二甲双胍联合治疗临床疗效的研究进展

1、·文献综述 ·基金项目 :国家自然科学基金面上项目 (81070650、 81270397作者单位 :200233 上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科 , 上海糖尿病临床研 究 中心 , 上 海 市糖尿病研究所 , 上海市 糖尿病重点 实验室通信作者 :刘芳 , E -m a i l :f -l i u s jt u . e d u . c n 二甲双胍联合治疗临床疗效的研究进展侯沃霖 刘芳【 摘要 】 二甲双胍作为 T 2D M 患者的一线用药已被广泛共识 , 但 T 2D M 是一种进行性疾病 , 起始采 用二甲双胍单药治疗的患者 , 随时间的推移和 病 程 的

2、进 展 , 常 需 联 合 其 他 口 服 降 糖 药 物 , 如 磺 脲 类 、 格 列 奈类 、 T Z D s 、 -葡萄糖苷酶抑制剂 (A G D I 、 二 肽 基 肽 酶 -4(D P P -4 抑 制 剂 、 胰 升 血 糖 素 样 肽 -1(G L P -1 受 体激动剂或胰岛素制剂 来 控 制 血 糖 。 本 文 就 二 甲 双 胍 与 其 他 降 糖 药 物 联 用 的 临 床 疗 效 研 究 进 展 作 一 综述 。【 关键词 】 二甲双胍 ; 联合治疗 ; 降糖药物 ; 疗效 d o i :10. 3969/j. i s s n . 1006-6187. 2015. 0

3、2. 019E f f i c a c y o f c o m b i n e d m e t f o r m i n a n d o t h e r h y p o g l y c e m i c d r u g s H O U W o -l i n , L I U F a n g . D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y a n d M e t a b o l i s m , S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i t y A f f i l i a t e d 6t h

4、P e o p l e s H o s p i t a l , S h a n g h a i C l i n i c a l M e d i c a l C e n t e r o f D i a b e t e s , S h a n g h a i I n s t i t u t e f o r D i a b e t e s , S h a n g h a i K e y L a b o r a t o r y o f D i a b e t e s , S h a n g h a i 200233, C h i n a C o r r e s p o n d a u t h o r

5、:L I U F a n g , E -m a i l :f -l i u s jt u . e d n . c n 【 A b s t r a c t 】 M e t f o r m i n w a s w i d e l y r e c o m m e n d e d a s a f i r s t -l i n e d r u g f o r p a t i e n t s w i t h t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s (T 2D M . H o w e v e r , s t u d i e s h a v e s h o w n t

6、 h a t p a t i e n t s w h o s t a r t m e t f o r m i n a s m o n o t h e r a p y o f t e n r e q u i r e d a d d i t i o n a l a g e n t s t o m a i n t a i n g l y c a e m i c c o n t r o l w i t h t h e n a t u r a l p r o g r e s s i o n o f T 2D M. A n t i -d i a b e t i c a g e n t s m a y b

7、e u s e d i n c o m b i n a t i o n w i t h m e t f o r m i n , i n c l u d i n g s u l f o n y l u r e a s , g l i n i d e s , t h i a z o l i d i n e d i o n e s (T Z D s , -g l u c o s i d a s e i n h i b i t o r (A G D I , d i p e p t i d y l p e p t i d a s e -4i n h i b i t o r (D P P -4 a n d

8、 g l u c a g o n -l i k e p e p t i d e -1(G L P -1 o r i n s u l i n . T h i s p a p e r m a i n l y r e v i e w s t h e r e c e n t s t u d i e s a b o u t t h e t h e r a p e u t i c e f f e c t o f m e t f o r m i n i n c o m b i n a t i o n w i t h o t h e r a n t i -d i a b e t i c a ge n t s

9、. 【 K e y w o r d s 】 M e t f o r m i n ; C o m b i n a t i o n t h e r a p y ; H y p o g l y c e m i c a g e n t ; E f f i c a c y 目前 ,二甲双胍被大多数临床实践指南共识为 T 2D M 患 者的初始一线治 疗 药 物 ,其 具 有 血 糖 控 制 良 好 、 低 血 糖 发 生 率低 、 对心血管事件有益 、 减轻体 重 等 有 利 的 临 床 治 疗 特 性 。 尽管二甲双胍的上述疗效均被证实 , 但 仍 有 大 量 患 者 不 能 通 过单 一 治 疗 达

