T淋巴细胞-免疫学

1、T T淋巴细胞淋巴细胞李李 丽丽中山医学院免疫学教研室中山医学院免疫学教研室2010.42010.4主要内容主要内容T T淋巴细胞的分化发育淋巴细胞的分化发育T T淋巴细胞的表面分子及其作用淋巴细胞的表面分子及其作用T T淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群T T淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能骨髓来源祖骨髓来源祖T T细胞细胞（Pro-TPro-T）最终在胸腺发育为最终在胸腺发育为成熟的成熟的T T细胞细胞成熟成熟T T细胞在胸腺发育过程中获得：细胞在胸腺发育过程中获得： 功能性功能性TCRTCR表达、自身表达、自身MHCMHC限制及自身免疫耐受限制及自身免疫耐受T T细胞成熟可分为三个时期：细胞成熟可分为

2、三个时期： 双阴性细胞时期双阴性细胞时期(DN)(DN)：CD4-CD8-CD4-CD8- 双阳性细胞时期双阳性细胞时期(DP)(DP)：CD4+CD8+CD4+CD8+ 单阳性单阳性T T细胞细胞(SP)(SP)：CD4+CD8-/CD4-CD8+CD4+CD8-/CD4-CD8+双阴性细胞时期：双阴性细胞时期： 在分化早期，在分化早期，T T细胞经历祖细胞经历祖T T细胞细胞（pro-T cell）和和前前T T细胞细胞（pre-T cell）, ,此时，胸腺细胞既不表达此时，胸腺细胞既不表达CD4CD4，也不表达也不表达CD8CD8，称为双阴性称为双阴性T T细胞（细胞（DPDP细细胞）

3、。胞）。链链基因开始重排，基因开始重排，CD3CD3弱表达。此时弱表达。此时已被定向朝已被定向朝T T细胞分化，即为细胞分化，即为preTpreT。T T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育双阳性细胞时期：双阳性细胞时期： preTpreT增殖活跃，开始表达增殖活跃，开始表达CD4CD4和和CD8CD8，形成，形成双阳性双阳性T T细胞。细胞。链基因发生重排，开始链基因发生重排，开始表达有功能性的表达有功能性的TCRTCR。CD3CD3表达水平逐渐升表达水平逐渐升高。高。T T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育单阳性单阳性T T细胞时期：细胞时期： 细胞表面出现高密度细胞表面出现高密度TCR

4、TCR和和CD3CD3，并组成并组成TCR/CD3TCR/CD3复合体。双阳性复合体。双阳性T T细胞经历阳性选择细胞经历阳性选择和阴性选择过程，分化为成熟的和阴性选择过程，分化为成熟的CD4+CD4+或或CD8+TCD8+T细胞，能识别抗原介导免疫应答并参细胞，能识别抗原介导免疫应答并参与调节免疫。与调节免疫。T T细胞一旦成熟，就随血液离细胞一旦成熟，就随血液离开胸腺进入外周免疫器官或外周血。开胸腺进入外周免疫器官或外周血。T T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育阳性选择阳性选择 与胸腺上皮细胞的抗原肽与胸腺上皮细胞的抗原肽-MHC/-MHC/复合物反应复合物反应 过程过程: : 双阳性

5、细胞在胸腺皮质中，与胸腺上皮细胞表双阳性细胞在胸腺皮质中，与胸腺上皮细胞表面抗原肽面抗原肽-MHC I-MHC I类或类或类分子复合物发生相类分子复合物发生相互作用，与之以适当亲和力结合的互作用，与之以适当亲和力结合的T T细胞克隆细胞克隆被选择；不能与自身被选择；不能与自身MHCMHC分子发生有效结合或分子发生有效结合或亲和力过高的亲和力过高的DPDP细胞克隆死亡细胞克隆死亡 结果结果: : 1. 1. 排除所有非己排除所有非己MHCMHC限制性限制性T T细胞克隆细胞克隆 2. 2. 保存自身保存自身MHCMHC限制性限制性与胸腺树突状细胞的自身抗原肽反应与胸腺树突状细胞的自身抗原肽反应过

