NCCN指南更新之——宫颈癌

1、2010年NCCN指南更新之宫颈癌美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南是美国肿瘤领域临床决策的指导性标准，目前已成为全球临床肿瘤医师参考最广泛的指南之一。该指南每年均进行更新。自2008年起，NCCN代表与中国妇科肿瘤专家就开始了广泛的磋商与沟通，并出版了2008版NCCN妇科肿瘤临床实践指南（中国版），在国内妇科肿瘤界引起了良好反响。在2009版NCCN宫颈癌临床实践指南（以下简称指南）更新后，NCCN代表与中国妇科肿瘤专家再次进行了指南中国版的修订研讨，并基本达成共识，现将主要内容介绍如下。 诊断策略与治疗选择指南主要讨论宫颈鳞状细胞癌、腺鳞癌和腺癌，而神经内分泌癌、小细胞肿

2、瘤、透明细胞癌及肉瘤等其他类型则不在指南范畴之内。极早期宫颈癌可无症状或仅有水样阴道分泌物或性交后出血，这些症状常常易被患者忽略。但由于宫颈易于暴露，通过宫颈细胞学检查和宫颈活检，通常可做出准确诊断。对于宫颈活检不足以确定肿瘤浸润情况或对宫颈微小浸润须准确评价的患者，建议行宫颈锥切术进一步明确诊断。对这些患者的全面评价包括询问病史、体格检查、血常规及肝肾功能检查等，影像学检查包括胸片、CT、磁共振成像（MRI）及正电子发射断层成像-CT（PET-CT），但B1期及更早期的患者并不需要上述影像学检查。当宫颈病变疑为膀胱或直肠肿瘤转移所致时，患者应接受膀胱镜或直肠镜检查。手术治疗通常适用于分期较早

3、及小病灶的患者（A和B1期），而放疗联合以顺铂为基础的同步化疗，例如顺铂单药或顺铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU），则应是B、A、B及A期患者的治疗选择（专家组一致达成共识）。早期宫颈癌的初始治疗对于A1期宫颈癌患者，通常建议行筋膜外子宫切除术。如果患者伴有淋巴血管受侵，则行改良根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术（2B类）；如果患者不宜手术或有生育要求，可选择宫颈锥切术，切缘阴性者术后随访观察。对于A2期患者，可选择根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结取样，亦可选择盆腔放疗+近距离放疗。对要求保留生育功能的早期宫颈癌（A2和B1期）患者的初始治疗，2008版指南限定为，病灶直径

4、2 cm的患者选择根治性宫颈切除+盆腔淋巴结切除+腹主动脉旁淋巴结取样，而2009版指南则将适应证扩大至病灶4 cm的全部B1患者，选择根治性宫颈切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样。关于此适应证的修订，专家组一致强调，将适应证扩大至所有B1期及之前的患者，无论采用经阴还是经腹术式，宫旁组织韧带及阴道切除均应达到足够范围，以保证手术的有效性和安全性，同时对病灶2 cm的患者建议采用经腹术式（2B类）。对于B1和A期（病灶4 cm）无生育要求的患者，初始治疗可选择根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样（1类），或盆腔

5、放疗+近距离放疗。2008版指南要求对该期患者在手术时行腹主动脉旁淋巴结取样，而2009版指南则建议应选择性进行，这样可避免手术风险，而且早期病例腹主动脉旁淋巴转移的发生率不高，在手术中发现有盆腔淋巴转移尤其是髂总淋巴转移时，再行腹主动脉旁淋巴结取样更合理。专家组对B2及A期（病灶4 cm）患者初始方案不一致的意见主要集中在对满意的治疗方案的选择上，如根治性子宫切除+盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除（2B类），或盆腔放疗+顺铂同步化疗+近距离放疗（A点剂量85 Gy）（1类），或盆腔放疗+顺铂同步化疗+近距离放疗（A点剂量7580 Gy）+辅助性子宫切除术（3类）。另外

6、，在进行以顺铂为基础的新辅助化疗后，手术对B2或期患者的疗效仍需要进一步临床试验验证。 初始手术治疗的患者，应根据术后病理决定是否需要补充治疗。对于盆腔淋巴结阴性患者可选择密切观察或对有高危因素者原发肿瘤大、间质浸润深和（或）有淋巴脉管侵犯补充盆腔放疗（1类）±顺铂同步化疗（2B类）。对于盆腔淋巴结阳性、切缘阳性或宫旁组织阳性的患者，可在术后补充盆腔放疗+顺铂同步化疗（1类）±阴道近距离放疗。对于腹主动脉旁淋巴结阳性的患者，须进一步行PET-CT检查明确有无其他转移。对于有远处转移的患者，只要有指征就应在可疑部位取活检以明确诊断，活检阴性者应接受针对腹主动脉旁淋巴结放疗+以

