第三章 药物相互作用重点、难点辅导

1、教学内容：教学内容： 一、药物相互作用概述二、药动学和药效学的相互作用机制三、药物相互作用的认识与处置学习目标：学习目标： 一、掌握药物相互作用的基本概念；药物代谢性相互作用中的酶抑一、掌握药物相互作用的基本概念；药物代谢性相互作用中的酶抑作用、酶促作用作用、酶促作用二、熟悉药动学相互作用的发生机制二、熟悉药动学相互作用的发生机制三、了解药效学相互作用的发生机制和药物相互作用的认识与处置三、了解药效学相互作用的发生机制和药物相互作用的认识与处置掌握下列的基本概念掌握下列的基本概念 1 1药物相互作用：药物相互作用： 2 2药剂学相互作用：药剂学相互作用： 3 3药动学相互作用：药动学相互作用：

2、 4 4药效学相互作用：药效学相互作用： 5 5酶诱导剂：酶诱导剂： 6 6酶抑制剂：酶抑制剂： 第一节第一节 药物相互作用的概述药物相互作用的概述 一、药物相互作用的基本内容和形式一、药物相互作用的基本内容和形式 1、药物相互作用的概念: 同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物作用的大小、持续时间甚至性质因为受到另一种药物的影响而发生明显改变的现象。 2、一个典型的药物相互作用由两种药物组成：目标药和促发药。目标药是指药效发生变化的药物，引起这种变化的药物称为相互作用药或促发药。 3、药物相互作用的形式主要包括两种： （1）两药或多药的协同作用： 常用于达到治疗目标而减轻不良反应，

3、一种药物单独使用时即使其作用达峰也不能达到治疗目的，这时需要合并用药。 （2）两药或多药的拮抗作用： 两药相互拮抗，可使其中的一种药物药效减弱。拮抗作用也可能是有益的。第一节第一节 药物相互作用的概述药物相互作用的概述4、药物相互作用对临床治疗的影响、药物相互作用对临床治疗的影响 药物相互作用，根据对治疗的影响，可分为有益的和有害的，还有一些属争议性的。有益的相互作用：联合用药时，若得到治疗作用适度增强或不良反应减轻的效果，则此种相互作用是有益的。例如：多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴或苄丝肼）可抑制左旋多巴在外周循环的脱羧。两者合用可增加左旋多巴进入中枢而提高疗效，并减少外周部位的不良反应。 实际

4、上在药物相互作用中，有益的相互作用是很少的，而不良的相互作用和有争议性的相互作用是较普遍的，即大多数的药物相互作用中包含了不安全因素，可能引起不良反应和意外。因此，不良的相互作用和有争议性的相互作用是应该重点注意的问题。 二、药物相互作用的分类二、药物相互作用的分类（一）按发生机制分类1药剂学相互作用2药动学相互作用3药效学相互作用（二）按严重程度分类1轻度药物相互作用2中度药物相互作用3重度药物相互作用有害的相互作用，又称为不良的药物相互作用。 主要分为下面几种类型： 药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败； 药物毒性增强，可引起不良反应； 治疗作用过度增强，超出了机体所能耐受的能力，也可引起不

5、良反应，乃至危害患者等。第三节第三节 药动学和药效学的相互作用机制药动学和药效学的相互作用机制一、药动学的相互作用一、药动学的相互作用（一）影响药物吸收的相互作用1改变胃肠道pH的影响 弱酸性药物在pH高的碱性环境中，易解离，而在pH低的酸性环境中不易解离，易于通过生物膜。弱碱性药物在pH低的酸性环境中易解离，而在pH高的碱性环境中不易解离，易于通过生物膜。 碱药物在酸性胃肠内容物中更容易解离，而酸性药物则更易在碱性体液中解离。解离性药物，其脂溶性下降，吸收速率也会减慢。 2影响胃肠运动功能的药物相互作用 药物在小肠内的吸收速度比在胃内快，因此一种药物如改变胃的排空速度，则能影响其它同时服用药