6、程过程: : 能与自身抗原肽能与自身抗原肽-MHC-MHC分子复合物高亲和分子复合物高亲和性结合的性结合的SPSP细胞，则停止发育，不能结细胞，则停止发育，不能结合的合的SPSP细胞则离开胸腺继续发育为识别细胞则离开胸腺继续发育为识别非己抗原的非己抗原的T T细胞细胞. .结果结果: : 1. 1.排除自身反应性排除自身反应性T T细胞克隆细胞克隆, , 产生自身耐产生自身耐受受- -中枢免疫耐受中枢免疫耐受 2. 2.识别非己抗原识别非己抗原- -自身自身MHCMHC分子的分子的T T细胞克隆细胞克隆存活。存活。 阴性选择阴性选择第二节第二节 T T淋巴细胞表面分子及其作用淋巴细胞表面分子及

7、其作用TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物CD4CD4和和CD8CD8分子分子协同刺激分子协同刺激分子丝裂原结合分子丝裂原结合分子其他其他TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物- -识别抗原识别抗原lTCRTCR为异源二聚体的跨膜分子，其肽链有为异源二聚体的跨膜分子，其肽链有四种，四种，TCRTCR分为分为TCRTCR和和TCRTCR两两种类型。种类型。lTCRTCR既识别抗原肽表位既识别抗原肽表位, ,也识别自身也识别自身MHCMHC分子的分子的多态性部位多态性部位lCD3CD3分子为五聚体的跨膜分子，其肽链分分子为五聚体的跨膜分子，其肽链分五种，胞内区均含有免疫受体酪氨五种，胞内区均

8、含有免疫受体酪氨酸活化基序酸活化基序(ITAM)(ITAM)YxxLYxxL/V/V，能转导能转导TCRTCR识别识别抗原所产生的活化信号。抗原所产生的活化信号。CD4CD4和和CD8CD8分子分子-T-T细胞辅助受体细胞辅助受体CD4CD4分子和分子和CD8CD8分子分别分子分别与与MHCMHC和和类分子类分子近膜末端非多态区结合。近膜末端非多态区结合。辅助辅助TCRTCR识别抗原，参与识别抗原，参与TCR-CD3TCR-CD3活化信号活化信号传导。传导。CD4CD4和和CD8CD8分子是分子是T T细胞的辅助受体细胞的辅助受体HIVCD4CD4还是还是HIVHIV囊膜糖蛋白囊膜糖蛋白gp1

9、20gp120受体受体CD28CD28CTLA-4CTLA-4ICOSICOSPD-1PD-1CD2CD2CD40LCD40LLFA-1LFA-1和和ICAM-1ICAM-1协同刺激分子协同刺激分子 - -传递第二活化信号传递第二活化信号T T细胞与细胞与APCAPC间主要的协同刺激分子间主要的协同刺激分子 CD28- CD28-传递传递T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号同源二聚体，配体为同源二聚体，配体为B7B7（B7-1/B7-2B7-1/B7-2，又，又称称CD80/CD86CD80/CD86）；）；T T细胞活化的重要协同刺激分子受体，促细胞活化的重要协同刺激分子受体，促进进T

10、 T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化CTLA-4(CD152)CTLA-4(CD152)配体为配体为B7B7；表达于活化的表达于活化的T T细胞表面；细胞表面；含有含有ITIMITIM基序，产生抑制信号，终基序，产生抑制信号，终止止T T细胞活化细胞活化7-3ICOS-ICOS-配体为配体为B7-H2B7-H2 在在CD28CD28之后起作用之后起作用, ,调节活化调节活化T T细胞多细胞多种细胞因子的产生种细胞因子的产生, ,并促进并促进T T细胞增殖细胞增殖PD-1:PD-1:配体为配体为PD-L1PD-L1和和PD-L2PD-L2 表达于活化的表达于活化的T T细胞，抑制细胞，抑制T T