10、 到 目 标 血 糖 。 起 始 采 用 联 合 治 疗 , 尤 其 对 H b A 1c 处于中 、 高度水平的 T 2D M 患 者 来 说 , 是 一 种 潜 在 的 可行的治疗方 案 。 A D A 和 欧 洲 糖 尿 病 研 究 协 会 (E A S D 推 荐 , H b A 1c >8. 5%的患者应 早 期 使 用 降 糖 药 物 联 合 疗 法 , 而 美国内分泌 医 师 协 会 1则 推 荐 , H b A 1c 7. 6%9. 0%时 , 即 开始采用联合 疗 法 。 本 文 主 要 就 近 年 二 甲 双 胍 与 其 他 降 糖药物联用的疗效研究进展作一综述 。一

11、 、 与磺脲类药物的联合治疗磺脲类药物是临床上 T 2D M 患者常用的口服药物之一 , 主要通过刺激胰 岛 细 胞 分 泌 胰 岛 素 发 挥 降 糖 作 用 。 第 二代磺脲类药物的代表药物为 格 列 本 脲 , 其 作 用 强 , 价 格 低 廉 , 在临床上应用 较 广 泛 。 与 二 甲 双 胍 或 格 列 本 脲 单 药 治 疗 相 比 , 格列本脲 与 二 甲 双 胍 联 合 治 疗 能 更 显 著 的 降 低 H b A 1c 和 F P G ,且 胃 肠 道 不 良 反 应 的 发 生 率 低 于 二 甲 双 胍 单 一 治 疗 2, 提示二者联 用 疗 效 佳 , 且 患

12、者 耐 受 性 良 好 。 格 列 美 脲 作为第三代磺脲 类 药 物 , 具 有 独 特 的 胰 内 /胰 外 双 重 药 理 作用 。 胰内作用是刺 激 胰 岛 细 胞 的 胰 岛 素 释 放 而 发 挥 急 性 降糖作用 , 胰外作 用 则 通 过 促 进 肌 肉 对 葡 萄 糖 的 摄 取 、 利 用等机制而提高外周 I S 。 G o n z ál e z -Or t i z 等 3通 过 1年 的 试 验 发现 , 联 用 格 列 美 脲 和 二 甲 双 胍 的 患 者 平 均 H b A 1c 下 降 至 (7. 2±1. 0 %, H b A 1c 7%的患

13、者占总人数 的 44. 6%, 低 血 糖发生率为 17. 1%,在格列本脲和二甲双胍联用组上述指标 则分别为 (7. 6±1. 2 %、 26. 8%和 28. 9%。 以上试验数 据 说明 , 格列美脲联合二甲双胍控制血糖 水 平 的 能 力 优 于 格 列 本 ·871·中国糖尿病杂志 2015年 2月第 23卷第 2期 C h i n J D i a b e t e s , F e b r u a r 2015, V o l . 23, N o . 2脲联合二甲双胍 , 且低血糖发生率低 。二 、 与格列奈类药物的联合治疗格列奈类药物作用在胰岛 细胞膜上的

14、 K A T P , 但结合位 点与磺脲类药物 不 同 , 是 一 类 快 速 作 用 的 胰 岛 素 促 泌 剂 , 降 糖作用短而快 , 较适合于 T 2D M 早期餐后高血糖阶段或以餐 后高血糖为主的老年患者 。 一 项 平 行 对 照 试 验 4发 现 , 患 者 经瑞格列奈二甲双胍合剂治疗后 , H b A 1c 下降速度较罗格列 酮二甲双胍合剂组快 , 但 两 组 H b A 1c 的 下 降 幅 度 , 差 异 无 统 计学意义 , 罗格列酮二甲双胍合 剂 组 低 血 糖 发 生 率 较 低 。 以 上试验结果提示 , 瑞格列奈二甲双胍合 剂 的 疗 效 不 亚 于 罗 格 列酮

