现代医学模式与糖尿病的防治

1、现代医学模式(4p)与糖尿病的防治高血糖的诊断标准高血糖的诊断标准IFGIGTIPH空腹血糖负荷后血糖6.1mmol/L7.0mmol/L7.8mmol/L11.1mmol/LIFG/IGTDM5.6-细胞功能细胞功能T2DM初诊时初诊时细胞功能仅剩细胞功能仅剩50%GlucoseG-6-PGlucokinaseMetabolism磺脲结合点磺脲结合点去极化去极化Ca2+ Ca2+ kATP ATPADPSIGNAL(S)SecretoryGranulesGlucoseGLUT-2胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌 磺酰脲类磺酰脲类：葡萄糖代谢产生的葡萄糖代谢产生的ATP及磺酰脲类及磺酰脲类 作用于

2、钾通道并刺激胰岛素释放作用于钾通道并刺激胰岛素释放Kir6.2Ca2+ Ca2+ kATP SUR1去极化ATPATP及磺脲受体结合过程及磺脲受体结合过程瑞格列奈结合位点：与胰岛瑞格列奈结合位点：与胰岛细胞处细胞处ATP依赖的依赖的 钾离子通道上的钾离子通道上的36Kda蛋白蛋白 特异性受体结合特异性受体结合磺脲结合位点：磺脲结合位点：格列本脲格列本脲与与SU受体上分子受体上分子 量大的量大的140Kda亚基相结合亚基相结合 格列美脲格列美脲与与SU受体上的受体上的65 Kda亚基相结合，只需每天亚基相结合，只需每天 一次用药一次用药ATP敏感的钾通道（敏感的钾通道（KATP ）是将细胞膜电活

3、动与细胞）是将细胞膜电活动与细胞物质代谢联系在一起的重要通道，由内向整流钾通道物质代谢联系在一起的重要通道，由内向整流钾通道 （ Kir6.X ）构成通道的功能单位，）构成通道的功能单位， 磺脲受体（磺脲受体（SuR）是通道的调节单位是通道的调节单位磺脲类新品种、新剂型、新认识瑞易宁瑞易宁(格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片) 5mg/片片 每日每日1-4片顿服片顿服格列吡嗪格列吡嗪胃肠道液体可使此层膨胀，逐渐向上胃肠道液体可使此层膨胀，逐渐向上推动，药物全部推完约为推动，药物全部推完约为16小时小时(格格列吡嗪的半衰期有数小时，故大致可列吡嗪的半衰期有数小时，故大致可维持维持24小时小时)，不可咬

4、碎，壳子随粪，不可咬碎，壳子随粪便排出体外。便排出体外。STENO 2: 以达美康为基础的强化治疗组更好保存胰岛素分泌功能维持长期血糖控制0100200300400500600700800048yearsp=0.0160100200300400500600700800 细胞功能改善细胞功能改善 (HOMA) 048years随访时间（年）随访时间（年）p=0.016传统治疗组传统治疗组Diabetes 2004 , 53, S3 , 39-47强化治疗组强化治疗组- 细胞生存率细胞生存率% 磺脲类药物浓度(M) # # # P0.01vs 对照组# P0.01vs 格列本脲Kimoto K e

5、t al. Biochem Biophys Res Com. 2003;303:112-119.达美康缓释片与格列本脲相比，能够显著提高H2O2 介导的氧化应激下- 细胞生存率Katakami N, Yamasaki Y, Hayaishi-Okano R, et al. Diabetologia. 2004 47:1906-1913.达美康能减缓2型糖尿病患者颈动脉内膜增厚的速度Steno-2 study, Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-393n=16053%以达美康为基础的强化降糖方案 可降低心血管危险达53%STENO 2研究研究 8

6、年干预结果年干预结果达美康缓释片24小时全面控制血糖 Guillausseau PJ. Diabet Metab. 2001; 27:133-137 *8:0012:0017:0020:003:008:00 早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐4.06.08.010.012.014.0血糖水平血糖水平(mmol/L)服药前服药70天后* P0.001070758085 90体重（体重（Kg）246810月月所有患者所有患者 肥胖患者肥胖患者 (n = 131)(n = 377)Drouin P. J Diabetes Complications 2000(14): 185-191达美康达美康缓释片治疗

7、不影响患者体重，缓释片治疗不影响患者体重，即使在肥胖的患者即使在肥胖的患者 国际III期研究HbA1c 治疗前后对比治疗前后对比HbA1c ( %)*P0.0001 比较治疗前 n=154-1.8%项坤三等，中华医学杂志2005年9月第85卷第37期（评价达美康缓释片治疗2型糖尿病对提高疾病管理和控制水平的影响） *达美康缓释片有效降低达美康缓释片有效降低HbA1c HbA1c 达达1.8%1.8%国际国际 DINAMIC 2 中国研究报告中国研究报告单独应用于型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，单独应用于型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优于

