第四代头孢菌素

1、第四代头孢菌素研究进展及合成综述 天津市医药集团技术发展有限公司周永健2010-7-302目 录头孢菌素类药物概况头孢菌素类药物的市场地位头孢菌素的分代和分类第四、五代头孢菌素品种介绍第四代品种介绍第五代品种介绍第四、五代头孢菌素的合成头孢菌素合成概况第四、五代头孢菌素的合成总结、展望23头孢菌素类药物的全球市场地位2009年全球药品市场销售增长约7%，销售额达到8370亿美元。而且，在未来的5年，仍将以5-8%的速度增长，销售额有望达到11000亿美元。2009年全球抗感染药品市场销售额为370亿美元。而其中头孢菌素占23.5%，据各类抗感染药物之首。34头孢菌素类药物的国内市场地位据统计：

2、2009年中国药品市场总额达到了4000多亿元，而其中抗感染类药物是使用量和金额最大，占23.71%，在我国15大类药物中居于首位。抗感染类药物的9个小类中，市场份额最大的是头孢类抗生素，占了50%以上， 5年平均增长率为25.36%。头孢菌素类药物不论在全球，还是在国内都占据重要的地位。45头孢菌素的分类和分代从1964年礼莱公司的全球第一个头孢菌素头孢噻吩上市以来，发展非常快，到现在为止，全球临床使用的头孢类抗生素已有六十多个。这些头孢品种按照药理性能和时间先后而分成几代，每一代产品都有自身特点。目前，市面上已经有第四代、国外已经有了第五代产品。结构特点上除了普通的头孢，还包括头霉素、氧头

3、孢和碳头孢几种特殊结构类型。 56各种类型头孢的化学结构NSOH HNHR1OCOOHR2NOOHNHR1OCOOHR2OCH3NCOH HNHR1OCOOHR2HHNSOHNHR1OCOOHR2OCH3头孢菌素类头霉素类氧头孢类碳头孢类7第一代头孢菌素的特点抗菌活性：对G+菌活性强，对青霉素敏感或耐药的金葡菌有效，对G-菌作用较差；酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对-内酰胺酶稳定性差；药代学：组织穿透力差，脑脊液浓度低；不良反应：对肾有一定毒性。78第一代头孢菌素主要品种8NSOH HNHONNNNCOOHSSNNCH3头孢唑啉(Cefazolin)NSOH HNHOCOOHOSN+头孢噻啶(C

4、efaloridine)NSOH HNHOSCOOHOCH3ONNSOH HNHOCOOHOSCH3ONSOH HNHOCCOOHOCH3ONNSOH HNHOCOOHCH3NH2.HClNSOH HNHOCOOHCH3NH2HONSOH HNHOCOOHCH3NH2头孢匹林头孢噻吩头孢乙腈头孢氨苄头孢羟氨苄头孢拉定(Cefapirin)(Cefalotin)(Cefacetrile)(Cefalexin)(Cefadroxil)(Cefradine)NSOH HNHOSCOOHOCH3ONHCH3H3CN+HCH3H3C头孢硫脒(Cefathiamidine)9第二代头孢菌素的特点抗菌活性：

5、对G+菌活性与第一代相仿或略差，对G-菌比第一代强；酶稳定性：对-内酰胺酶比较稳定；药代学：半衰期延长，组织穿透力增加，体内分布广，可渗入脑脊液中；对肾毒性明显减少，低于第一代。 10第二代头孢菌素主要品种（注射）NSOH HNHOCOOHOHSNNNNCH2SO3HNSOH HNHOCOOHSNNNNCH2COOHCH2NH2头孢替安头孢雷特头孢尼西头孢孟多(Cefonicid)(Ceforanide)(Cefamandole)(Cefotiam)(Cefsulodin)NSOH HNHOCOOHN+HO3SCONH2头孢磺啶NSOH HNHOCOOHOHSNNNNCH3NSOHNHOCOO