11、细胞增殖细胞增殖以及细胞因子产生以及细胞因子产生; ;并抑制并抑制B B细胞增殖细胞增殖, ,分化和分化和IgIg的分泌的分泌CD2(LFA-2):CD2(LFA-2):配体为配体为LFA-3(CD58)LFA-3(CD58) , ,绵羊红细胞受体绵羊红细胞受体, ,介导介导T T细胞和细胞和APCAPC的黏附的黏附CD40L(CD154)CD40L(CD154)：双向效应双向效应 表达于活化表达于活化T T细胞，与细胞，与APCAPC表面表面CD40CD40结合结合, , 促进促进APCAPC和和T T细胞活化；参与细胞活化；参与B B细胞的应答细胞的应答LFA-1LFA-1和和ICAM-1

12、ICAM-1：介导：介导黏附作用黏附作用丝裂原结合分子丝裂原结合分子 非特异性诱导静息非特异性诱导静息T T细胞活化、增殖和细胞活化、增殖和分化，如分化，如PHAPHA、ConAConA等是常用的等是常用的T T细胞细胞丝裂原丝裂原;PWM;PWM可诱导可诱导T,BT,B细胞活化细胞活化其它表面分子其它表面分子 细胞因子受体细胞因子受体；FasLFasL；MHCMHC抗原等抗原等7-1第三节第三节 T T淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群根据根据CD分子不同分为分子不同分为 CD4+T细胞、细胞、CD8+T细胞细胞根据所处的分化阶段分为根据所处的分化阶段分为 初始初始T细胞细胞(nave T cell)

13、、效应、效应T细胞细胞(effector T cell)和记忆和记忆T细胞细胞(memory T cell, Tm) 根据根据TCR类型分为类型分为 TCRT细胞、细胞、TCRT细胞细胞根据功能分为根据功能分为 辅助性辅助性T细胞细胞(help T cell, Th)、细胞毒性、细胞毒性T细胞细胞(cytotoxic T cell, Tc or CTL)、调节性、调节性T细胞细胞(regulatory T cell,Tr) 初始初始T T细胞：细胞：从未接受从未接受AgAg刺激的成熟刺激的成熟T T细胞；细胞；表达表达CD45RACD45RA和高水平的和高水平的L-L-选择素选择素( (CD6

14、2L)CD62L)；主主要功能识别是要功能识别是AgAg，参与淋巴细胞再循环；可分，参与淋巴细胞再循环；可分化为效应化为效应T T细胞和记忆细胞和记忆T T细胞。细胞。 效应效应T T细胞：细胞：表达高亲和力表达高亲和力IL-2IL-2受体受体,CD45RO,CD45RO和黏附分子，不参与再循环，向炎症组织迁移。和黏附分子，不参与再循环，向炎症组织迁移。 记忆记忆T T细胞：存活期长，表型与效应细胞：存活期长，表型与效应T T细细胞相似胞相似, ,表达表达CD45ROCD45RO和黏附分子；介导再次免和黏附分子；介导再次免疫应答疫应答, ,分为分为TcmTcm和和TemTem两个亚群。两个亚群

15、。初始、效应和记忆性初始、效应和记忆性T T细胞亚群细胞亚群初始、效应和记忆初始、效应和记忆T T细胞的功能特征细胞的功能特征功能特征功能特征初始初始T T细细胞胞 效应效应T T细胞细胞记忆记忆T T细胞细胞抗原特异抗原特异性细胞的性细胞的频率频率低低高高高高寿命寿命长长短短长长效应功能效应功能IL-2IL-2迅速产生效应细迅速产生效应细胞因子胞因子迅速产生效应细胞因子迅速产生效应细胞因子归巢归巢淋巴样淋巴样组织组织淋巴样和非淋巴淋巴样和非淋巴样组织样组织淋巴样和非淋巴样组织淋巴样和非淋巴样组织多样性多样性无无功能和归巢多样功能和归巢多样性性中央型和效应型记忆细中央型和效应型记忆细胞胞TT细