8、二药单独应用与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优于二药单独应用单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则必须单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则必须 注意避免较重低血糖注意避免较重低血糖此药主要由肝脏此药主要由肝脏CYP 3A4酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度高酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度高CYP 3A4抑制剂，如酮唑康、红霉素等可升高此药浓度抑制剂，如酮唑康、红霉素等可升高此药浓度CYP诱导剂，如利福平、苯妥因钠可降低此药血浆浓度诱导剂，如利福平、苯妥因钠可降低此药血浆浓度此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐后高血糖，便于病

9、人就此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐后高血糖，便于病人就 餐时服用餐时服用模拟生理性胰岛素分泌，有效降低血糖水平模拟生理性胰岛素分泌，有效降低血糖水平化学结构：非磺酰脲类，为苯丙氨酸衍生物化学结构：非磺酰脲类，为苯丙氨酸衍生物作用方式基本同于磺脲类，促进作用方式基本同于磺脲类，促进KATP通道关闭，膜去极化，钙通道开通道关闭，膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌,但与但与KATP通道结合、通道结合、离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂，而且与血糖浓离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂，而且与血糖浓度

10、有关，血糖高时其作用增强，血糖低时则效果减弱，因而降低餐后度有关，血糖高时其作用增强，血糖低时则效果减弱，因而降低餐后血糖的作用较强，可减少低血糖的发生率血糖的作用较强，可减少低血糖的发生率 KATP通道的组织选择性较通道的组织选择性较SU好，对血管内皮细胞、心肌细胞好，对血管内皮细胞、心肌细胞KATP通道通道的结合较少的结合较少本品为薄膜衣片，本品为薄膜衣片，120 mg餐时即服餐时即服具快速降低餐后高血糖的作用，单独应用低血糖较少具快速降低餐后高血糖的作用，单独应用低血糖较少 口服后在肝中通过细胞色素口服后在肝中通过细胞色素p 450酶系充分代谢，主要通过酶系充分代谢，主要通过CYP2C9

11、 (70%)和和CYP3A4 (30%)。原药及代谢物约。原药及代谢物约80%由肾脏排泄，由肾脏排泄，16% 以以原药形式排出，最终半衰期为原药形式排出，最终半衰期为1.51.8 h非磺脲类胰岛素分泌剂非磺脲类胰岛素分泌剂 那格列奈那格列奈(Nateglinide) (唐力唐力)肠促胰岛素分泌因子 (Incretins)类胰高糖素肽-1 (GLP-1)GLP-1在体内的降解GLP-1分泌及灭活混合餐混合餐GLP-1 (9-36)无活性无活性占占80%以上以上肠肠GLP-1释放释放GLP-1 (7-36)活性活性DPP-4混合餐混合餐GLP-1 (9-36)无活性无活性肠肠GLP-1释放释放GL

12、P-1 (7-36)活性活性DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂增多，内源性GLP-1水平提高抑制DPP-4增加活性 GLP-1GLP-1及类似物的生物学效应GLP-1促进胰岛素的生物合成GLP-1增加胰岛细胞的数量GLP-1抑制胰高糖素的分泌GLP-1抑制食欲及摄食，降体重GLP-1延缓胃内容物排空作用天然的GLP-1类似物：艾桑丁-4(exendin-4)抑制DPP-4增加内源性活性 GLP-1混合餐混合餐GLP-1 (9-36)无活性无活性肠肠GLP-1释放释放GLP-1 (7-36)活性活性DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂西格列汀，维格列汀已在国内完成注册试验，已经上报SFDA，2008年

13、有可能上市维格列汀Viltagliptin (Galvus)，西格列汀 Sitagliptin (Januvia)维格列汀用于2型糖尿病 (单药治疗)维格列汀用于2型糖尿病(联合用药)西格列汀(Sitagliptin，“Januvia”)用于2型糖尿病二甲双胍的多重作用机制2) 噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs）(Thiozolidiones) (罗格列酮、吡格列酮罗格列酮、吡格列酮)TZDs改善胰岛素抵抗的作用及机理 格列酮类有利的临床作用 格列酮类的不利临床作用罗格列酮与心血管事件及心血管死亡罗格列酮与心血管事件及心血管死亡罗格列酮与心血管事件拜唐苹拜唐苹抑制碳水化合物的分解抑制碳水化合物的分解-糖苷酶糖苷酶 肠微绒毛肠微绒毛碳水化合物碳水化合物（双、多糖）（双、多糖）葡萄糖葡萄糖/单糖单糖拜唐苹消化消化/吸收吸收用拜唐苹用拜唐苹不用拜唐苹不用拜唐苹拜唐苹拜唐苹延缓碳水化合物的吸收延缓碳水化合物的吸收-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖特点4、胰岛素用于2型糖尿病(注射用药)胰岛素的类型胰岛素治疗的优点随机、双盲、安慰剂对照、9个月的研究，用于31名接受NPH胰岛素(n=15)或格列本脲(n=15)治疗的2型糖尿病患者甘油三酯甘油三酯水平 (mmol/L)HDL-CHDL-C (mmol/L)胰岛素对甘油三酯和HDL-C水平