6、HSNSH2NHNNNNCH2CH2N(CH3)211第二代头孢菌素主要品种（口服）(Cefprozil)(Cefuroxime)头孢丙烯头孢呋辛NSOH HNHOCOOHNH2HOCH3NSOH HNHOCOOHNOH3COONH2O头孢曲嗪头孢沙定头孢克洛NSOH HNHOCOOHOCH3NH2NSOH HNHOCOOHNH2HOSNNNH(Cefroxadine)(Cefatrizine)(Cefaclor)NSOH HNHOCOOHClNH212第二代头孢菌素主要品种（特殊结构）(Cefoxitin)(Cefmetazole)(Cefotetan)头孢替坦头孢美唑头孢西丁NSOHNHO

7、COOHOCONH2OCH3SNSOHNHOCOOHSNNNNCH3OCH3SNCNSOHNHOCOOHSNNNNCH3SSCONH2HOOCOCH3NOHNHOCOOHClHNH2氯碳头孢(Loracarbef)(Latamoxef)拉他头孢NOOHNHOCOOHSNNNNOCH3HOOCHOCH313第三代头孢菌素的特点抗菌活性：广谱，对G+菌活性不及第一、二代头孢菌素，对G-菌包括肠杆菌属、绿脓杆菌及厌氧菌均有较强的作用；酶稳定性：对-内酰胺酶有较高稳定性；药代学：半衰期较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中；对肾脏基本无毒性。 14第三代头孢菌素主要品种（注射）NSOH

8、HNHOCOOHCH2OCOCH3NNSH2NOCH3NSOH HNHOCOOHNHNONOOH3CHOSNNNNCH3NSOH HNHOCOOHNNSH2NOCH3SNNHNOOCH3NSOH HNHOCOOHNNSH2NON+C COOHCH3CH3头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他啶(Cefotaxime)(Ceftriaxone)(Ceftazidime)(Cefoperazone)NSOH HNHOCOOHNNSH2NOCH3SNSCOOHCH3NSOH HNHOCOOHNHSNNNNOHONOHH3CCH3(Cefodizime)(Cefpiramide)头孢地嗪头孢匹胺15第三代头孢

9、菌素主要品种（口服）头孢布坦(Cefditoren pivoxil)(Cefetamet pivoxil)(Cefpodoxime proxetil)(Cefdinir)(Cefixime)(Ceftibuten)头孢泊肟酯头孢他美酯头孢地尼头孢克肟NSOH HNHOCOOCH(CH3)OCOOCH(CH3)2NNSH2NOCH3OCH3NSOH HNHOCOOCH2OCOC(CH3)3CH3NNSH2NOCH3NSOH HNHOCOOHNNSH2NOHCH2NSOH HNHOCOOHNNSH2NOCH2COOHCH2NSOH HNHOCOOHNSH2NCH2COOHNSOH HNHOCOOC

10、H2OCOC(CH3)3NNSH2NOCH3NSCH3头孢妥仑酯16第三代头孢菌素主要品种（特殊结构）(Cefbuperazone)头孢布宗NSOHNHOCOOHSNNNNOCH3CONHHOHCCH3NNOOH5C2CH3(Cefminox)头孢米诺NSOHNHOCOOHSSNNNNHOOCNH2OCH3CH3NOOHNHOCOOHSSNNNNOCH3OHFF氟氧头孢(Flomoxef)17第四代头孢菌素的特点抗菌活性：广谱，对G+菌作用比第三代强，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性；酶稳定性：与-内酰胺酶亲和力减低，不易被酶水解，对-内酰胺酶高度稳定；药代学：具有亲水性、亲脂性的两性分

11、子，从而药物易透过细菌外膜的膜孔；不良反应：无肾毒性。18第四代头孢品种NSOH HNHOCOO-NNSH2NOCH3N+CH3NSOH HNHOCOO-NNSH2NOCH3N+NSOH HNHOCOO-NNSNH2NOCH3N+N NNSOH HNHOCOO-NNSH2NOCH3N+NNH2OHNSOH HNHOCOO-NNSNH2NOCH3N+CONH2NSOH HNHOCOO-NNSNH2NOCH2FN+CONH2C2H5CH3(Cefepime)(Cefpirom)(Cefozopran)(Cefoselis)(Cefclidin)(Ceflurenam)头孢吡肟头孢匹罗头孢唑兰头孢噻

