糖尿病降糖药治疗现况

1、.糖尿病糖尿病降糖药治疗现况现况.糖尿病正在全球迅速流行糖尿病正在全球迅速流行331533473618674248120717020406080100120140AfricaAmericasE MeditEuropeSE AsiaW Pacific 糖尿病发病率糖尿病发病率(/(/百万人百万人) )20002030+102%+160%+181%+44%+155%+99%全球糖尿病患者全球糖尿病患者.Medical and Health AnnualEncyclopaedia Britannica, 1999 糖尿病糖尿病:一种一种21世纪的世纪的流行病流行病3成为仅次于肿瘤和心血管疾成为仅次于

2、肿瘤和心血管疾病相当于爱滋病病相当于爱滋病“死亡杀手死亡杀手”“本本世纪头世纪头20年糖尿病将重蹈爱滋病上世纪年糖尿病将重蹈爱滋病上世纪后后20年之复辙年之复辙 ” “11-14联合国糖尿病日联合国糖尿病日”.中国糖尿病现状：中国糖尿病现状：l病人剧增病人剧增l危害巨大危害巨大l可防可治可防可治 .中国糖尿病患病率快速增加中国糖尿病患病率快速增加调查年份调查年份研究单位研究单位地区地区样本概况样本概况样本量样本量糖尿病标糖尿病标化患病率化患病率1980年年1全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国全国14省市随机抽样省市随机抽样30万万0.67%19

3、94年年2全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国全国19省市省市25岁随机抽样岁随机抽样21万万2.28%1996年年3王克安王克安中国预防医学科学院糖中国预防医学科学院糖尿病防治中心，协和，尿病防治中心，协和，北大北大全国全国11省市省市2074岁人口分岁人口分层整群随机抽样层整群随机抽样4.3万万3.21%2000年年4Gu D阜外医院，美国阜外医院，美国Tulane医医院院全国全国10省市省市3574岁人口分岁人口分层整群随机抽样层整群随机抽样15.5万万6.4%2002年年5李立明李立明我国居民营养与健康状我国居民营养与健康状况调查技术执行

4、组况调查技术执行组全国全国31省多阶段分层整群随省多阶段分层整群随机抽样机抽样27.2万万2.69%2007-2008年年6全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国全国12省市省市20-70岁随机抽样岁随机抽样4.8万万9.7%1 全国糖尿病防治协作组全国全国糖尿病防治协作组全国l4省市省市30万人口中糖尿病调查报告中华内科杂志，万人口中糖尿病调查报告中华内科杂志，1981，20(11)：678-683. 2 全国糖尿病防治协作组全国糖尿病防治协作组1994年中国糖尿病患病率及其危险因素中华内科杂志，年中国糖尿病患病率及其危险因素中华内科杂志，l99

5、7，36(6)：384-389. 3 王克安王克安, 李天麟李天麟, 向红丁向红丁,等中国糖尿病流行特点研究中华流等中国糖尿病流行特点研究中华流行病学杂志，行病学杂志，l998，l9(5)：282-285. 4 Gu D, Reynolds K, Duan X, et Diabetologia，2003，46(9)：1 190-1 198. 5 李赢明李赢明, 饶克勤饶克勤, 孔灵芝孔灵芝, 等中国居民等中国居民2002年营养与健康状况凋查中华流行病学杂志，年营养与健康状况凋查中华流行病学杂志，200526(7)：478-484. 6 Data on file. IGT IFG 糖尿病前期糖尿

6、病前期 糖尿病糖尿病 正常人正常人 ？ 干预措施干预措施 无项目项目干预人数干预人数干预方法干预方法干预时间干预时间(年年)风险减少风险减少DPP3,234生活方式生活方式358%Finnish522生活方式生活方式658%TRIPOD235胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂2.556%DPP3,234二甲双胍二甲双胍331%STOP-NIDDM1，368阿卡波糖阿卡波糖331%HOPE9,297雷米普利雷米普利434%* 逆逆 转转新的糖尿病预防概念新的糖尿病预防概念有，但效率低 ，仍有4272的糖尿病前期患者发生糖尿病*.Adapted from Buse JB et al. In Williams

