特殊类型的骨髓增生异常综合征论文

1、特殊类型的骨髓增生异常综合征 论文关键字：异常 可能 细胞 明显 改变 骨髓 增生 造血 增多 病态近年来发现有一些特殊类型的骨髓增生异常综合征 (MDS),不能为FAB标准 所包括，现对其综述如下。1 早期骨髓增生异常综合征 (Early MDS)Hamblin 1认为下列情况是尚未到 MDS阶段或MDS早期：仅一系或两系 出现轻度病态造血；仅一系血细胞减少；仅大红细胞增多而无贫血。 Anttila 2等检测了 15 例老年人大红细胞性贫血异常克隆的分子或细胞生物学参数,发现降钙素A基因5'区甲基化、N-ras基因在密码子12和13处的点突变、体 外外周血祖细胞集落形成异常及骨髓细胞

2、染色体核型改变,不论是否符合 MDS 标准组都有上述异常，认为不符合MDS标准组的病例，可能是处于干细胞疾病早 期，为早期MDS对于尚无明显病态造血，不完全符合 FAB标准的病例，经分 子生物学、细胞遗传学和免疫学等可证明异常克隆存在,有助于诊断早期MDS。2 伴多系病态造血的难治性血细胞减少症 (RCMD)RCM为一组严重的多系血细胞减少伴多系病态造血的MDS无原始细胞增多，无单核细胞增多，无 Auer 小体，与难治性贫血 / 难治性贫血伴环状铁粒幼 细胞增多(RA/RAS)以外的MDSS准明显不符，故多归为 RA/RAS3。但典型 RA/RAS的形态异常和临床改变主要在红系(贫血)上，而R

3、CM除红系以外，尚 有明显的粒系或 (和)巨核系的异常。 Rosati 等3同期比较了 RA/RAS、 RCMD 和难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB),发现5号(不包括5q-)、7号染色体异 常和复合染色体改变仅见于 RCMD口 RAEBfi。急性髓系白血病(AML)仅见于 RAEBSo RCM组中位生存期与RAEBfi相近，而明显短于 RA/RAS组。RCM可 能为另一亚型MDS RCMDI未发生白血病转化，但预后较 RA/RAS组差，与 RAEBS相近，说明严重的血细胞减少和多系病态造血与原始细胞增多一样，均 为预后不良的重要指标。界于 RA/RAS和 RAEB之间的RCM也许说明MDS

4、发病早 期可能由红系开始，再进一步累及非红系。3 急性骨髓增生异常伴骨髓纤维化 (AMMF)AMM是一种临床过程急进的MDS伴骨髓纤维化（MF） 4。起病年龄多大 于 50 岁，表现急性骨髓衰竭症状，无肝脾肿大，全血细胞减少，可见轻度大小 不均、破碎、泪滴状红细胞和有核红细胞，偶见原始和幼稚粒细胞，骨髓三系 细胞增生伴病态造血。AMM诊断主要依靠骨髓活检：骨髓纤维极度增生，有 时呈破坏性，可有局灶性胶原纤维沉积（骨髓硬化症进展的标志）或（和）局灶性沿骨小梁排列的成骨细胞的活性增高；大量的异常巨核细胞增生；原始 细胞中度增多，但无成片状或大的簇状分布，通常在0.100.20之间；残存粒、红系成熟

5、过程中的前体细胞。 AMM临床经过凶险，死于骨髓衰竭或转化为 AML化疗缓解率低，生存期小于 1年。有人建议将 AMM列为MDS勺一个亚型, 并将以前所称的急性骨髓硬化症和恶性骨髓硬化症包括在内4。4白细胞异常染色质凝集综合征（SACCL）白细胞异常染色质凝集（ACCL）可见于MDS AML骨髓增殖综合征（MPS） 反应性病态造血，但 MDS SACC可达75%以上。外周血单核细胞绝对值V 1.0 X109/L,嗜碱粒细胞不高，白细胞碱性磷酸酶 （LAP）积分高低不一。特征性 改变是成熟粒细胞核染色质呈大的块状凝集，以清晰的常染色质带分开，使整 个核染色质呈碎块状而不见分叶状核，出现 ACCL

6、现象，且ACCLi比例可随病情 进展及白细胞增多而增多 5,6 。骨髓为高增生性，粒系增多，可见三系病态 造血，嗜碱、嗜酸粒细胞比例不高。Ph染色体阴性，DNA分析未发现超倍体克 隆，ACC啲出现可能与异染色质、常染色质比例改变有关6。SACCL临床感 染出血重，转白率低，生存期短，形态学有特征性改变，提示其可能为一独立 的MDSE型，但有人认为其仅为 MDSW态造血的一种表现。5 伴病态造血的慢性中性粒细胞白血病 （CNL-D）CNL-D除CNL改变之外，外周血和骨髓均有以粒系为主，伴红系或 （和）巨 核系的病态造血。LAP积分不一，Ph染色体阴性，对治疗反应差，部分病例转 化为AML-M1