15、二甲双胍合剂 , 能 更 迅 速 地 降 低 H b A 1c , 以 早 期 达 到 理 想的血糖控制目标 , 且两种药物 总 体 不 良 事 件 概 况 相 似 。 因 此 , 临床上瑞格列奈二甲双胍合剂可替 代 罗 格 列 酮 二 甲 双 胍 合剂用于治疗 。那格列奈与磺脲 类 药 物 和 瑞 格 列 奈 不 同 的 是 其 吸 收 更 快 、 与受体结合和解离也更快 , 作 用 时 间 短 , 能 避 免 餐 后 延 迟 的高胰岛素血 症 和 低 血 糖 的 发 生 。 对 分 别 采 用 格 列 本 脲 联 合二甲双胍和那 格 列 奈 联 合 二 甲 双 胍 治 疗 6个 月 的 两

16、 组 患 者进行为期一年的后续随访 5发现 , 那 格 列 奈 联 用 二 甲 双 胍 组 9个月后 H b A 1c 和餐后血糖 (P P G 均降低 , 而格列本脲联 用二甲双胍组则 在 12个 月 后 才 开 始 降 低 。 与 后 者 相 比 , 那 格 列 奈 联 用 二 甲 双 胍 组 H b A 1c 和 P P G 下 降 幅 度 较 大 (21. 0%v s 11. 0%、 21. 5%v s 11. 2% , 提示那格列奈联用二 甲双胍降糖更迅速 , 且降糖效果 更 强 , 低 血 糖 发 生 率 低 , 其 总 体疗效优于格列本脲联合二甲双胍 。三 、 与 T Z D s

17、 的联合治疗T Z D s 主要通 过 激 活 P P A R 刺 激 外 周 组 织 的 葡 萄 糖 代 谢 , 促进脂肪细胞 、 骨骼肌细胞对 葡 萄 糖 的 摄 取 , 抑 制 肝 糖 原 输出 , 增加 I S , 可单独或联合其他降糖药物治疗 T 2D M 患者 , 尤其是肥胖 、 I R 明显 者 。 糖 尿 病 患 者 的 高 血 糖 状 态 和 I R 易 导致血小板高反应性 , 血小板功 能 出 现 障 碍 , 血 栓 形 成 增 加 , 甚至引发急性心血管 事 件 。 故 T 2D M 的 合 理 治 疗 不 仅 包 括 控制血糖 , 也需要改善血小 板 功 能 和 慢 性

18、 炎 症 环 境 6。 在 一 项多中心双盲对 照 试 验 6中 , 患 者 被 随 机 分 为 两 组 , 分 别 接 受 24周的吡 格 列 酮 联 合 二 甲 双 胍 和 格 列 美 脲 联 合 二 甲 双 胍 , 试验结束时吡 格 列 酮 组 平 均 H b A 1c 、 内 皮 细 胞 选 择 素 水 平 、 高敏 C 反应蛋白水平 、 血管性血友病因子水平均下降 , 下 降幅度 分 别 为 (16. 6±2. 9 %、 (3. 7±4. 8 n g /m l 、 (1. 08±0. 91 m g /L 和 (19. 5±32. 0 %, 其他

19、反映血小板功能和炎症 水平的标记分子也出现轻度的改善 , 而 格 列 美 脲 组 反 映 血 小 板功能和炎症的指标无明显变化 , 提示 吡 格 列 酮 具 有 独 特 的 改善血小板功能及血管炎症的作用 , 对 伴 有 上 述 心 血 管 危 险 因素的 T 2D M 患 者 进 行 个 体 化 治 疗 时 , 在 无 禁 忌 证 的 情 况 下 , 可考虑联用吡格列酮 。四 、 与 -葡萄糖苷酶抑制剂的联合治疗A G D I 作为 T 2D M 治疗的一 类 常 用 口 服 降 糖 药 物 , 主 要 通过抑制小肠绒毛上的 -葡萄糖苷酶 , 从而延迟 碳 水 化 合 物 吸收 , 降低 餐