12、利头孢克定头孢露棱NOSCOOCH2OCOCMe3NHSNNH2NCH3ONOH HOCH3头孢唑肟酯(Ceftizoxime pivoxil)(已中止)(已中止)(已中止)19第五代头孢菌素的特点抗菌活性：超广谱，对MRSA、VRSA等G+菌耐药菌也有很强的作用；酶稳定性：对超广谱-内酰胺酶(ESBLs)稳定性增强 ；药代学：半衰期长；不良反应：无肾毒性。20第五代头孢品种NSONNONHHONNSNOHH2NOHONSONNONOOOOH3COHONNSNOHH2NOHO头孢托罗 (Ceftobiprole)头孢托罗前体药 (Ceftobiprole Medocaril)NSONSHONN

13、SNNO-ONSN+CH3OCH3POHOHOHCH3COOH头孢洛林前体药 (Ceftaroline Fosamil)NSONSHONNSNH2NO-ONSN+CH3OCH3头孢洛林 (Ceftaroline)第四、五代头孢品种介绍第四代头孢菌素：头孢吡肟（Cefepime）头孢匹罗（Cefpirome）头孢唑兰（Cefozopran）头孢噻利（Cefoselis）第五代头孢菌素：头孢托罗（Ceftobiprole）头孢洛林（Ceftaroline）2121头孢吡肟（Cefepime）美国BMS研发，1993年首次在法国和瑞典上市，商品名Maxipime （马斯平）；知识产权：原料和制剂的专

14、利已分别于2007年和2008年到期；剂型：注射剂，盐酸头孢吡肟和L-精氨酸组成；规格：0.5g、1.0g；作用与用途：抗菌谱广，对大多数G+和G-菌，包括多数耐氨基糖苷类或第三代头孢菌素的菌株均有效。用于治疗由敏感菌引起的中、重度感染，下呼吸道感染，泌尿道感染，皮肤和软组织感染，腹腔感染，败血症/菌血症，儿童脑脊髓膜炎等。2223头孢吡肟国外已上市国家Argentina、Australia、Austria、Belgium、Brazil、Canada、Denmark、Finland、France、Germany、Greece、Israel、Italy、Japan、Malaysia、Nether

15、lands、Philippines、Portugal、South Korea、Sweden、Switzerland、Thailand、Turkey、USA、Venezuela等25个国家。24头孢吡肟国内已批准生产厂家时间时间企业数（个）企业数（个）批件数（个）批件数（个）2002年122004年132005年19262006年11222007年462008年10182009年352010年13合计85头孢匹罗（Cefepime）德国Hoechst研发，1992年首次在瑞典和墨西哥上市，商品名Cefrom （派新）；知识产权：专利于2001年已期满；剂型：注射剂；规格： 0.5g、1.0g；作

16、用与用途：广谱抗菌活性，对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效；对绿脓杆菌的效果与头孢他啶相似；对-内酰胺酶稳定。 临床主要用于严重的呼吸道、尿道感染及皮肤和软组织等感染。2526头孢匹罗国外已上市国家Australia、Austria、Denmark、Finland、France、Greece、India、 Italy、Japan、Mexico、Netherlands、New Zealand、South Korea、 Spain、Sweden、Thailand、UK、等17个国家。27头孢匹罗国内已批准生产厂家时间时间企业数（个）企业数（个）批件数（个）批件数（个）2005年50952

17、006年45612007年232008年710合计169头孢唑兰（Cefozopran）日本武田药品研发，1995年首次在日本上市，商品名Firstcin ；知识产权：2005年专利期满；剂型：注射剂；规格： 0.5g、1.0g；作用与用途：广谱抗菌活性，与第三代头孢菌素相比，增强了抗G+菌活性；对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌、弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌亦有较强作用。2829头孢唑兰国内外上市情况国外仅在日本上市。国内从2005年至今，已受理20家企业的43个（原料+制剂）申请，2007年4月已批准临床，目前尚未取得生产批文。头孢噻利（Cefoselis）日本藤泽药品研发，1998