7、 Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.2 2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺

8、陷高血糖肝脏 胰岛素不足糖输出过多胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少)胰腺肌肉和脂肪过多胰高糖素胰岛胰岛素减少胰岛素减少胰岛素减少细胞细胞产生过多产生过多胰高糖素胰高糖素细胞细胞产生胰岛素产生胰岛素减少减少.2 2型糖尿病患者型糖尿病患者BetaBeta细胞功能异常细胞功能异常l功能异常表现在功能异常表现在l胰岛素分泌曲线异常胰岛素分泌曲线异常 l胰岛素原水平增加胰岛素原水平增加 l胰岛素第一时相反应缺失胰岛素第一时相反应缺失l胰岛素第二时相反应异常胰岛素第二时相反应异常l有功能的有功能的betabeta细胞进行性减少细胞进行性减少Adapted from Buchanan TA Clin Ther

9、 2003;25(suppl B):B32B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:12311239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160S163. .Polonsky KS et. al N Engl J Med 1988 May 12;318(19):1225-30 2型糖尿病患者(n=16)8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200

10、100 健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min T2DMT2DM的胰岛素分泌特点早相分泌缺失的胰岛素分泌特点早相分泌缺失.Ramlo-Halsted and Edelman: Clinics of NA Vol. 26 P771, 1999无症状期2 2型糖尿病的自然史型糖尿病的自然史.b-细胞功能随糖尿病进展而减退细胞功能随糖尿病进展而减退: UKPDSAdapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.虚线表示根据虚线表示根据UKPDS的

11、的HOMA资料资料0-6年向前和向后的外推趋势年向前和向后的外推趋势 餐后高血糖餐后高血糖IGT2型糖尿病型糖尿病 I期期2型糖尿病型糖尿病 II期期2型糖尿病型糖尿病III期期诊断后的年数诊断后的年数2510075050-12-10-6-20261014-细胞功能细胞功能 (%)诊断时诊断时50% b b-细胞仍有功能细胞仍有功能胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症 HDL-C TG视网膜病视网膜病肾脏病变肾脏病变神经病变神经病变失明失明肾衰肾衰CHD截肢截肢动脉粥样硬化动脉粥样硬化高血糖高血糖高血压高血压.糖尿病的分型l按照1999年WHO公布的报告，将糖尿病分为四大类型：l1型糖

12、尿病型糖尿病l2型糖尿病型糖尿病l其他特殊类型的糖尿病：其他特殊类型的糖尿病：共有共有8个类型数十种个类型数十种l妊娠期糖尿病：妊娠期糖尿病：妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不包括妊娠前已知的糖尿病患者。不包括妊娠前已知的糖尿病患者。.糖尿病和糖调节受损的诊断糖尿病和糖调节受损的诊断.789HbA1C (%)FPG空腹血糖的贡献餐后血糖的贡献餐后血糖的贡献关注空腹血糖还是餐后血糖取决于关注空腹血糖还是餐后血糖取决于A1CA1C水平水平 Diabetes Care 2003;26:881-885. .ADA2010ADA2010年临床推荐指南年

13、临床推荐指南l增加增加HbA1cHbA1c作为糖尿病诊断标准（作为糖尿病诊断标准（6.5%6.5%）。）。l取消了取消了“糖尿病前期糖尿病前期”的名称，代之于的名称，代之于“糖尿病危险增高糖尿病危险增高类型类型”，包括，包括IFG,IGT,IFG,IGT,相应增加了相应增加了HbA1c 5.76.4%HbA1c 5.76.4%的人的人群。群。l强调强调ADAADA正与美国产科组织讨论采用国际糖尿病妊娠研究正与美国产科组织讨论采用国际糖尿病妊娠研究会协会（会协会（IADPSGIADPSG）的标准进行妊娠糖尿病的筛查和诊断。）的标准进行妊娠糖尿病的筛查和诊断。lIADPSGIADPSG的诊断标准为