20、 后 高 血 糖 , 尤 其 适 用 于 F P G 正 常 或 不 太 高 而 P P G 明显升高的患者 。 与二甲双胍单一治疗相比 , 二甲双胍 与阿卡波糖联合治疗能 更 好 的 降 低 H b A 1c 、 F P G 和 P P G , 并 且患者对其有 良 好 的 耐 受 性 7。 二 甲 双 胍 与 阿 卡 波 糖 不 同 而又互补的作用 机 制 使 得 其 能 有 效 治 疗 对 单 药 疗 法 效 果 不 佳的糖尿病患 者 。 阿 卡 波 糖 降 低 餐 后 高 血 糖 的 特 性 可 能 对 降低心血管事件的发生率和死亡 率 起 到 积 极 的 作 用 。 U K P -

21、D S 7显示 , 平均 H b A 1c 每下 降 1%, 微 血 管 并 发 症 的 发 生 率 下降 37%, 与糖尿病相关的死亡率下降 21%。 现已证实 7提 高血糖控制水平 在 延 缓 糖 尿 病 微 血 管 并 发 症 , 如 神 经 病 变 、 视网膜病变 、 肾病 中 起 到 重 要 的 作 用 , 而 二 甲 双 胍 与 阿 卡 波 糖联合治疗能够提高血糖控制水平 , 从 而 延 缓 糖 尿 病 并 发 症 的发生发展 。五 、 与胰岛素的联合治疗胰岛素原水平能反映胰 岛 细 胞 功 能 与 疾 病 严 重 程 度 。 胰岛素原水平升高不仅是胰 岛 细 胞 损 害 的 标

22、志 , 也 刺 激 了 脂肪细胞 , 降低循环 A P N 水平 , 导致冠状动脉粥样硬 化 和 心 血管事件的发生 8。 早期采用 胰 岛 素 治 疗 , 即 使 治 疗 剂 量 不 足以控制血糖 , 仍 能 减 轻 胰 岛 细 胞 负 荷 , 也 可 能 通 过 减 少 循环胰岛素原 水 平 来 降 低 心 血 管 事 件 发 生 率 。 虽 然 二 甲 双 胍联合长效胰岛素类似物甘 精 胰 岛 素 (G l a 与 二 甲 双 胍 联 合 中效胰岛素低精蛋白 胰 岛 素 (N P H 在 早 餐 后 的 治 疗 效 果 类 似 , 但午餐和晚餐后 G l a 能更有效的减轻胰岛 细胞负荷

23、 , 这 可能是因为 G l a 有更持久的药效特性且无明显作用高峰 8。 六 、 与二肽基肽酶 -4(D P P -4 抑制剂的联合治疗D P P -4是一种通过断 裂 二 肽 N -端 氨 基 酸 使 肠 道 分 泌 的 胰升血糖素 样 肽 -1(G L P -1 、 葡 萄 糖 依 赖 型 促 胰 岛 素 多 肽 (G I P 失活的 丝 氨 酸 氨 基 肽 酶 。 因 此 , D P P -4抑 制 剂 能 延 长 G L P -1、 G I P 的半衰 期 和 增 强 其 生 物 活 性 。 D P P -4抑 制 剂 降 糖和减轻体重的效果不如 G L P -1受体激动剂显著 ,

24、但其胃肠 道不 良 反 应 轻 , 患 者 耐 受 性 更 好 9。 临 床 上 首 先 使 用 的 D P P -4抑 制 剂 为 西 格 列 汀 , 其 后 依 次 为 维 格 列 汀 、 沙 格 列 汀 和利拉利汀 。1. 与西格列汀的联合治疗 :二甲双胍减轻 I R 、 抑 制 肝 葡 萄糖输出 , 而西格列汀延缓 G L P -1与 G I P 的失活 , 从而 增 加 胰岛素释放和抑制胰升血糖素分泌 , 二 甲 双 胍 与 西 格 列 汀 联 用的效果可能是由二 甲 双 胍 引 起 总 的 G L P -1量 进 一 步 增 加 而导致的 , 潜在的加强了西格 列 汀 的 作 用