18、年在日本首次上市，商品名Wincef ；知识产权：2007年专利期满；剂型：注射剂；规格：0.5g；作用和用途：广谱，特别对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、绿脓杆菌具有很强的抗菌活性，对-内酰胺酶非常稳定。用于各种葡萄球菌和假单孢菌引起的中度至重度感染，包括尿道感染和呼吸道感染等。3031头孢噻利国内外上市情况国外仅在日本上市，欧盟处于临床前研究阶段。国内目前只有江苏豪森和江苏恒瑞2006年1月分别取得原料和注射剂的生产批文。还有15家企业正在申请中。第四代头孢菌素的发展状况到目前为止，虽然第四代头孢菌素在国外已上市使用十几年，但在国内，由于经济、技术等条件的限制，未能形成规模，仍处于起步阶段。

19、头孢唑兰尚未批准生产；头孢噻利中有一家企业取得生产批文；头孢匹罗虽然有多家企业批准上市，但市场占有量很小；只有头孢吡肟的增长势头较好，销售额进入头孢类的第6名，并作为乙类药物载入2009版的医保目录。相信随着技术的进步、市场的成熟，第四代头孢菌素定会有大的增长。3233头孢托罗（Ceftobiprole）瑞士Basilea研发的第五代头孢菌素，2008年首次在加拿大上市，商品名ZEFTERA ，2009年在瑞士和乌克兰上市；知识产权：有中国专利，2017年专利到期；剂型：注射剂，主要成分为头孢托罗前体药的钠盐，在体内很快水解成头孢托罗发挥作用；NSONNONOOOOH3COHONNSNOHH2

20、NOHO34头孢托罗的药效学抗菌作用：对G+菌作用很强；对MRSA、粪肠球菌、肺炎球菌的活性比头孢吡肟、头孢噻肟强；对-内酰胺酶稳定；根除率与万古霉素和头孢他啶联合治疗相当；对肠杆菌、绿脓杆菌的活性与头孢吡肟相似。药效学：对由MRSA、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌引起的败血症模型和MRSA引起的鼠内膜炎模型有效；对严重的肺炎和骨髓炎模型也有作用。 头孢托罗的临床评价感染症感染症头孢托罗组头孢托罗组治愈率（治愈率（% %）对照组对照组治愈率（治愈率（% %）备注备注社区获得肺炎门诊8687头孢曲松+利奈唑酮重度8993（肺炎球菌）8189（肺炎球菌）100（金葡菌）83（金葡菌）院内感染肺炎697

21、7（扣除VAP）7276（扣除VAP）头孢他定+利奈唑酮皮肤软组织感染MRSA91.890万古霉素G+和G-9186（MRSA）9082（MRSA）万古霉素+头孢他啶84（G-）84（G-）3536头孢洛林（Ceftaroline）日本Takeda 研发的第五代头孢菌素，已完成临床研究，处于新药申请阶段；知识产权：有中国专利，2021年专利到期；剂型：注射剂，主要成分为头孢洛林前体药，在体内很快水解成头孢洛林发挥作用；NSONSHONNSNNO-ONSN+CH3OCH3POHOHOHCH3COOH37头孢洛林的药效学抗菌作用：对MSSA、MRSA、MDRSP、PRSP、VISA、VRE等G+菌

22、具有很强的作用，对G-菌的作用与第四代头孢菌素相似。药效学：对由MRSA引起的小鼠系统感染和兔骨髓炎的效果优于利唑奈酮和万古霉素；与NXL-104（法国Novexel公司研制的-内酰胺酶抑制剂）合用对头孢洛林耐药菌有效。头孢洛林的临床评价感染症感染症头孢托罗组头孢托罗组对照组对照组备注备注治愈率（%）根除率（%）治愈率（%）根除率（%）复杂性皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）91.692.492.793.6万古霉素+氨曲南金葡菌93.1MRSA93.338第四、五代头孢菌素的合成头孢菌素的合成概况；头孢菌素的重要中间体；头孢菌素的合成方法；第四、五代头孢菌素的合成；第四代头孢菌素的合成；头孢吡肟