14、的诊断标准为75g75g口服葡萄糖耐量（口服葡萄糖耐量（OGTTOGTT）中初始）中初始血糖，血糖，1 1小时小时10mmol/L,210mmol/L,2小时小时 ，其中任意点血糖值异常即，其中任意点血糖值异常即可诊断为妊娠糖尿病可诊断为妊娠糖尿病(HAPO)(HAPO)。. 2型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标理想理想尚可尚可差差血糖血糖(mmol/L)(mmol/L)空腹空腹非空腹非空腹4.44.46.1 6.1 4.44.48.08.07.0 7.0 10.0 10.0 7.0 7.0 10.0 10.0 HbA1c(%)HbA1c(%)6.57.57.5血压血压(mmHg)(mmHg)1

15、30/80130/80130/80 140/90140/90140 /90140 /90BMI(kg/mBMI(kg/m2 2) )男性男性女性女性25 25 24 24 2727 26 26 27272626TC(mmol/L)TC(mmol/L)4.51.11.11.11.10.90.90.90.9TG(mmol/L)TG(mmol/L)1.51.52.22.22.22.2LDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)2.64.04.0.糖尿病的危害糖尿病的危害糖尿病在现代社会已成为致残、致死的重糖尿病在现代社会已成为致残、致死的重要原因，国外研究结果显示要原因，国外研究结果显示l

16、40-50%40-50%失明失明l 40%40%的慢性肾功能衰竭的慢性肾功能衰竭l 50%50%的心脑血管病的心脑血管病l 60%60%的截肢是由糖尿病引起的截肢是由糖尿病引起.高血糖通过氧化应激导致血管并发症发生高血糖通过氧化应激导致血管并发症发生Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004.细胞浆细胞浆高血糖高血糖ROSROSPARPPARP细胞核细胞核磷酸甘油醛脱氢酶磷酸甘油醛脱氢酶GAPDHGAPDHAGEAGE形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并发症多元醇通路多元醇通路 活性活性 PKCPKC激活激活

17、 NF-B NF-B 线粒体线粒体.高血糖高血糖导致并发症的两条途径导致并发症的两条途径高血糖血糖总负荷升高 (HbA1c)餐后血糖峰值升高慢性糖毒性即时糖毒性靶组织损害糖尿病并发症大血管病变微血管病变DECODE: Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe。UKPDS: UK Prospective Diabetes Study.循证医学研究证实：良好的循证医学研究证实：良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症控制显著减少微血管并发症: DCCTDCCT强化治疗的结果强化治疗的结

18、果: :14411441例例 1 1型年研究型年研究,INS,INS强化治疗组强化治疗组: :l视网脉病变危险视网脉病变危险 76% 76%l视网脉病变进展视网脉病变进展 54% 54%l增殖增殖 性视网脉病变等性视网脉病变等 47% 47%l尿白蛋白尿白蛋白300mg/24h300mg/24h风险风险 54% 54%l临床神经病变发生率临床神经病变发生率 60% 60%.循证医学研究证实：良好的循证医学研究证实：良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症控制显著减少微血管并发症:英国英国UKPDS UKPDS 结果结果51025102例例2 2型型 DMDM治疗研究治疗研究, , 强化治疗强化

