营养素对基因表达的调控

1、.营养素对基因表达的调控机制1营养素对基因表达作用特点 几乎所有营养素对基因表达都有调节作用。其 作用特点是一种营养素可调节多种基因的表达； 一种基因表达又受多种营养素调 节。一种营养素不仅可对其本身代谢途径所涉及的基因表达进行调节， 还可影响 其他营养素代谢途径所涉的基因表达。 营养素不仅可影响细胞增殖、分化及机体 生长发育有关的基因表达，而且还可对致病基因表达产生重要调节作用。 2营养素对基因表达调控水平 营养素可在基因表达所有水平，包括转录前、 转录、转录后、翻译和翻译 5 个水平上对其进行调节，虽不同营养素各有其重点 或专一调节水平，但绝大多数营养素对基因表达调节在转录水平。3营养素对

2、基因表达调控途径 营养素本身及其代谢产物可作为信号分子，作 用于细胞表面受体或直接作用于细胞内受体， 激活细胞信号转导系统，并与转录 因子相互作用激活基因表达，或直接激活基因表达。主要途径： 1cAMP 蛋白激酶途径； 2 酪氨酸激酶系统，以上 2 个途径主要是通 过对某些转录因子和 /或辅助因子磷酸化和去磷酸化作用，影响这些因子激活基 因转录的活性； 3 离子通道； 4 和/或磷酸肌苷酸介导的途径； 5 细胞内受体途径， 细胞内受体可以是催化反应酶，也可以是基因表达调控蛋白。大多数营养素对基 因表达调控通过细胞内受体途径实现。 实际上，营养素对基因表达调控过程相当 复杂，可简化为下列步骤：辅

3、助激活因子（可有可无）营养素细胞内受体配体受体结合> DNA特异反应元件基因表达调节活性蛋白磷酸化或去磷酸化增强或降低表达I转录因子基因 转录因子（三）营养素对基因表达调控1碳水化合物对基因表达调控 对许多基因表达有调控作用，主要在碳水化合 物在胃肠消化成葡萄糖及吸收入血后， 葡萄糖刺激脂肪组织、肝、胰岛B细胞中 脂肪酶合成体系和糖酵解酶基因转录。2胆固醇对基因表达的调控 所有哺乳动物都需要胆固醇进行生物膜和某些激 素生物合成。因此，应适量摄入胆固醇，维持正常生理功能；而过量摄入可导致 动脉粥样硬化，引起冠心病和脑卒中。人体内的胆固醇，来源于食物摄入和体内 合成。机体可以通过负反馈机制调

4、节胆固醇摄入和代谢的几个关键基因， 调节胆 固醇的来源。 LDL 受体在细胞摄取胆固醇时起关键作用； HMG-CoA 还原酶和 HMG-CoA 合成酶是胆固醇的从开始生物合成的关键控制点。 当细胞内胆固醇水 平低时，参与胆固醇生物合成和摄取这些基因被激活； 反之，当细胞内胆固醇充 足时，这些基因表达被抑制。胆固醇对上述 3 个基因表达调控水平包括转录和转 录后 2 个水平。3脂肪酸对基因表达调节饮食脂肪是所有生物生长和发育重要营养素。除作为功能物质和构成生物膜成分外，饮食脂肪还可通过对基因表达影响，对代谢、 生长发育及细胞分化发挥重要调控作用。 实际上，这种调控作用是脂肪水解变成 脂肪酸后发挥

5、作用。尤其是n-3核n-6系列多不饱和脂肪酸(PUFA )与基因调 节关系最为密切。脂肪被肝脂酶和脂蛋白酶水解后产生游离脂肪酸， 通过细胞膜转运载体， 如与脂 肪酸结合蛋白( fatty acid-binding protein ,FABP )、脂肪酸转位酶， 56-KD 肾 脂肪酸结合蛋白、 脂肪酸转运蛋白等结合后进入细胞。 细胞内大多数脂肪酸与蛋 白质，如 FABP 以非共价键形式结合；部分经脂酰辅酶 A (FA-CoA )合成酶催 化成FA-CoA，部分仍是游离形式。FA-CoA和游离脂肪酸在细胞内浓度虽很低， 通常vlOyM/g但却是发挥调节基因表达的主要形式。30 多年前就发现 n-