7、型。因而认为其可能是一种少见的与慢性粒-单核细胞 白血病 （CMML类似的 MDSE型7。对于兼有MDSffi MPS特点的病例，争论较多。FAB协作组提出CML CMML 不典型CML（aCML可通过形态学区分，三者存在部分重叠8。但随后的研究 发现,虽然aCML预后差，但形态学表现不均一，亦无一致性染色体异常 9。 考虑aCML为一种独立性疾病尚早，aCML可能是代表MDS勺一个转化阶段。与 研究MDSffi MPS间区别的方向相反，Neuwirtova等10提出了一个广义的混 合性骨髓增生异常综合征和骨髓增殖综合征（ mixed mDS-MPS概念，包括了所 有外周血有白细胞或（和）血小

8、板增多的MDS作者认为可能在细胞分化程序紊 乱的同时，细胞增殖程序也有上调性改变，所以出现了MDS-MPS虽然MDS-MPS 可将SACCL CNL-D aCML CMM包括在内，但其临床表现、形态学特征、染色 体异常、祖细胞培养、生存期与其他的 MDS无显著差异，不具有独立预后意义 故MDS-MP作为独立亚型提出尚值得商榷。6 低增生型 MDS( Hpo-MDS)3069岁与70岁以上MDSt者组中位骨髓细胞容积分别为 50唏口 35%经 年龄校正后，二组分别有 20和 9的病例骨髓细胞容积低于正常平均值11，说明MDS骨髓低增生是一个较普遍的表现。其中 RA最多，RAEB次之, 而RAS难

9、治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEB-t）、CMM较少12,13 。 诊断主要依靠骨髓活检,骨髓细胞容积V 30%或60岁以上者V 20%即可诊断。 鉴于骨髓增生度随年龄增高呈下降趋势，且MDS老年患者多，Tuzuner等 1 2建议用年龄校正后的骨髓细胞容积为标准。Fohlmeister 等 1 4报告Hpo-MDS理特点为骨髓结构紊乱，病态巨核细胞增生明显，常伴有轻度骨髓 纤维化。最近，Maschek等13提出，与正常或高增生型 MDS相比，Hpo-MDS 间质反应明显，乳突状细胞增多，局灶性或 （和）间质性淋巴细胞浸润显著，而 网硬蛋白增加不明显。Hpo-MDS勺外周血和骨髓其余各项参

10、数、FAB分型、核型、 AML转化率和生存期与正常或高增生型 MDM间无统计学差异12,13 。骨髓 的低增生性无预后价值。7 儿童 MDS儿童MDS年发病率约4.0/10万，占同期儿童血液肿瘤的9%,与儿童AML 发病率相近15。基本可依FAB标准分型，但RAEB RAEB-t，CMM所占比例 高于成人MDS RASB少。约1/3儿童MDS!发于有发生MDS/AM倾向的基因异 常性疾病，此类儿童MDS发病早，多小于2岁，但异常克隆标志检测阳性率、 AML转化率低于原发性儿童 MDS 15,16 。但某些疾病如细胞线粒体病，血液 系统病态造血可能是其多系统累及表现之一，而并不存在恶性的MDS克

11、隆 16。幼年型粒-单核细胞白血病（JMML是一种特殊类型的MDS主要发生在小于 5岁的男孩，有肝、脾肿大，皮肤浸润，外周血白细胞、单核细胞增多，骨髓 原始细胞增多，染色体改变以单体 7 多见，体外培养髓系集落形成细胞可特发 性生长，髓系前体细胞对细胞生长刺激因子，尤其是GM-CS敏感性增高171994年国际粒-单核细胞白血病工作组提出了 JMM这一名称，诊断标准15 如下：白细胞计数13X 109/L ;单核细胞绝对值1.0 X 109/L :外周血 存在幼稚粒细胞（中幼、早幼、原始粒细胞）：骨髓穿刺原始细胞0.30 : 除外 t（9;22）（q34;q21） 或 bcr/abl 重排。儿童

12、MDS'f成人MDS相比，临床表现区别不大，但染色体改变主要为单体 7，其次为占有较小比例的三体 8 和 3 号染色体的改变 15,16 。8 治疗相关性 MDS(t-MDS)t-MDS和治疗相关性AML(t-AML)是抗肿瘤治疗远期并发症之一。70% t-AML由 t-MDS进展而来，约占 AML的 10% 20% 18,19 。一般 t-MDS/t-AML 中位潜伏期45年18。t-MDS的发生和个体敏感性，烷化剂、DNA拓扑异构酶U (Topo II)抑制剂使 用，化疗强度、持续时间有关；与放疗和原发病的相关性较小。烷化剂中苯丁 酸 氮芥、马法兰致白血病作用最强，噻替哌次之，环磷