19、治疗: :lDMDM任何并发症发生任何并发症发生 25%,25%,l微血管病变微血管病变 l心肌梗塞心肌梗塞 l白内障摘除白内障摘除 l视网膜病变视网膜病变 l白蛋白尿白蛋白尿 .最新循证医学研究证实：最新循证医学研究证实：良好的良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症，控制显著减少微血管并发症，但未能但未能明显降低心脑血管疾病的发生明显降低心脑血管疾病的发生试验试验患者数患者数结束时间结束时间2 2型糖尿病型糖尿病患者患者平均平均治疗治疗时间时间入组时入组时HbAHbA1c1c结束时结束时HbAHbA1c1c死亡率死亡率对预后干预对预后干预的疗效的疗效常常规规强化强化常规常规强化强化ACCO

20、RDACCORDN=10,251N=10,25120082008老年老年CVCV高高危（危（6262岁）岁）病程病程1010年年3.5+3.5+8.18.17.57.56.46.44.04.05.05.0微血管微血管死亡提前死亡提前终止研究终止研究- CV- CV事件事件ADVANCEADVANCEN=11,140N=11年老年CVCV高高危（危（6666岁）岁）病程病程88年年5+5+7.27.27.37.36.56.59.69.68.98.9微血管微血管- CV- CV事件事件VADTVADTN=1,791N=1,79120082008老年老年CVCV高高危（危（

21、6060岁）岁）病程平均病程平均11.511.5年年6+6+9.49.48.48.46.96.910101010？微血管？微血管轻微轻微CVCV死死亡亡轻微轻微 CVCV事事件件.ACCORD及及VADT研究中：研究中： 强化治疗死亡率增加可能的原因：强化治疗死亡率增加可能的原因：l过于激烈的降糖方案？过于激烈的降糖方案？l与使用的降糖药物有关？与使用的降糖药物有关？l血糖降低的速度过快？血糖降低的速度过快？l低血糖（无意识性低血糖）？低血糖（无意识性低血糖）？l体重增加的结果？体重增加的结果？l高龄？高龄？l病程长？病程长？l已有心血管并发症？已有心血管并发症？l大血管病变发生机制的复杂性？

22、大血管病变发生机制的复杂性？l强化降糖的观察时间还不够长强化降糖的观察时间还不够长? ?l没有控制餐后血糖？没有控制餐后血糖？.“记忆效应记忆效应”早期干预的理论依据早期干预的理论依据N Engl J Med 1993;329:97786, EDIC: JAMA 2002;287:256396.57.07.58.09.08.5123546781091112131514距初诊时间（年）HbA1c（%）DCCT开始EDIC开始强化常规 构筑记忆效应均强化EDIC研究随访第6年,强化治疗组颈总动脉平均内膜中层厚度(IMT,冠脉及脑血管疾病的预测指标)的增加值显著小于常规治疗组(0.032对0.046

23、 mm,P=0.01).ACCORDACCORD，ADVANCE ADVANCE 和和VADTVADT研究亚组分析研究亚组分析 从强化降糖治疗中受益最多的患者具备以从强化降糖治疗中受益最多的患者具备以下特征：下特征：l较低的基线较低的基线HbA1cHbA1cl较短的糖尿病病程较短的糖尿病病程l无心血管疾病无心血管疾病 对于大部分新诊断患者而言，强化降糖治疗应尽早开始对于大部分新诊断患者而言，强化降糖治疗应尽早开始. 主要启示主要启示l进一步证明早期诊断、早期治疗达标的重要性，糖尿病进一步证明早期诊断、早期治疗达标的重要性，糖尿病患者在诊断后尽早治疗达标可能获得更大的益处。患者在诊断后尽早治疗达

24、标可能获得更大的益处。l强化血糖治疗在短时期（强化血糖治疗在短时期（1010年内）不会导致大血管病变年内）不会导致大血管病变和死亡的下降，但强化血糖治疗可能带来长期的心血管和死亡的下降，但强化血糖治疗可能带来长期的心血管益处。益处。l血糖控制达标的目标为血糖控制达标的目标为HbA1c 7%HbA1c 7%较为合理。进一步降低较为合理。进一步降低HbA1cHbA1c到到6.5%6.5%以下或接近正常以下或接近正常6.0%6.0%的临床益处并不明显的临床益处并不明显（ADVANCE ADVANCE 、VADTVADT）甚至有害（）甚至有害（ACCORDACCORD）。）。.“我们治疗糖尿病，而不只

