第九章药物的体内动力学过程

1、 第九章药物的体内动力学过程1.药动学参数及其临床意义：房室模型、药动学参数2.房室模型：单室模型、双室模型、多剂量给药、非线性动力学3.非房室模型：统计矩及矩量法4.给药方案设计与个体化给药：给药方案设计、个体化给药、治疗药物监测 5.生物利用度：生物利用度的临床应用、生物利用度的研究方法及生物等效性药动学基本参数>>速率常数（h-1、min-1）速度与浓度的关系，体内过程快慢 吸收：ka 尿排泄：ke 消除（代谢+排泄）k=kb+kbi+ke + >>生物半衰期（t1/2）消除快慢t1/2 =0.693/k>>表观分布容积（V）亲脂性药物分布广、组织摄取

2、量多 >>清除率（Cl，体积/时间） 消除快慢 Cl=kV某药物按一级速率过程消除，消除速率常数k=0.095h-1，则该药物消除半衰期t1/2约为A.8.0h B.7.3h C.5.5h D.4.0h E.3.7h静脉注射某药，X0=60mg，若初始血药浓度为15g/ml，其表观分布容积V是A.0.25L B.2.5L C.4L D.15L E.40L房室模型 1药物转运（吸收、分布、排泄）的速度过程 药学动力学首要问题浓度对反应速度的影响 >>一级 速度与药量或血药浓度成正比>>零级 速度恒定，与血药浓度无关（恒速静滴、控释） >>受酶活力限

3、制（Michaelis-Menten型、米氏方程） 药物浓度高出现酶活力饱和稳态血药浓度（坪浓度、CSS） 静滴时，血药浓度趋近于一个恒定水平，体内药物的消除速度等于药物的输入速度。达稳态血药浓度的分数（达坪分数、fss）fss：t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值 n=-3.32lg（1-fss） n为半衰期的个数 n=1 50%n=3.32 90%n=6.64 99%n=10 99.9% 静滴负荷剂量： X0=CSSV 2单剂量 静注 QIAN：单剂静注是基础，e变对数找lg 尿药排泄数据分析 ·血药浓度测定困难 ·大部分药物以原形从尿中排泄 ·经肾排泄过

4、程符合一级速度过程 ·尿中原形药物出现的速度与体内的药量成正比单剂量-静滴 K0-滴注速度稳态血药浓度（坪浓度、CSS） QIAN：静滴速度找K0，稳态浓度双S 3A：关于单室静脉滴注给药的错误表述是 A.k0是零级滴注速度 B.稳态血药浓度Css与滴注速度k0成正比 C.稳态时体内药量或血药浓度恒定不变 D.欲滴注达稳态浓度的99%，需滴注3.32个半衰期 E.静滴前同时静注一个负荷剂量，可使血药浓度一开始就达稳态单剂量-血管外 F ：吸收系数 吸收量占给药剂量的分数 QIAN：血管外需吸收，参数F是关键第02讲药物的体内动力学过程（二）双室模型 4QIAN：双室模型AB杂，中央消

5、除下标10多剂量给药（重复给药）QIAN：多剂量需重复，间隔给药找值>>多剂量给药体内药量的蓄积蓄积系数：R1.越小，蓄积程度越大 2.半衰期大易蓄积 3.多剂量给药血药浓度的波动程度4.评价缓控释制剂质量重要指标 5这些年我们一直在追的公式 QIAN： 单剂静注是基础，e变对数找lg 静滴速度找k0，稳态浓度双S血管外需吸收，参数F是关键 双室模型AB杂，中央消除下标10 多剂量需重复，间隔给药找值1.双室模型静脉注射给药血药浓度-时间关系式的方程为2.单室模型血管外重复给药血药浓度-时间关系式的方程为 6以下单室模型血药浓度公式分别为 1.单剂量静脉注射给药2.单剂量静脉滴注给