16、胞：细胞：约占约占T T细胞的细胞的959599%99%，识别与识别与MHCMHC分子结合的多肽，分子结合的多肽，是参与特异性细胞免疫的主是参与特异性细胞免疫的主要细胞。要细胞。TT细胞：细胞：约占约占T T细胞的细胞的1 15%5%，主要分布于皮肤和粘膜，主要分布于皮肤和粘膜，多数为多数为CD4-CD8-CD4-CD8-双阴性双阴性T T细胞；细胞；TCRTCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别非肽主要识别非肽类分子，类分子，无无MHCMHC限制性限制性主要功能：抗感染，抗肿瘤主要功能：抗感染，抗肿瘤TT细胞和细胞和TT细胞亚群细胞亚群CD4CD4+ +T T细胞：

17、细胞：CD3+CD4+CD8-CD3+CD4+CD8-细胞细胞; ;识别由识别由13131717个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身MHCMHC类分子限制；活化后主要分化为类分子限制；活化后主要分化为ThTh细细胞。胞。CD8CD8+ +T T细胞：细胞：CD3+CD4-CD8+;CD3+CD4-CD8+;识别由识别由8 81010个个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身MHCMHC类分子限制；活化后分化为类分子限制；活化后分化为CTLCTL细胞。细胞。 CD4CD4+ +T T细胞和细胞和CD8CD8+ +T T细胞亚群细胞亚群 T

18、hTh细胞：细胞：Th1,Th2,Th17Th1,Th2,Th17Th1Th1：调节细胞免疫应答：调节细胞免疫应答Th2Th2：调节体液免疫应答：调节体液免疫应答Th17Th17：参与炎症反应：参与炎症反应 CTL CTL：通常指：通常指CD8+TCRTCD8+TCRT细胞细胞Tc1Tc1：分泌细胞因子与：分泌细胞因子与Th1Th1类似类似Tc2Tc2：分泌细胞因子与：分泌细胞因子与Th2Th2类似类似 TregTregnTreg:nTreg:CD4+CD25+Foxp3+CD4+CD25+Foxp3+iTreg:Th3,Tr1iTreg:Th3,Tr1其他调节性其他调节性T T细胞：细胞：C

19、D8 Treg,NK,NKT,CD8 Treg,NK,NKT,T等等 胸腺和外周调节性胸腺和外周调节性T T细胞的产生细胞的产生第四节第四节 T T淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能初始初始CD4+TCD4+T细胞接受抗原刺激后可以分化细胞接受抗原刺激后可以分化为不同为不同ThTh细胞亚群，即细胞亚群，即Th1Th1、Th2Th2、Th3Th3和和Th17Th17；ThTh细胞的分化方向受抗原的性质、局部细胞的分化方向受抗原的性质、局部环境及细胞因子等多种因素的调控；环境及细胞因子等多种因素的调控；Th1Th1与与Th2Th2之间的相互调节和相互平衡。之间的相互调节和相互平衡。ThTh细胞亚群细胞亚群CD4CD4+ + T T 细胞亚群分化的调控细胞亚群分化的调控CD4+CD4+效应效应T T细胞亚群的功能细胞亚群的功能Th1Th1：产生：产生IL-2,TNF,IFN-IL-2,TNF,IFN-，增强吞噬，增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是胞内病细胞介导的抗感染免疫，特别是胞内病原体的感染，原体的感染，引起以单个核细胞浸润为引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应。主的炎症反应。Th2Th2：产生：产生IL-4,5,6,10,13IL-4,5,6,10,13。促进。促进B B细胞细胞介导的体液免疫应答