25、是我们治疗糖尿病，而不只是治疗高血糖治疗高血糖”- Harold E. Lebovitz 手段手段 目的目的降糖降糖防止和延缓并发症防止和延缓并发症提高生活质量提高生活质量减少死亡减少死亡.2型糖尿病的治疗要求利用药物作用优势利用药物作用优势改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗药物安全性高药物安全性高保护保护B B细胞功能细胞功能以血糖控制为基础的多重危险因素干预以血糖控制为基础的多重危险因素干预合理合理 联合用药联合用药提高依从性提高依从性和耐受性和耐受性针对针对 糖尿病病因糖尿病病因延缓糖尿病延缓糖尿病 进展进展降低并发症危险降低并发症危险.糖尿病综合治疗的基础糖尿病综合治疗的基础血糖监测血糖监测

26、胰岛素和药物治疗胰岛素和药物治疗运动治疗运动治疗糖尿病教育糖尿病教育营养治疗营养治疗驾驾 辕辕之之 马马.糖尿病降糖策略糖尿病降糖策略l精细降糖精细降糖, ,安全达标安全达标,HbA1c,HbA1c小于小于6.5-7.0%6.5-7.0%l细胞休息细胞休息l早期联合应用降糖药物早期联合应用降糖药物l胰岛素应用策略胰岛素应用策略: :科学科学+ +艺术艺术l早、巧、灵活、避害早、巧、灵活、避害.大型循证研究的启示小结大型循证研究的启示小结l强化降糖治疗强化降糖治疗可以降低微血管病变可以降低微血管病变发生风险！发生风险！l强化降糖治疗强化降糖治疗可以降低大血管病变可以降低大血管病变发生风险？发生风

27、险？l年龄大，病程长，合并症多年龄大，病程长，合并症多的患者的患者 强化降糖治疗在短期内不能带来大血管病变和死亡率的强化降糖治疗在短期内不能带来大血管病变和死亡率的下降，甚至可能增加风险下降，甚至可能增加风险l新诊断，病程短新诊断，病程短的患者的患者 强化降糖治疗确实有可能带来长期的心血管方面的获益强化降糖治疗确实有可能带来长期的心血管方面的获益 个体化治疗个体化治疗.控制目标的个体化设定控制目标的个体化设定* *20092009年年/2010/2010年年ADAADA临床指南临床指南HbA1cHbA1c是血糖控制的最基本目标是血糖控制的最基本目标l目标设定按照以下因素目标设定按照以下因素个体

28、化（个体化（individualizedindividualized）去设定去设定l糖尿病病史糖尿病病史l年龄年龄/ /预期寿命预期寿命l共存疾病情况共存疾病情况l已知冠心病或严重微血管并发症已知冠心病或严重微血管并发症l低血糖昏迷低血糖昏迷l患者具体情况患者具体情况l更严格或者宽松的血糖控制目标适用于个体化的更严格或者宽松的血糖控制目标适用于个体化的 患者患者.个体化治疗个体化治疗l更严格的血糖控制更严格的血糖控制l适应人群：糖尿病病程短，可预见的生存期长，无严重冠心适应人群：糖尿病病程短，可预见的生存期长，无严重冠心病病l控制目标：控制目标：A1c7%,A1c7%,如果无明显低血糖发生，可