7、顺铂为基础的同步化疗+盆腔放疗±近距离放疗，活检阳性者应接受全身化疗和个体化放疗。 对于B期以上且拟行初始放化疗的患者，照射范围很关键，应根据盆腔和腹主动脉旁淋巴结受累的情况选择合适的照射野。当影像学检查发现有可疑病灶时，应行细针穿刺活检。另外，B期以上患者亦可选择手术分期（腹膜外或腹腔镜下淋巴结清扫术）（2B类）。对手术分期未发现淋巴结转移或病灶局限于盆腔的患者，治疗应包括盆腔放疗+以顺铂为基础的同步化疗（1类）+近距离放疗。对于腹主动脉旁和盆腔淋巴结阳性的患者，可先行腹膜后淋巴结清扫，再行扩大照射野的放疗+含顺铂的化疗+近距离放疗。对于腹主动脉旁淋巴结阳性且有远处转移的患者，应给

8、予全身化疗和个体化放疗。晚期及复发性宫颈癌的综合治疗对于单纯子宫切除术时意外发现有浸润性宫颈癌的患者，如符合手术指征，2008版指南推荐行宫旁切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样，而2009版指南则修订为广泛宫旁切除+阴道上段切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样。对于复发性宫颈癌患者的治疗，2009版指南更强调手术切除的作用。对于先前未放疗或在先前放疗部位外复发的局部复发患者，建议切除可切除病灶后再行肿瘤靶向放疗+顺铂化疗±近距离放疗。对于有远处转移的患者，如为多发转移灶或无法切除者，采用以顺铂为基础的联合化疗和支持治疗；如为可切除的单个病灶，仍建议切

9、除病灶±术中放疗或针对肿瘤局部的放疗+同步化疗。化疗对复发或转移性宫颈癌的治疗价值日益明显。顺铂被认为是最有效的化疗药物，被推荐用于复发或远处转移宫颈癌的一线化疗，目前报告的有效率为20%30%，部分患者可达完全缓解。晚期或复发性宫颈癌患者可选择的一线化疗药物包括卡铂、顺铂、紫杉醇、吉西他滨（2B类，2009版指南新增药物）、托泊替康（2B类）；一线联合化疗方案有卡铂+紫杉醇、顺铂+紫杉醇、顺铂+托泊替康、顺铂+吉西他滨（2B类）；二线化疗药物包括贝伐单抗、多西他赛、表柔比星、5-FU、异环磷酰胺、伊立替康、脂质体多柔比星、丝裂霉素、培美曲塞及长春瑞滨（均为2B类），其中贝伐单抗、脂

10、质体多柔比星和培美曲塞是2009版指南新增药物。总之，宫颈癌的发病率在发达国家随着筛查的普遍开展呈下降趋势，但在人口众多的发展中国家，由于筛查开展不够，宫颈癌的发生率仍让人担忧，每年死于宫颈癌的人数达27万例。经过有效的手术和同步放化疗治疗后，早期宫颈癌（和期）患者的治愈率可达80%，但期患者的治愈率仅为60%。值得期待的是，针对人乳头状瘤病毒（HPV）的免疫治疗可预防高危型HPV的持续感染，有望预防某些特定HPV引起的宫颈癌。 美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南是美国肿瘤领域临床决策的指导性标准，目前已成为全球临床肿瘤医师参考最广泛的指南之一。该指南每年均进行更新。

11、自2008年起，NCCN代表与中国妇科肿瘤专家就开始了广泛的磋商与沟通，并出版了2008版NCCN妇科肿瘤临床实践指南（中国版），在国内妇科肿瘤界引起了良好反响。在2009版NCCN宫颈癌临床实践指南（以下简称指南）更新后，NCCN代表与中国妇科肿瘤专家再次进行了指南中国版的修订研讨，并基本达成共识，现将主要内容介绍如下。 诊断策略与治疗选择指南主要讨论宫颈鳞状细胞癌、腺鳞癌和腺癌，而神经内分泌癌、小细胞肿瘤、透明细胞癌及肉瘤等其他类型则不在指南范畴之内。极早期宫颈癌可无症状或仅有水样阴道分泌物或性交后出血，这些症状常常易被患者忽略。但由于宫颈易于暴露，通过宫颈细胞学检查和宫颈活检，通常可做出

12、准确诊断。对于宫颈活检不足以确定肿瘤浸润情况或对宫颈微小浸润须准确评价的患者，建议行宫颈锥切术进一步明确诊断。对这些患者的全面评价包括询问病史、体格检查、血常规及肝肾功能检查等，影像学检查包括胸片、CT、磁共振成像（MRI）及正电子发射断层成像-CT（PET-CT），但B1期及更早期的患者并不需要上述影像学检查。当宫颈病变疑为膀胱或直肠肿瘤转移所致时，患者应接受膀胱镜或直肠镜检查。手术治疗通常适用于分期较早及小病灶的患者（A和B1期），而放疗联合以顺铂为基础的同步化疗，例如顺铂单药或顺铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU），则应是B、A、B及A期患者的治疗选择（专家组一致达成共识）。早期宫颈癌的初始治

