，含以上的微粒不得过以上

13、的微粒不得过注射剂的质量检查注射剂的质量检查无菌检查无菌检查应在环境洁净度应在环境洁净度10000级下的局部洁净度级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内或隔离系统中级的单向流空气区域内或隔离系统中进行，其全过程必须严格遵守无菌操作。进行，其全过程必须严格遵守无菌操作。薄膜过滤法和直接接种法薄膜过滤法和直接接种法注射剂的质量检查注射剂的质量检查注射后引起人体特殊致热反应的物质注射后引起人体特殊致热反应的物质热原检查热原检查耐热性；滤过性；水溶性；不挥发性；被吸附性；耐热性；滤过性；水溶性；不挥发性；被吸附性；其它其它溶剂带入、原辅料带入、容器用具管道等带入、溶剂带入、原辅料带入、容器用具管道

14、等带入、生产过程带入、使用过程带入生产过程带入、使用过程带入注射剂的质量检查注射剂的质量检查热原检查热原检查高温法高温法酸碱法酸碱法吸附法吸附法离子交换法离子交换法反渗透法反渗透法凝胶过滤法凝胶过滤法超滤法超滤法注射剂的质量检查注射剂的质量检查热原检查热原检查本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。定供试品中所含热原的限度是否符合规定。注射剂的质量检查注射剂的质量检查本法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性本法系利用鲎试剂来检测

15、或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。其内毒素的限量是否符合规定的一种方法。其量用量用表示。表示。凝胶法和光度测定法凝胶法和光度测定法细菌内毒素检查细菌内毒素检查注射剂的质量检查注射剂的质量检查降压物质检查降压物质检查有关物质检查有关物质检查pHpH值的测定值的测定异常毒性检查异常毒性检查刺激性试验刺激性试验过敏性试验过敏性试验其它检查其它检查六、处方分析六、处方分析1.维生素维生素C注射剂：注射剂：Rp：维生素：维生素C 104g 碳酸氢钠碳酸氢钠 49.0g 依地酸二钠依地酸二钠 0.05g 亚硫酸氢

16、钠亚硫酸氢钠 2.0g 注射用水注射用水ad1000ml 练习题练习题处方：细胞色素处方：细胞色素C 15.3gC 15.3g 双甘氨肽双甘氨肽 15.3g15.3g 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 2g2g 2% 2%氢氧化钠氢氧化钠 适量适量 注射用水加至注射用水加至1000ml1000ml分析处方中各成分的作用并写出制法分析处方中各成分的作用并写出制法细胞色素细胞色素C C注射液注射液细胞色素细胞色素C C 主药主药双甘氨肽双甘氨肽 稳定剂稳定剂亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 抗氧剂抗氧剂2%2%氢氧化钠氢氧化钠 PHPH调节剂调节剂制法：制法： 取细胞色素取细胞色素C、双甘氨肽、亚硫酸氢钠溶于、双甘氨肽、

17、亚硫酸氢钠溶于注射用水中，用注射用水中，用2%氢氧化钠调氢氧化钠调PH为为6.4-6.6，在氮气流下加热至在氮气流下加热至70摄氏度搅拌摄氏度搅拌30分钟，除菌分钟，除菌过滤，安瓿内通氮气，无菌条件下灌装。过滤，安瓿内通氮气，无菌条件下灌装。第四节第四节 输液输液n定义：定义：静脉滴注输入体内的大静脉滴注输入体内的大剂量（剂量（1 1次给药次给药100ml100ml以上）的以上）的注射液。注射液。不含防腐剂或抑菌剂不含防腐剂或抑菌剂分类：分类：n电解质输液电解质输液n营养输液营养输液n胶体输液胶体输液n含药输液含药输液n一、原辅料与容器的处理一、原辅料与容器的处理n输液容器输液容器n输液瓶输液

18、瓶n橡胶塞橡胶塞n膜膜二、输液剂的配制二、输液剂的配制三、输液剂的滤过三、输液剂的滤过n预滤预滤n精滤精滤四、输液的灌封四、输液的灌封n药液灌注、加膜、塞胶塞、轧铝盖药液灌注、加膜、塞胶塞、轧铝盖五、输液剂的灭菌五、输液剂的灭菌六、输液剂的质量检查六、输液剂的质量检查n澄明度及微粒检查澄明度及微粒检查n热原检查热原检查n无菌检查无菌检查n其他其他第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末n又称粉针：用前用灭菌注又称粉针：用前用灭菌注射用水溶解射用水溶解n适用于在水溶液中不稳定适用于在水溶液中不稳定的，特别是对湿热敏感的的，特别是对湿热敏感的药物。药物。n无菌粉末分装无菌粉末分装n冻干粉针冻干粉针 装好药液的装好药液的安瓿或小瓶安瓿或小瓶 预预 冻冻升升 华华 干干 燥燥再再 干干 燥燥第六节第六节 眼用液体制剂眼用液体制剂眼用液体制剂：眼用液体制剂：凡是供洗