29、以控制更低如果无明显低血糖发生，可以控制更低l更宽松血糖控制更宽松血糖控制l适应人群：严重低血糖发生史：可预见的生存期有限的；严适应人群：严重低血糖发生史：可预见的生存期有限的；严重的微血管或大血管并发症；合并多种疾病；糖尿病病程长重的微血管或大血管并发症；合并多种疾病；糖尿病病程长l控制目标：比控制目标：比A1c7%A1c7%要宽松的血控制目标要宽松的血控制目标l特殊人群的血糖控制特殊人群的血糖控制.糖尿病治疗方案平衡选择的基点糖尿病治疗方案平衡选择的基点HbA1cHbA1c.临床个体化治疗的内容临床个体化治疗的内容l治疗目标的个体化治疗目标的个体化lFBSFBS、PBSPBS、HbA1cH

30、bA1cl治疗方案的个体化治疗方案的个体化l药物种类药物种类l药物剂量药物剂量l药物用法药物用法.血糖控制目标（重视血糖全面达标）血糖控制目标（重视血糖全面达标）ADAIDF-EU? IDF-WPR?中国？中国？HbA1c（%）正常：正常：4-6%7.06.56.56.5 空腹血糖空腹血糖mmol/L7.25.66.14.4-6.1餐后血糖餐后血糖mmol/L10.07.58.08.0.儿童和青少年糖尿病血糖控制目标儿童和青少年糖尿病血糖控制目标餐前餐前餐前餐前/夜间夜间HbA1c幼儿幼儿-学龄前期学龄前期（0-6岁）岁）5.6-10.0mmol/L（100-180mg/dl）6.1-11.1

31、mmol/L（110-200mg/dl）7.5%） 学龄期学龄期（6-12岁）岁）5.0-10.0mmol/L（90-180mg/dl）5.6-10.0mmol/L（100-180mg/dl） 8%青春期和青少青春期和青少年期年期（13-19岁）岁）5.0-7.2mmol/L（90-130mg/dl）5.0-8.3mmol/L（90-150mg/dl）40%40%的低血糖的低血糖感知不到，患儿父母对患儿感知不到，患儿父母对患儿50%50%的低血糖感知的低血糖感知不到不到.老年患者更易发生严重低血糖老年患者更易发生严重低血糖 年轻患者 老年患者感知低血糖症状感知低血糖症状严重低血糖严重低血糖老年

32、人不仅对低血糖症状感知的阈值下老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人降而且严重低血糖的阈值高于年轻人动脉血糖（动脉血糖（mmol/L）.发生低血糖的根本原因发生低血糖的根本原因 治疗方法没有完全纠正发生糖尿病治疗方法没有完全纠正发生糖尿病的病理生理学异常的病理生理学异常.l糖尿病是一种多系统的进展性疾病，其特点为：糖尿病是一种多系统的进展性疾病，其特点为：l细胞功能进行性下降细胞功能进行性下降l血糖逐渐升高血糖逐渐升高l心血管病风险增加心血管病风险增加 ( (包括高血压和冠心病包括高血压和冠心病) )l体重增加体重增加l由于需要不断强化糖尿病治疗以控制血糖，医生由于

33、需要不断强化糖尿病治疗以控制血糖，医生和患者将面临以下问题：和患者将面临以下问题：l低血糖风险增加低血糖风险增加l体重增加体重增加l治疗方案复杂化治疗方案复杂化 ( (每日多次服药和自我监测血糖每日多次服药和自我监测血糖) )2 2型糖尿病的关键挑战型糖尿病的关键挑战.现有治疗常常无法使血糖达标现有治疗常常无法使血糖达标现有治疗的缺点现有治疗的缺点:l无法改善无法改善细胞功能进行性下降细胞功能进行性下降药物疗效不持久药物疗效不持久l治疗所带来的问题治疗所带来的问题体重增加体重增加 低血糖低血糖治疗方案复杂化治疗方案复杂化 耐受性耐受性Gaede et al. NEJM 2003;348:383