13、疗对于A1期宫颈癌患者，通常建议行筋膜外子宫切除术。如果患者伴有淋巴血管受侵，则行改良根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术（2B类）；如果患者不宜手术或有生育要求，可选择宫颈锥切术，切缘阴性者术后随访观察。对于A2期患者，可选择根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结取样，亦可选择盆腔放疗+近距离放疗。对要求保留生育功能的早期宫颈癌（A2和B1期）患者的初始治疗，2008版指南限定为，病灶直径2 cm的患者选择根治性宫颈切除+盆腔淋巴结切除+腹主动脉旁淋巴结取样，而2009版指南则将适应证扩大至病灶4 cm的全部B1患者，选择根治性宫颈切除+盆腔淋巴结切除&#

14、177;腹主动脉旁淋巴结取样。关于此适应证的修订，专家组一致强调，将适应证扩大至所有B1期及之前的患者，无论采用经阴还是经腹术式，宫旁组织韧带及阴道切除均应达到足够范围，以保证手术的有效性和安全性，同时对病灶2 cm的患者建议采用经腹术式（2B类）。对于B1和A期（病灶4 cm）无生育要求的患者，初始治疗可选择根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样（1类），或盆腔放疗+近距离放疗。2008版指南要求对该期患者在手术时行腹主动脉旁淋巴结取样，而2009版指南则建议应选择性进行，这样可避免手术风险，而且早期病例腹主动脉旁淋巴转移的发生率不高，在手术中发现

15、有盆腔淋巴转移尤其是髂总淋巴转移时，再行腹主动脉旁淋巴结取样更合理。专家组对B2及A期（病灶4 cm）患者初始方案不一致的意见主要集中在对满意的治疗方案的选择上，如根治性子宫切除+盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除（2B类），或盆腔放疗+顺铂同步化疗+近距离放疗（A点剂量85 Gy）（1类），或盆腔放疗+顺铂同步化疗+近距离放疗（A点剂量7580 Gy）+辅助性子宫切除术（3类）。另外，在进行以顺铂为基础的新辅助化疗后，手术对B2或期患者的疗效仍需要进一步临床试验验证。 初始手术治疗的患者，应根据术后病理决定是否需要补充治疗。对于盆腔淋巴结阴性患者可选择密切观察或对有高危

16、因素者原发肿瘤大、间质浸润深和（或）有淋巴脉管侵犯补充盆腔放疗（1类）±顺铂同步化疗（2B类）。对于盆腔淋巴结阳性、切缘阳性或宫旁组织阳性的患者，可在术后补充盆腔放疗+顺铂同步化疗（1类）±阴道近距离放疗。对于腹主动脉旁淋巴结阳性的患者，须进一步行PET-CT检查明确有无其他转移。对于有远处转移的患者，只要有指征就应在可疑部位取活检以明确诊断，活检阴性者应接受针对腹主动脉旁淋巴结放疗+以顺铂为基础的同步化疗+盆腔放疗±近距离放疗，活检阳性者应接受全身化疗和个体化放疗。 对于B期以上且拟行初始放化疗的患者，照射范围很关键，应根据盆腔和腹主动脉旁淋巴结受累的情况选择合

17、适的照射野。当影像学检查发现有可疑病灶时，应行细针穿刺活检。另外，B期以上患者亦可选择手术分期（腹膜外或腹腔镜下淋巴结清扫术）（2B类）。对手术分期未发现淋巴结转移或病灶局限于盆腔的患者，治疗应包括盆腔放疗+以顺铂为基础的同步化疗（1类）+近距离放疗。对于腹主动脉旁和盆腔淋巴结阳性的患者，可先行腹膜后淋巴结清扫，再行扩大照射野的放疗+含顺铂的化疗+近距离放疗。对于腹主动脉旁淋巴结阳性且有远处转移的患者，应给予全身化疗和个体化放疗。晚期及复发性宫颈癌的综合治疗对于单纯子宫切除术时意外发现有浸润性宫颈癌的患者，如符合手术指征，2008版指南推荐行宫旁切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结

18、取样，而2009版指南则修订为广泛宫旁切除+阴道上段切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样。对于复发性宫颈癌患者的治疗，2009版指南更强调手术切除的作用。对于先前未放疗或在先前放疗部位外复发的局部复发患者，建议切除可切除病灶后再行肿瘤靶向放疗+顺铂化疗±近距离放疗。对于有远处转移的患者，如为多发转移灶或无法切除者，采用以顺铂为基础的联合化疗和支持治疗；如为可切除的单个病灶，仍建议切除病灶±术中放疗或针对肿瘤局部的放疗+同步化疗。化疗对复发或转移性宫颈癌的治疗价值日益明显。顺铂被认为是最有效的化疗药物，被推荐用于复发或远处转移宫颈癌的一线化疗，目前报告的有效率为20%30%，部分患者可达完全缓解。晚期或复发性宫颈癌患者可选择的一线化疗药物包括卡铂、顺铂、紫杉醇、吉西他滨（2B类，2009版指南新增药物）、托泊替康（2B类）；一线联合化疗方案有卡铂+紫杉醇、顺铂+紫杉醇、顺铂+托泊替康、顺铂+吉西他滨（2B类）；二线化疗药物包括