13、酰胺和 treosulfan 最 弱。放疗的致白血病作用较化疗弱。动物实验和临床观察表明，大剂量放疗组 的 t-MDS/t-AML 发病率低于小剂量放疗组，可能大剂量放疗对骨髓细胞致死的 同时也杀死了可能有恶变的细胞，而小剂量放疗却可能产生更多的带有损伤和 突变的细胞20。自体骨髓移植(ABMT)的 t-MDS/t-AML发病率为9%18%， 异基因骨髓移植则很少有t-MDS/t-AML发生，可能是ABMTt主细胞在移植前放 / 化疗中有累积性损伤 21。因骨髓病态造血不显著和低增生伴纤维化，仅 1/51/2的t-MDS可依FAB 标准分型22。t-MDS的骨髓衰竭症状明显。骨髓以三系病态造血

14、为特征， 早期主要为红系异常，可见红系高增生、巨幼样变和环形铁粒幼细胞，粒、巨 二系形态异常较轻微。骨髓纤维化易见。t-MDS中进展的FAB亚型，复合染色 体改变多，转白率高于原发性 MDS生存期短。t-MDS有三个连续发展的时期： 全血细胞减少伴病态造血；症状明显的 MDS(RAE或RAEB-t):AML但 Topol抑制剂所致者可直接进入 AML期，与其它DNA损伤剂所致的AML不同， 见附表18,19 。Topol抑制剂所致t-AML染色体易位多累及11q23或21q22 附表 不同原因所致 t-AML 的临床特点潜伏期 表 现 病态造血 染色体异常 表 型Topol抑制剂13年 突然，

15、无先兆无 易位性多见M4 M5 ALL其它DNA损伤剂46年 有先驱MDSW 有 缺失性(5，7号)多见M6M7t-MDS/t-AML 应早期预防和发现。治疗前检查是否为化、放疗高敏性个体， 治疗中检查是否有染色体改变和癌基因激活，检查有阳性发现者，应尽量选择 非高危方案，并严密随访。参考文献1 Hamblin t.Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome in clinical practice.Leuk Res,1992,16:3.2 Anttila P,Ihalainen J,Salo A,et al.Idi

16、opathic macrocytic anaemia in the aged:molecular and cytogenetic findings.Br J Haematol,1995,90:797-803.3 Rosati S,Mike R,Xu F,et al.Refractory cytopenia with multilineage dysplasi:further characterization ofan “unclassifiablemyelodysplastic syndrome.Leukemia,1996,10 ： 20-26.4 Imbert M,Nguyen D,Sult

17、an c.Myelodysplastic syndromes(MDS) and acute myeloid leukemia(AML) with myelofibrosis.Leuk Res,1992,16:51-54.5 Jane A,Irriguibl e D,Milla F,et al.Abnormal chromatin clumping in leucocytes:a clue to a new subtype of myelodysplastic syndrome.Eur J Haematol,1990,45:209-214.6 Felman P,Bryon PA,Gentilho

18、me O,et al.The syndrome of abnormal chromatin clumping in leucocytes:a myelodysplastic disorder with proliferative features?Br J Haematol,1985,70:49-54.7 Zoumbos NC,Symeonidis a,Kourakli-Symeonidis A.Chronic neutrophilic leukemia with dysplastic features:a new variant of the myelodysplastic syndrome

19、s?Acta Haematol,1989,82:156-160.8 Bennet JM,Catovsky D,Daniel MT,et al.The chronic myeloid leukaemia:guidelines for distinguishing chronic granulocytic,atypicchronic myeloid,and chronic myelomonocytic leukaemia.Proposals by the French-American-British Cooperative Leukaemia group.Br J Haematol,1994,8

20、7:746 754.9 Oscier DG.Atipical chronic myeloid leukaemia,a distinct clinical enticity related to the myelodysplastic syndrome? br J Haematol,1996,92:582-586.10 Neuwirtova R,Mocikova K,Musilova J,et al.Mixed myelodysplastic and myeloproliferative syndromes.Leuk res,1996,20:717-726.11 Tuzuner N,Cox C,

21、Rowe JM,et al.Bone marrow cellularity in myeloid stem cell disorders:impact of age correction.Leuk res,1994,8:559-564.12 Tuzuner N,Cox C,Rowe JM,et al.Hypocellul ar myelodysplastic syndromes (MDS):new proposals. Br J haematol,1995,91:612-617.13 Maschek H,Kaloutsi V,Rodriguez-Kaiser m,et al.Hypoplast

22、ic myelodysplastic syndrome:incidence,morphology,cytogenetics,and prognosis. Ann hematol,1993,66:117-122.14 Fohlmeister I,Fisher R,Modder B,et al.Aplastic anaemia and the hypocellular myelodysplastic syndrome:histomorphological,diagnostic,and prognosis features.J Clin pathol,1985,38:1218-1224.15 Haas OA,Gadner h.Pathogenesis,biology,and myelodysplastic syndrome in children.Semin hematol,1996,33:225-235.16 Bader-Meunier B,Mielot F,Tchernia G,et al.Myelodysplastic syndromes in childhood:report of 49 patients from a French multicentre study.Br J haematol,1996,92:344-350.17