23、的合成；头孢匹罗的合成；头孢噻利的合成；头孢唑兰的合成；第五代头孢菌素的合成；头孢托罗的合成；头孢洛林的合成；39头孢菌素的合成概况大多数的头孢菌素都是从头孢母核的7-位和3-位进行结构改造而来，因此，头孢菌素合成的关键是7-位氨基的酰化和3-位的取代；随着头孢类药物的快速发展，新品种不断涌现，市场上7-位和3-位上带有不同基团的中间体越来越多。不仅有7-ACA和7-ADCA，又有GCLE、7-AVCA、7-AMCA等新的头孢母核中间体，以及各种各样的头孢侧链中间体。40头孢菌素的重要中间体41NSOH2NOHOHHOCH3ONSOH2NCH3OHOHHNSOH2NOHOHHNSOH2NClO

24、HOHHNSONOOHHOCH3HOClNSOH2NOHOHHCH2NSOH2NOHSNNNNOCH3CH37-ACA7-ADCAGCLE7-AVCA7-AMCA7-ACCA7-ANCA头孢菌素的合成方法头孢菌素的合成：7-位氨基的酰化酰氯法酸酐法活性酯法DCC法酶法3-位的取代7-ACA法GCLE法42NSOR2NR1OR3OR4H2371酰氯法头孢噻吩：头孢氨苄43NSOOHOHHOCH3OH2N7-ACASClONaHCO3 / H2ONSOOHOHHOCH3ONOHSNSOCH3OHOHHH2NNSOCH3OHOHHNNH2OHClNH2.HClO7-ADCA酸酐法头孢丙烯：44NHH

25、OH3COC2H5O- K+OONSOOHOHHH2NCH3ClCOOC2H5NSOOHOHHNCH3HONH2HO7-APCA头孢丙烯活性酯法头孢噻肟：45NSOOHOHHOCH3ONHONNSH2NOCH3NOHOCH3OSNH2NNSOCH3ONSH2NSNNSSSSNNSOOHOHHOCH3OH2N活性酯的种类46SNSONNSH2NOCH3ONNSH2NOCH3ONNNONNSH2NOCH3OPOOC2H5OC2H5ONNSH2NOCH3OPSOC2H5OC2H5ONNSH2NOCH3OSOCH3O7-ACA法取代7-ACA的3-位乙酰氧基：头孢他啶：头孢三嗪：47NNSOOHOHH

26、OCH3ONROHKINSOO-OHHN+NROHNSOOHOHHOCH3OH2NNSOO-OHHH2NSNNNH3COOHNNNHSH3COHOBF3 / CH3CNGCLE法取代GCLE的3-位氯48NSONOOHHOCH3HOClGCLENSONR2OHHR1HONR3NSONR2OHHR1HOSR4NSONR2OHHR1HOR5HNR3HSR4HCOR53-位氮杂环取代3-位巯基杂环取代3-位碳取代成烯键第四代头孢菌素的合成第四代头孢菌素结构特点：7-位侧链是氨噻肟酸或氨噻二唑肟酸；3-位取代基都是氮杂环，合成方法相似。7-位氨噻肟酸酰化用活性酯方法；3-位的氮杂环取代可以用7-ACA

27、或GCLE。因此，第四代头孢菌素的合成有7-ACA路线和GCLE路线供选择。选择7-ACA路线还是GCLE路线，先上3-位还是先上7-位，不同的品种，有所不同。497-ACA路线50NSOOHOHHOCH3OH2NNSOOHOHHOCH3ONHNSNOH2NOCH3NSOOSi(CH3)3OHHOCH3ONHNSNOH2NOCH3NSOOHOHHN+R1 X-NHNSNOH2NOCH3NSOOSi(CH3)3OHHOCH3O(CH3)3SiHNNSOO-OHHN+R1 HCl.H2NNSOOSi(CH3)3OHHI(CH3)3SiHN7-ACAGCLE路线51NSONOOHHOCH3HOClG