25、。 在 西 格 列 汀 联 合 二甲双胍组和二甲双胍单独治疗组的随机对照研究 10中 , 联 合组 H b A 1c 平均下降 2. 4%, F P G 平均下降 3. 8m m o l /L , 胰岛 细胞功能指数 (H O M A - 平 均 提 高 54. 6, 胰 岛 素 原 /胰 岛 素 比率平均 下 降 0. 238, 在 单 一 治 疗 组 上 述 4项 指 标 分 别 为 1. 8%、 3. 0m m o l /L 、 31. 8、 0. 186。 提示二者联用能更 显 著 的 降低 H b A 1c , 更明显 的 改 善 胰 岛 细 胞 功 能 , 使 更 多 的 患 者

26、达到目标血糖 。 联 合 治 疗 组 腹 痛 与 腹 泻 的 发 生 率 也 低 于 单 一治疗组 , 其机制尚不明了 。2. 与维格列汀的联合治疗 :采用二甲双胍与维格列汀联 合治疗的患者 , 治疗结束时其 H b A 1c 、 P P G 和 F P G 的下降幅 度与格列美脲合用组比较 , 差 异 无 统 计 学 意 义 , 且 不 良 事 件 , 如低血糖与体重 增 加 的 发 生 率 降 低 , 但 胃 肠 道 反 应 较 常 见 。 考虑到潜在的心血管危险因素与严 重 的 低 血 糖 有 关 , 因 此 采 用低血糖发生率偏 低 的 治 疗 方 案 不 失 为 谨 慎 的 选 择

27、11。 如 果长效胰岛素或 一 天 两 次 注 射 量 的 中 效 胰 岛 素 难 以 控 制 血 糖 , 而增加胰岛素用量会增加 低 血 糖 、 心 率 加 快 、 体 重 增 加 的 风险 , 对这类单用 胰 岛 素 血 糖 控 制 不 佳 的 患 者 , 采 用 二 甲 双 胍与维格列汀联合治疗能有效改善 血 糖 水 平 、 降 低 胰 岛 素 用 量和减轻体重 12。3. 与沙 格 列 汀 的 联 合 治 疗 :沙 格 列 汀 是 一 种 强 效 的 D P P -4抑 制 剂 , 具 有 缓 慢 结 合 与 解 离 的 特 性 , 导 致 酶 在 激 活 相与失活相间 缓 慢 达 到

28、 平 衡 。 二 甲 双 胍 与 沙 格 列 汀 联 合 用 药能够长期 持 续 控 制 血 糖 , 并 且 患 者 耐 受 性 良 好 。 临 床 研 ·9 7 1·中国糖尿病杂志 2015年 2月第 23卷第 2期 C h i n J D i a b e t e s , F e b r u a r 2015, V o l . 23, N o . 2究 13表明 ,二甲双胍与沙 格 列 汀 联 用 后 , 胰 岛 细 胞 功 能 改 善程度 , H b A 1c 、 F I n s 、 胰岛素原及 C -P 的变化幅度 , 与西格列 汀联用组类 似 , 不 良 事 件 ,

29、 如 低 血 糖 发 生 率 也 无 明 显 差 异 。在减轻体重方面 , 沙格列汀联合治疗也可起到积极作用 。 4. 与利拉利汀的联合 治 疗 :利 拉 利 汀 是 2011年 经 美 国 食品药物管理局 (F D A 批准用于 T 2D M 治疗的新药 , 区别于 其他 D P P -4抑制剂的特 质 是 其 主 要 通 过 胆 道 系 统 而 非 肾 脏 排泄 , 因此伴有肾功能损害的患者中不需要调整剂量 14。 患 者不 能 达 到 理 想 H b A 1c 时 , 下 一 步 治 疗 措 施 是 加 用 磺 脲 类 药物 , 而 G a l l w i t z 等 15在 为 期 两

30、 年 的 随 机 对 照 研 究 中 发 现 , 利拉利汀联合二 甲 双 胍 治 疗 降 糖 效 果 不 亚 于 二 甲 双 胍 联 合 磺脲类药物 , 并且低血糖和心血 管 事 件 发 生 率 降 低 。 但 由 于 两年的试验时间较短 , 不足以充分评估 利 拉 利 汀 的 心 血 管 安 全性 , 因此该试验只能提示利拉利汀不 会 引 起 心 血 管 危 险 因 素增加 。七 、 与 G L P -1受体激动剂的联合治疗 G L P -1是一种餐后降低血糖的 肠 促 胰 岛 素 , 能 够 促 进 胰 岛素分泌 , 改善外 周 组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 , 降 低 胰 升