6、物的吸收速率。 3 3药物的结合或螯合药物的结合或螯合不同的药物在胃肠道内也有可能直接发生反应，形成难溶性的螯合物不同的药物在胃肠道内也有可能直接发生反应，形成难溶性的螯合物而影响其吸收，如铁和喹诺酮类药环丙沙星。如果药物间隔两小时或更长而影响其吸收，如铁和喹诺酮类药环丙沙星。如果药物间隔两小时或更长的时间使用，许多可能发生的螯合或吸收方面的相互作用可得到避免。的时间使用，许多可能发生的螯合或吸收方面的相互作用可得到避免。4 4竞争主动吸收的影响竞争主动吸收的影响 有些药物（如巯嘌呤、左旋多巴、甲基多巴）是机体内天然物质如嘌有些药物（如巯嘌呤、左旋多巴、甲基多巴）是机体内天然物质如嘌呤、嘧啶，

7、葡萄糖、氨基酸等的类似物，它们通过小肠的特殊主动转运系呤、嘧啶，葡萄糖、氨基酸等的类似物，它们通过小肠的特殊主动转运系统吸收入体内，这些药物的吸收容易产生竞争性抑制作用。统吸收入体内，这些药物的吸收容易产生竞争性抑制作用。 5 5产生胃肠道毒性的影响产生胃肠道毒性的影响如果使用新霉素、秋水仙碱药物的患者能产生吸收不良综合征，这时如果使用新霉素、秋水仙碱药物的患者能产生吸收不良综合征，这时胃肠道对其他药物的吸收也易受到影响。胃肠道对其他药物的吸收也易受到影响。 6 6肠道菌群改变的影响肠道菌群改变的影响有些药物如柳氮磺吡啶大部分能被肠道菌群代谢，左旋多巴至少能部有些药物如柳氮磺吡啶大部分能被肠道

8、菌群代谢，左旋多巴至少能部分被肠道菌群代谢。如果两者与抗菌药物合用，则其代谢会受到影响。分被肠道菌群代谢。如果两者与抗菌药物合用，则其代谢会受到影响。（二）影响药物分布的相互作用（二）影响药物分布的相互作用1 1血浆蛋白结合的置换血浆蛋白结合的置换许多药物或药物代谢产物易与血浆蛋白结合。一般来说，酸性药物和中性药许多药物或药物代谢产物易与血浆蛋白结合。一般来说，酸性药物和中性药物主要与白蛋白结合，但它们的结合位点各不相同。在用药过程中，新加入一种物主要与白蛋白结合，但它们的结合位点各不相同。在用药过程中，新加入一种药物，有时能将原药从结合位点中置换出来，导致药动学甚至药物的作用发生改药物，有时

9、能将原药从结合位点中置换出来，导致药动学甚至药物的作用发生改变。变。 2 2组织结合的置换组织结合的置换一种药物将另一种药物从组织结合位点（不是受体）上置换出来，也是一种一种药物将另一种药物从组织结合位点（不是受体）上置换出来，也是一种药物相互作用。药物相互作用。（三）影响药物代谢的相互作用（三）影响药物代谢的相互作用 1 1对酶的诱导作用对酶的诱导作用酶诱导剂对酶的诱导作用以致发生相互作用的时间，取决于诱导剂的剂量、酶诱导剂对酶的诱导作用以致发生相互作用的时间，取决于诱导剂的剂量、消除半衰期和相应酶的动力学特性。消除半衰期和相应酶的动力学特性。 酶诱导剂对酶的诱导作用促使药物代谢增加，但并不

10、一定导致药物作用下降酶诱导剂对酶的诱导作用促使药物代谢增加，但并不一定导致药物作用下降和作用维持时间的降低。这主要取决于药物及其代谢产物的药理活性和毒性。和作用维持时间的降低。这主要取决于药物及其代谢产物的药理活性和毒性。2 2对酶的抑制作用对酶的抑制作用酶抑制剂能够对肝脏细胞色素酶抑制剂能够对肝脏细胞色素P450P450药物代谢酶产生抑制作用，而使药物药物代谢酶产生抑制作用，而使药物代谢减慢、药物作用时间延长、作用增强代谢减慢、药物作用时间延长、作用增强, ,同时也增加了引起毒性反应的危同时也增加了引起毒性反应的危险。这种类型的药物相互作用，按酶与抑制剂结合的情况险。这种类型的药物相互作用，