28、CLENSOOOHHOCH3ClHCl.H2NNSOOOHHOCH3ClNNSH2NNOHOCH3HNR1NSOOHHN+R1 Cl-HCl.H2NOOCH3NSOOHHN+R1 X-NOHNSH2NONHOCH3NSONOOHHOCH3HON+R1 Cl-NSOOHHN+R1 X-NONSH2NONHOCH3OCH3HNR1路线比较分析7-ACA路线路线GCLE路线路线分子大小分子量小 272.28分子量大 486.97反应步骤步骤少步骤多反应条件苛刻温和副反应副反应多副反应少几乎无E型和2杂质。原料价格硅试剂昂贵7-ACA价高无特殊试剂GCLE价低52头孢吡肟的合成（一）53NSOOHOH

29、HOCH3OH2NNSOO-OHHN+NHNSNOH2NOCH3CH3NSOOSi(CH3)3OHHOCH3O(CH3)3SiHNNSOO-OHHN+HCl.H2NCH3NSOOSi(CH3)3OHHI(CH3)3SiHN7-ACA.HCl .H2O(CH3)3Si)2NH(CH3)3SiICF3CCl3NH3CSNSONNSH2NOCH3头孢吡肟的合成（二）54NSONOOHHOCH3HOClGCLENSONOOHHOCH3HON+CH3NSOOHHN+NONSH2NONHOCH3OCH3CH3Cl-NCH3NSOOOHHOCH3N+CH3HCl.H2NCl-Cl-NSOOHHN+NNSH2

30、NONHOCH3CH3O-.HCl.H2ONSH2NONOCH3SSNPCl5TFACN139214955NSONOOHHOCH3HOClGCLENSOOOHHOCH3ClHCl.H2NNSOOOHHOCH3ClHCOHNNSOOHHClHCOHNOHNSOOHHN+HCOHNO-CH3NSOOHHN+HCl.H2NO-CH3NSOOHHN+NO-NSH2NONHOCH3CH3SNSONNSH2NOCH3.HCl.HCl头孢匹罗的合成56NSOOHOHHOCH3OH2NNSOOHOHHOCH3ONHNSNOH2NOCH3NSOOSi(CH3)3OHHINHNSNOH2NOCH3NSOO-OHH

31、N+NHNSNOH2NOCH3SNSONNSH2NOCH3.HIHMDS / TMSINNSOO-OHHN+NHNSNOH2NOCH3.H2SO4头孢噻利的合成57NSONOOHHPMBHOClGCLENSOOHHN+NO-NSH2NONHOCH3NOHNH2SNSONNSH2NOCH3.H2SO4NSOOHHN+HCl.H2NONOHNH2PMBCl-NNOHNH2NSOOHHN+NONSH2NONHOCH3NOHNH2PBMNSOOHHN+NONOHNH2PMBHOCl-Cl-PCl5TFAH2SO4CN161386058NSONOOHHOCH3HOClGCLENSOOOHHOCH3ClH

32、Cl.H2NNSOOOHHOCH3ClHCOHNNSOOHHClHCOHNOHNSOOHHN+HCOHNO-NOHNH2NSOOHHN+NO-NSH2NONHOCH3NOHNH2SNSONNSH2NOCH3.H2SO4NSOOHHN+HCl.H2NO-NOHNH2.HCl头孢唑兰的合成59NSOOHOHHOCH3OH2NNSOOHOHHOCH3ONHNSNNOH2NOCH3NSOOSi(CH3)3OHHINHNSNNOH2NOCH3SNSONNSNH2NOCH3.HIHMDS / TMSINSOO-OHHNHNSNNOH2NOCH3N+NN.HClNSOO-OHHN+NHNSNNOH2NOCH3NNN+NN头孢托罗的合成（一）60NSONNONOOOOH3COHONNSNOHH2NOHONSONNONHHONNSNOHH2NOHOOOOOH3COOO2NNSONNONHONNSNOCPh3H2NOCHPh2OBOCNSONHONNSNOCPh3H2NOCHPh2OHONONBOCBr- Ph3P+TFAt-BuOKNSONHONNSNOCP