31、血 糖 素浓度 , 延迟胃排空 , 抑制食欲 , 且 其 作 用 机 制 依 赖 于 血 糖 浓 度 , 低血糖的发 生 率 较 低 。 但 由 于 D P P -4能 使 其 快 速 失 活 , 天然 G L P -1治疗效果受到 影 响 。 二 甲 双 胍 能 抑 制 D P P -4活 性 , 从而升高活性 G L P -1浓度 。 G L P -1受体激动剂包括利拉 鲁肽和艾塞那肽 。 利拉鲁肽是一种人 G L P -1激动剂 , 注射量 为 1次 /d , 且不受用餐 时 间 的 限 制 , 艾 塞 那 肽 需 要 2次 /d 皮下注射 , 能够有效控制血糖和减轻体重 16。 利拉鲁

32、肽联合治 疗与西格列汀联合治疗相比 , 更能降低 F P G 和 H b A 1c , 更 持 久的控制血糖 , 并且更显著的减轻体重 。 但在治疗起始时 , 利 拉鲁肽较易引起 恶 心 症 状 , 一 般 几 周 后 症 状 便 会 缓 解 。 利 拉 鲁 肽 对 血 糖 的 显 著 改 善 可 能 主 要 源 于 G L P -1受 体 激 动 剂 和 D P P -4抑制剂 的 不 同 作 用 机 制 。 G L P -1受 体 激 动 剂 能 提 高 G L P -1活性水平 , 且有较 长 的 半 衰 期 。 D P P -4抑 制 剂 间 接 地 升高 G L P -1和 G I

33、P 浓 度 , 但 T 2D M 患 者 对 G I P 产 生 抵 抗 , G L P -1量 可 能 不 足 以 有 效 控 制 血 糖 。 A D A 和 E A S D 9一 致 认为 , 在二甲双胍治疗后采用二联或三联疗法时 , 选择 G L P -1受体激动剂优于 D P P -4抑制剂 。 八 、 小结二甲双胍无论是作为治疗 T 2D M 的一线单独用药 , 还是 联合其他降糖药 , 对 F P G 、 P P G 和 H b A 1c 等血糖指标均有良 好控制作用 。 但联合用药产生协 同 降 糖 作 用 , 能 更 好 地 调 节 血糖总体水平 , 可作 为 T 2D M 患

34、 者 后 续 治 疗 的 重 要 方 案 (表 1。 不论是常用 的 降 糖 药 物 (如 磺 脲 类 还 是 新 型 的 降 糖 药 物 (如 D P P -4抑制剂 , 与 二 甲 双 胍 联 合 应 用 时 , 不 仅 能 有 效 控制血糖水平 , 还能给机体带来 其 他 方 面 的 益 处 。 但 临 床 上 对联合用药的药 物 选 择 应 综 合 考 虑 患 者 的 个 体 差 异 和 治 疗 需要等各方面因 素 , 尤 其 应 注 意 药 物 带 来 的 不 良 反 应 , 以 达 到最佳疗效 。表 1 二甲双胍联合用药的效应及安全性参数T a b 1 E f f i c a c

35、y a n d a d v e r s e e v e n t p a r a m e t e r s o f c o m b i n a t i o n t h e r a p y b e t w e e n m e t f o r m i n a n d o t h e r h y p o g l y c e m i c d r u g s 联用药物C o m b i n e d M e d i c i n e H b A 1c 下降 (% H b A 1c r e d u c t i o n (%低血糖H yp o g l y c e m i a 体重增加W e i g h t g a

36、i n 其他优点O t h e r a d v a n t a ge s 磺脲类 S u l f o n y l u r e a s 2. 10±1. 60常见C o m m o n 不显著 N o t s i g n i f i c a n t 胃 肠 道 不 良 反 应 低 于 二 甲 双 胍 单 一 用 药 T h e a d v e r s e e f f e c t i s s l i g h t e r t h a n m e t f o r m i n m o n o t h e r a p y G l i n i d e 1. 70±0. 70常见 C o