6、6 系列十八碳二烯酸可抑制肝内脂肪合成，但在相当长时间 内，一直认为脂肪酸对基因表达调节是通过改变细胞膜脂中脂肪酸构成， 从而影 响细胞膜激素受体信号传导发挥作用。后来研究发现 PUFA 在数分钟内就能调 节基因转录，发挥作用时间如此短， 不能只用膜成分改变和改变激素释放或信号 传导来解释。 199O 年克隆了过氧化物酶体增殖剂激活受体( peroxisome proliferators activated receptor ,PPAR ) 1992 年发现脂肪酸可活化 PPAR ，而 PPAR 作为核受体又是调节基因转录的转录因子。 随后发现脂肪酸可活化其他某 些转录因子，如肝核因子4a、核

7、因子K(nuclear factorkNFkB和SREBPLc。因此，脂肪酸可与细胞膜受体发生作用，还可通过与细胞内转录因子相互作用， 而调节基因表达。(1)脂肪酸调节基因表达机制：摄入脂肪酸类型、数量和持续时间决定不同的 生理作用。如大鼠摄入含 >45%总能量的饱和脂肪饲料，几周后能增加血甘油三 酯并致胰岛素抵抗 肥胖和高血压，将饱和脂肪酸换成长链 n-3 PUFA 饮食,将能 改善上述代谢紊乱和症状。4 .维生素D对基因表达调控 维生素D的主要生物活性形式是1 , 25- ( OH) 2-D3，后者有维持钙磷动态平衡、调节骨代谢和促进多种组织细胞生长、分化 等多种功能。这些作用大部分

8、是通过活化细胞核内受体，即维生素 D 受体 (vitamin Dreceptor , VDR)，进而调节维生素 D靶基因转录水平来实现。( 1) VDR 对基因表达调控机制： VDR 是配体激活转录因子，与甲状腺素受体、 视黄酸受体、过氧化物酶体增殖剂激活受体等一样，均属于U型核受体。VDR可自身形成同源二聚体，也可与类维生素A受体(RXR)形成异源二聚体( VDR-RXR )，较短 A/B 序列中不含 AF1 ；C 结构域由 2 段高度保守 “锌指结 构”构成，且该结构域还含细胞核定向信号； D 结构域即铰合部分主要是调节受 体的柔韧性，以改变受体空间构象； E/F 结构域是多功能区，包含有

9、配体结合结 构域、二聚体表面及C末端(螺旋12)配体依赖活化功能区(AF2)。此外， VDR还有2个磷酸化位点，通过酪蛋白激酶进行正向调节，或蛋白激酶A或C， 对其自身功能进行负向调节。当 VDR 与其配体 1， 25-(OH) 2-D3 结合后，致 VDR 构象改变，并与未结合 配体 RXR 形成异源二聚体( VDR-RXR )。后者再作用与维生素 D 靶基因启动 子区上维生素 D 反应元件( VDREs )，并解释辅助抑制因子复合物，同时募集 某些辅助激活因子及普通转录因子， 共同形成活性转录复合体。 推测在上述时 1， 25-(OH) 2-D3 可能是诱导 VDREs 在其螺旋结构 12

10、 位置上发生分子内折叠等 微小变化，如关闭配体结合 “口袋”，同时暴露 VDRAF2 位点，才能使 VDR 与辅 助激活因子相互作用；同样 RXRAF2 位点也必须暴露，以便与辅助激活因子相 互作用。这些辅助激活因子可称为 “搭桥”因子，即将 VDR-RXR （已与 VDRE 结 合）与转录起始复合物前体连接起来， 并稳定转录起始复合物前体。 这些辅助激 活因子属类固醇受体辅助激活因子家族， 且有或兼有组蛋白 -以酰基转移酶活性， 可使组蛋白在维生素 D 靶基因附近就与 DNA 分离，有利于其进入转录过程。除 上述间接作用外，VDR还可通过转录因子U B直接作用于转录起始复合前体， 以便进入转录过程。辅助抑制因子可募集组蛋白 -脱乙酰基酶，并与类固醇受体结合，使该受体处于 失活状态， 同时使染色质处于转录抑制状态。 视黄酸和甲状腺素受体抑制介质可 与 VDR-RXR 相互作用，从而抑制转录。 SUG1 是 26S 的蛋白水解酶，其亚单 位可与辅助激