6、药3.单剂量血管外给药4.多剂量静脉注射给药达稳态 非线性药动学（酶、载体参与时出现饱和，速度与浓度不成正比）非线性药动学的特点·消除动力学非线性·剂量增加，消除半衰期延长·AUC和平均稳态血药浓度与剂量不成正比·其他可能竞争酶或载体系统的药物，影响其动力学过程1.单室静脉滴注给药过程中，稳态血药浓度的计算公式是 2.药物在体内的平均滞留时间的计算公式是 给药方案设计1.一般原则安全有效 2.方案内容：剂量、给药间隔时间、给药方法、疗程 3.影响因素：药理活性、药动学特性、患者个体因素 4.目的：靶部位治疗浓度最佳，疗效最佳，副作用最小 5.根据半衰期、

7、平均稳态血药浓度设计6.给药间隔=t1/2，5-7个达稳态，首剂加倍7.生物半衰期短、治疗指数小：静脉静脉滴注给药方案设计体重为75kg的患者用利多卡因治疗心律失常，利多卡因的表观分布容积V=1.7L/kg，消除速率常数k=0.46h-1，希望治疗一开始便达到2g/ml的治疗浓度，请确定静滴速率及静注的负荷剂量。解： 负荷剂量X0=C0V=2×1.7×75=255（mg） 7静滴速率k0=CsskV =2×0.46×1.7×75=117.3（mg/h）注射用美洛西林/舒巴坦，规格1.25（美洛西林1.0g，舒巴坦0.25g）。成人静脉符合单室模

8、型。美洛西林表现分布容积V=0.5L/kg。1.体重60Kg患者用此药进行呼吸系统感染治疗希望美洛西林可达到0.1g/L，需给美洛西林/舒巴坦的负荷剂量为 A.1.25g（1瓶）B.2.5g（2瓶）C.3.75g（3瓶）D.5.0g（4瓶）E.6.25g（5瓶）2.关于复方制剂美洛西林钠与舒巴坦的说法，正确的是3.注射用美洛西林/舒巴坦的质量要求不包括A.无异物B.无菌C.无热原、细菌内毒素 D.粉末细度与结晶度适宜E.等渗或略偏高渗注射用美洛西林/舒巴坦,规格1.25（美洛西林1.0g，舒巴坦0.25g）。成人静脉符合单室模型。美洛西林表现分布容积V=0.5L/kg。体重60Kg患者用此药进

9、行呼吸系统感染治疗希望美洛西林可达到0.1g/L，需给美洛西林/舒巴坦的负荷剂量为 X0=C0V0.5×60×0.1=3（g）个体化给药 1.治疗指数小，血药浓度波动在安全范围内 治疗剂量表现出非线性药动学特征 2.测定血药浓度，计算参数，制定安全有效方案 3.方法：比例法、一点法、重复一点法4.肾功减退：肾清除率与肌酐清除率成正比根据患者肾功，预测Cl、k，进行剂量调整治疗药物监测 1.个体差异大：三环类抗抑郁药2.非线性动力学：苯妥英钠3.治疗指数小、毒性反应强：强心苷、茶碱、锂盐、普鲁卡因胺4.毒性反应不易识别，用量不当/不足的临床反应难以识别：地高辛5.特殊人群用药

10、6.常规剂量下没有疗效或出现毒性反应7.合并用药出现异常反应 8.长期用药9.诊断和处理药物过量或中毒治疗药物监测临床意义·指导临床合理用药、提高治疗水平·确定合并用药的原则·药物过量中毒的诊断·医疗差错或事故的鉴定依据 ·评价患者用药依从性生物利用度生物利用程度 （EBA） 吸收的多少C-t曲线下面积（AUC） 生物利用速度（RBA） 吸收的快慢达峰时间（tmax） T：试验制剂 R：参比制剂 iv：静脉注射剂生物利用度的评价指标>>血药浓度-时间曲线下面积：AUC >>达峰时间：tmax >>峰浓度：Cmax 8生物等效性（BE）1.一种药物的不同制剂 2.在相同试验条件下给以相同剂量 3.其吸收程度和速度的主要药动学参数无统计学差异等效标准： >>AUC：80%125%>>Cmax：75%133%A.ClB.kaC.k D.AUCE.tmax 1.表示药物血药浓度-时间曲线下面积的符号是2.清除率 3.吸收速度常数4.达峰时间 A：已知口服肝脏首过作用很大的药物，改用肌肉注射后A.t1/2增加，生物利用度也增加B.t1/2减少，生物利用度也减少C.t1/2不变，生物利用度也不变