37、m m o n 不显著 N o t s i g n i f i c a n t 降糖迅速且降糖效果强 T h e h y p o g l y c e m i c e f f e c t i s r a p i d a n d p o t e n t T Z D s 0. 80±0. 85少见 R a r e 不显著 N o t s i g n i f i c a n t 改善血小板功能及 炎 症 环 境 I t i m p r o v e s t h e f u n c t i o n o f pl a t e l e t a n d i n f l a m m a t i o n

38、-葡萄糖苷酶抑制剂 G l y c o s i d a s e -I 1. 76±1. 11少见 R a r e 不显著 N o t s i g n i f i c a n t 降低心血管事件的发生率和死亡率 I t d e c r e a s e s t h e i n c i -d e n c e a n d m o r t a l i t y o f c a r d i o v a s c u l a r e v e n t I n s u l i n 0. 30±0. 55常见 C o m m o n不显著 N o t s i gn i f i c a n t 减轻

39、胰岛 细胞负荷 , 减少循环胰岛素原水平 I t r e d u c e s t h e l o a d o f ce l l s a n d t h e l e v e l o f p r o i n s u l i n D P P -4抑制剂 i n h i b i t o r 西格列汀 S i t a g l i p t i n 2. 40少见R a r e 体重减轻L o s e w e i g h t 腹 痛 与 腹 泻 的 发 生 率 低 L o w i n c i d e n c e o f b e l l ya c h e a n d d i a r r h o e a 维格列

40、汀 V i l d a g l i p t i n -0. 94±1. 15少见 R a r e 体重减轻 L o s e w e i g h t 胃肠 道 反 应 较 常 见 T h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t r e a c t i o n i s c o m m o n 沙格列汀 S a x a g l i p t i n 0. 52少见 R a r e 体重减轻 L o s e w e i g h t 长期持续控制血糖 L o n g t e r m c o n t r o l o f b l o o d g l u

41、 c o s e 利拉利汀 L i n a g l i p t i n 1. 70少见 R a r e不显著 N o t s i gn i f i c a n t 主要通过胆道排泄 E x c r e t i o n m a i n l y t h r o u g h b i l i a r y t r a c t G L P -1受体激动剂 a g o n i s t 利拉鲁肽 L i r a gl u t i d e 1. 51少见R a r e 体重减轻L o s e w e i g h t 血糖 下 降 较 艾 塞 那 肽 显 著 , 易 引 起 恶 心 症 状 T h e h y p

42、o -g l y c e m i c e f f e c t i s m o r e po t e n t t h a n e x e n i t i d e , b u t i t c a n c a u s e n a u s e a 艾塞那肽 E x e n i t i d e -0. 80±0. 10少见 Ra r e 体重减轻 L o s e w e i gh t 较利拉鲁肽低血糖发生率高 T h e i n c i d e n c e o f h y p o g l y c e -m i a i s h i g h e r t h a n l i r a gl u t i

43、 d e ·081·中国糖尿病杂志 2015年 2月第 23卷第 2期 C h i n J D i a b e t e s , F e b r u a r 2015, V o l . 23, N o . 2参 考 文 献1 D e r o s a G , M a f f i o l i P . P a t i e n t c o n s i d e r a t i o n s a n d c l i n i c a l u t i l i t y o f a f i x e d d o s e c o m b i n a t i o n o f s a x a g l i

44、p t i n /m e t f o r m i n i n t h e t r e a t m e n t o f t y p e 2d i a b e t e s .D i a b e t e s M e t a b S y n d r O b e s , 2011, 4:263-271.2 C h i e n HH , C h a n g C T , C h u N F , e t a l . E f f e c t o f g l y b u r i d e -m e t -f o r m i n c o m b i n a t i o n t a b l e t i n p a t

45、i e n t s w i t h t y p e 2d i a b e t e s . J C h i n M e d A s s o c , 2007, 70:473-480.3 G o n z ál e z -O r t i z M , G u e r r e r o -R o m e r o J F , V i o l a n t e -O r t i z R , e t a l . E f f i -c a c y o f g l i m e p i r i d e /m e t f o r m i n c o m b i n a t i o n v e r s u s g