11、按酶与抑制剂结合的情况, ,分为分为3 3类：竞争性类：竞争性抑制、非竞争性抑制和反竞争性抑制。抑制、非竞争性抑制和反竞争性抑制。 有关这三种抑制的概念在书上有关这三种抑制的概念在书上P33-P34P33-P34有详细介绍。有详细介绍。 影响酶抑制作用强度和持续时间的主要因素有：影响酶抑制作用强度和持续时间的主要因素有： 药酶抑制剂的半衰期（如胺碘酮、葡萄柚汁半衰期很长）药酶抑制剂的半衰期（如胺碘酮、葡萄柚汁半衰期很长）; ; 药酶抑制剂达到稳态浓度的时间药酶抑制剂达到稳态浓度的时间; ; 被抑制药物的浓度达到新稳态的时间。被抑制药物的浓度达到新稳态的时间。对下列药物代谢酶抑制剂应引起足够的重

12、视：西咪替丁、钙通道阻滞剂对下列药物代谢酶抑制剂应引起足够的重视：西咪替丁、钙通道阻滞剂（如维拉帕米）、保泰松、磺胺类药物、大环内酯类抗生素、氯霉素、氮唑（如维拉帕米）、保泰松、磺胺类药物、大环内酯类抗生素、氯霉素、氮唑类抗真菌药、异烟肼、环丙沙星、诺氟沙星、甲硝唑、别嘌醇、葡萄柚汁。类抗真菌药、异烟肼、环丙沙星、诺氟沙星、甲硝唑、别嘌醇、葡萄柚汁。 药酶抑制剂所引起的药物相互作用的实例见书上药酶抑制剂所引起的药物相互作用的实例见书上P34P34。（四）影响药物排泄的相互作用（四）影响药物排泄的相互作用包括肝脏血流量的改变、影响胆汁排泄和肝肠循环、损害肾脏功能，包括肝脏血流量的改变、影响胆汁排

13、泄和肝肠循环、损害肾脏功能，影响药物的经肾排泄、竞争性肾小管主动分泌的影响、改变尿液影响药物的经肾排泄、竞争性肾小管主动分泌的影响、改变尿液pHpH的影响。的影响。 弱有机碱性药物，在酸性尿中，能加速其经肾脏清除，而在碱性尿弱有机碱性药物，在酸性尿中，能加速其经肾脏清除，而在碱性尿中则能延缓其经肾脏清除。相反，弱有机酸性药物经肾脏清除率在碱性尿中则能延缓其经肾脏清除。相反，弱有机酸性药物经肾脏清除率在碱性尿液中比在酸性尿中高。强酸或强碱药物在尿液的生理液中比在酸性尿中高。强酸或强碱药物在尿液的生理pHpH值范围内几乎全部值范围内几乎全部解离，因此它们的清除率不受尿液解离，因此它们的清除率不受尿

14、液pHpH值的影响。除少数药物外值的影响。除少数药物外, ,多数弱酸多数弱酸或弱碱性药物主要在肝脏内被代谢灭活或弱碱性药物主要在肝脏内被代谢灭活, ,影响这些药物的与尿影响这些药物的与尿pHpH有关的肾有关的肾脏排泄，不会产生明显的临床意义。脏排泄，不会产生明显的临床意义。四、药效学相互作用四、药效学相互作用药效学基础上的药物相互作用是指作用于相同受体或相同生理系统的药物，在药效学基础上的药物相互作用是指作用于相同受体或相同生理系统的药物，在合并应用时其作用上产生相加、协同或拮抗。合并应用时其作用上产生相加、协同或拮抗。第三节第三节 药物相互作用的认识与处置药物相互作用的认识与处置一、药物相互

15、作用的正确认识一、药物相互作用的正确认识1药物相互作用是影响药物疗效和引发药物不良反应和毒性反应的重要原因。2药物不良反应发生率随合并用药数量的增加而升高。3药物相互作用具有个体差异性，通常当药物相互作用影响到药物的疗效和用药安全性时才有临床意义二、药物不良相互作用的预防和管理二、药物不良相互作用的预防和管理 1充分了解患者用药史，预测药物相互作用，制定和调整治疗方案。2关注高风险人群，避免药物不良相互作用和不良反应的发生。高风险人群患各种慢性病的老年人需长期应用药物维持治疗的患者多脏器功能障碍者接受多个医疗单位或多名医师治疗的患者下列疾病状态更易发生药物相互作用：贫血；哮喘；心律失常；糖尿病；癫痫；肝脏疾病；甲状腺功能减退者。3 3关注治疗指数低的药物的使用，谨慎合并用药，避免不良反应的发生。关注治疗指数低的药物的使用，谨慎合并用药，避免不良反应