34、93 01020304050607080强化组胆固醇胆固醇 4.5 mmol/L 收缩压收缩压130 mmHgHbA1c 6.5%ppp常规组 8年后达到治疗目标的患者年后达到治疗目标的患者(%)Steno-2 研究研究.ADA & EASD (治疗治疗2型糖尿病型糖尿病)共识共识 ADA指南指南(2009)Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.a.除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。 b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。注注：每次就诊强调生活方式干预和每：每次就诊强调生活方式干预和每3个月检测个月检测A1C直到直到A1C7%，然后至少每，

35、然后至少每6个月检测一次，个月检测一次，A1C7%时干预方式应该改变。时干预方式应该改变。生活方式干预生活方式干预 + 二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干预 + 二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮无低血糖、水肿无低血糖、水肿/CHF、骨丢失、骨丢失生活方式干预生活方式干预 + 二甲双胍二甲双胍+GLP-1激动剂激动剂b无低血糖、体重减轻、恶心呕吐无低血糖、体重减轻、恶心呕吐生活方式干预生活方式干预 + 二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+磺脲类磺脲类a的治疗的治疗尚未充分验尚未充分验证证次选次选一经诊断：一经诊断：生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍生活方式干预

36、生活方式干预 + 二甲双胍二甲双胍+强化胰岛素强化胰岛素生活方式干预生活方式干预 + 二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类a生活方式干预生活方式干预 + 二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素第一步第一步 第二步第二步 第三步第三步核心治疗核心治疗充分验证的充分验证的首选首选 .糖尿病药物分类及作用途径糖尿病药物分类及作用途径血糖血糖食物食物双胍类双胍类-（二甲双胍、苯乙双胍）（二甲双胍、苯乙双胍） -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂-（阿卡波糖、伏格列波糖）（阿卡波糖、伏格列波糖）胰岛素胰岛素-（短、中、长效及其短、中、长效及其短、长效类似物）短、长效类似物）磺脲类磺脲类-（格列本脲、格列齐（格列本脲、格

37、列齐特、格列喹酮、格列特、格列喹酮、格列吡嗪、格列美脲）吡嗪、格列美脲）GLP-1类似物类似物DPP-4抑制剂抑制剂GLP-1DPP-4噻唑烷二酮噻唑烷二酮-（罗格列酮、吡格列酮）（罗格列酮、吡格列酮）格列奈类格列奈类-（那格列奈、瑞格列奈那格列奈、瑞格列奈）SGLT2抑制剂抑制剂SGLT2=钠依赖性葡萄糖转运蛋白钠依赖性葡萄糖转运蛋白2， GLP-1=胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1 ， DPP-4=二肽酰肽酶二肽酰肽酶-IV.糖尿病的治疗药物糖尿病的治疗药物动物胰岛素动物胰岛素双胍类双胍类纯化胰岛素纯化胰岛素人胰岛素和人胰岛素和半合成胰岛半合成胰岛素素磺脲类磺脲类甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯

38、磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列美脲格列美脲LisproAspart Glargine-糖苷酶抑糖苷酶抑制剂制剂阿卡波唐阿卡波唐 米格列醇米格列醇噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮匹格列酮匹格列酮DPP-4胰高血糖素胰高血糖素样肽样肽1（GLP1）氯茴苯酸类（苯甲酸氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）衍生物）瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈二甲双胍二甲双胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s.什么是什么是GLP-1GLP-1? ?l 一种由一种由3131个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链l 由胃肠道由胃肠道L-L-细胞分泌细胞分泌l

39、 通过进食反应分泌通过进食反应分泌( (直接腔内刺激和间接神经刺激直接腔内刺激和间接神经刺激) )l 肠促胰素家族成员之一肠促胰素家族成员之一 肠促胰素是天然葡萄糖调节肽肠促胰素是天然葡萄糖调节肽GIP GIP 是另一种肠促胰素是另一种肠促胰素LysHis AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle Ala Trp LeuGlyValGly Arg.Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander

40、M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.肠促胰岛素通过对胰岛细胞功能的作用调节肠促胰岛素通过对胰岛细胞功能的作用调节葡萄糖稳态葡萄糖稳态活性的活性的 GLP-1 和和 GIP胃肠道肠促胰岛胃肠道肠促胰岛素激素释放素激素释放胰腺胰腺血糖控制血糖控制胃肠道胃肠道Alpha 细胞细胞 alpha细胞分细胞分

41、泌的胰高糖素泌的胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性增加的胰岛素和减少的增加的胰岛素和减少的胰高糖素降低肝糖输出胰高糖素降低肝糖输出Beta 细胞细胞 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 beta细胞分泌细胞分泌的胰岛素的胰岛素(GLP-1 and GIP)胰岛素促进胰岛素促进外周葡萄糖摄取外周葡萄糖摄取摄取食物摄取食物.GLP-1: GLP-1: 对胰岛细胞作用对胰岛细胞作用血糖依赖性胰岛素分泌血糖依赖性胰岛素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌生长激素抑制素分泌生长激素抑制素分泌肝糖输出肝糖输出胰岛素合成胰岛素合成rskov et al. Endocrinology 1988;123:20091

42、3. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348胰岛细胞胰岛细胞:-细胞-细胞-细胞.二肽基肽酶二肽基肽酶 4 ( 4 (DPP-4)DPP-4)Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:1925. DPP-4 是一种是一种prolyl oligopeptidase enzyme 家族的丝氨酸蛋白酶家

43、族的丝氨酸蛋白酶，有两种存在形式，有两种存在形式 膜结合膜结合 (广泛表达广泛表达) 溶解溶解细胞膜细胞膜细胞质细胞质NNCC.Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:11261131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:35853596; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952957; Weber AE J Med Chem 2004;47:41354141.肠

44、道肠道GIP 和和 GLP-1 释放释放GIP和和GLP-1 发挥作用发挥作用GIP (142)GLP-1 (736)GIP (342)GLP-1 (936)迅速降解迅速降解(分钟分钟)进餐进餐DPP-4 DPP-4 抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂在体内和体外均增加抑制剂在体内和体外均增加GLP-1GLP-1和和GIPGIP的生物学活性水平的生物学活性水平.磺脲类药物磺脲类药物 l主要药物l格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲l作用机制：刺激胰岛b细胞分泌胰岛素l降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%l不良反应l使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者l体重

45、增加l注意事项l肾功能轻度不全者可选用格列喹酮l依从性不好者建议选择每日一次服用的药物. 磺酰脲类降糖药治疗效果磺酰脲类降糖药治疗效果l大多数2型糖尿病患者开始应用时有效l空腹及餐后血糖可降低lHbA1c可下降12l随着疗程延长，效果渐差：磺脲类继发性失效(效差) 每年约10患者失效(效差)；5年后，约半数患者还能保持满意血糖控制UKPDSUKPDS：第1年，血糖明显下降，血胰岛素明显升高，以后血糖逐年上升，胰岛素逐年下降，至第6年两者恢复至用SU治疗前的水平.控释技术使口服降糖药进入每日控释技术使口服降糖药进入每日服用一次的时代服用一次的时代.什么是最合适血糖控制的一天一次口服降糖药？保留快速起效的作用特点，增添一天一次的保留快速起效的作用特点，增添一天一次的所有益处所有益处持续释放剂型持续释放剂型基质剂型基质剂型惰性基质亲水基质亲脂基质表壳剂型表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物恒定释放药物可调节释放药物可调节释放药物延迟释放药物延迟释放.达美康 缓释片第一个亲水基质剂型的口服降糖药羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素: 高粘度高粘度 低低粘度粘度润滑剂润滑剂亲水型基质亲水型基质颗粒颗粒格列齐特 30 mg磷酸氢钙二水合物糊精-麦芽糖复合剂硬脂酸镁硬脂酸镁 无水的胶体硅无水的胶体硅.格列美脲-新型磺脲类口服