46、 l i b e n c l a m i d e / m e t f o r m i n i n p a t i e n t s w i t h u n c o n t r o l l e d t y p e 2d i a b e t e s m e l l i -t u s . J D i a b e t e s C o m p l i c a t i o n s , 2009, 23:376-379.4 R a s k i n P , L e w i n A , R e i n h a r d t R , e t a l . T w i c e -d a i l y d o s i n g

47、 o f a r e p a g l i n i d e /m e t f o r m i n f i x e d -d o s e c o m b i n a t i o n t a b l e t p r o v i d e s g l y c a e m i c c o n t r o l c o m p a r a b l e t o r o s i g l i t a z o n e /m e t f o r m i n t a b -l e t . D i a b e t e s O b e s M e t a b , 2009, 11:865-873.5 D e r o s a

48、G , D ' A n g e l o A , F o g a r i E , e t a l . N a t e g l i n i d e a n d g l i b -e n c l a m i d e m e t a b o l i c e f f e c t s i n n a ív e t y p e 2d i a b e t i c p a t i e n t s t r e a t e d w i t h m e t f o r m i n . J C l i n P h a r m T h e r , 2009, 34:13-23. 6 S c h n d

49、o r f T , M u s h o l t P B , H o h b e r g C , e t a l . T h e f i x e d c o m b i -n a t i o n o f p i o g l i t a z o n e a n d m e t f o r m i n i m p r o v e s b i o m a r k e r s o f p l a t e l e t f u n c t i o n a n d c h r o n i c i n f l a m m a t i o n i n t y p e 2d i a b e t e s p a -t

50、 i e n t s :r e s u l t s f r o m t h e p i o f i x s t u d y . J D i a b e t e s S c i T e c h n o l , 2011, 5:426-432.7 J a y a r a m S , H a r i h a r a n R S , M a d h a v a n R , e t a l . A p r o s p e c t i v e , p a r a l l e l g r o u p , o p e n -l a b e l e d , c o m p a r a t i v e , m u

51、 l t i -c e n t r i c , a c t i v e c o n t r o l l e d s t u d y t o e v a l u a t e t h e s a f e t y , t o l e r a b i l i t y a n d b e n e f i t s o f f i x e d d o s e c o m b i n a t i o n o f a c a r b o s e a n d m e t f o r m i n v e r s u s m e t f o r m i n a l o n e i n t y p e 2d i a b

52、 e t e s . J A s s o c P h y s i c i a n s I n d i a , 2010, 58:679-682.8 F o r s t T , L a r b i g M , H o h b e r g C , e t a l . A d d i n g i n s u l i n g l a r g i n e v s . N P H i n s u l i n t o m e t f o r m i n r e s u l t s i n a m o r e e f f i c i e n t p o s t -p r a n d i a l b e t a

53、 -c e l l p r o t e c t i o n i n i n d i v i d u a l s w i t h t y p e 2d i a b e t e s . D i a b e t e s O b e s M e t a b , 2010, 12:437-441. 9 P r a t l e y R , N a u c k M , B a i l e y T , e t a l . O n e y e a r o f l i r a g l u t i d e t r e a t m e n t o f f e r s s u s t a i n e d a n d m

54、 o r e e f f e c t i v e g l y c a e m i c c o n t r o l a n d w e i g h t r e d u c t i o n c o m p a r e d w i t h s i t a g l i p t i n , b o t h i n c o m b i -n a t i o n w i t h m e t f o r m i n , i n p a t i e n t s w i t h t y p e 2d i a b e t e s :a r a n -d o m i s e d , p a r a l l e l -

55、g r o u p , o p e n -l a b e l t r i a l . I n t J C l i n P r a c t , 2011, 65:397-407.10R e a s n e r C , O l a n s k y L , S e c k T L , e t a l . T h e e f f e c t o f i n i t i a l t h e r -a p y w i t h t h e f i x e d -d o s e c o m b i n a t i o n o f s i t a g l i p t i n a n d m e t f o r m -i n c o m p a r e d w i t h m e t f o r m i n m o n o t h e r a p y i n p a t i e n t s w i t h t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s . D i a b e t e s O b e s M e t a b , 2011, 13:644-652. 11J e o n H J , O h T K. C o m p a r i s o n o f v i l d a g l i p t i n -m e t f o r m i n