冻干机及其自动进出料系统URS

1、 冻干机及其自动进出料系统冻干机及其自动进出料系统 URSURS 用户需求标准用户需求标准 URSURS用户：用户：部门：部门：位置：位置：文件编号：文件编号：版本：版本：文件编号文件编号制定制定日期日期2013.8.232013.8.23审核审核日期日期批准批准_日期日期_审核和批准审核和批准名字名字公司公司职能职能签名签名日期日期编写GMP 咨询师审核GMP 经理审核生产经理审核工程经理审核验证经理审核项目经理批准QA 经理版本历史版本历史版本版本.日期日期编写人编写人变更描述变更描述 目录目录1.1.概述概述.1.11.11.1 范围范围.1.11.21.2 遵循方针遵循方针.1.11.

2、31.3 法规和指南法规和指南.1.12.2.介绍介绍.1.12.12.1 目的目的.1.12.22.2 范围范围.1.12.32.3 描述描述.1.12.42.4 说明说明.2.23.3.术语术语.3.34.4.用户要求用户要求.4.44.14.1 生产能力生产能力.4.44.24.2 工艺要求工艺要求.4.44.34.3 功能功能.5.55.5.自动进出料自动进出料.10.106.6.公用系统公用系统.10.107.7.环境环境.11.118.8.清洁要求清洁要求.11.119.9.限制和要求条款限制和要求条款.11.1110.约束条件约束条件.12.12 第 0 页1.概述概述 1.11

3、.1 范围范围本文件的起草用来确认IronIron SpiritSpirit设计对准备采购的冻干机及其自动进出料系统的规格和性能要求。本文件内容涉及设备、测试步骤、规格、文档和参考书目，所有这些将支持冻干机及其自动进出料系统 URSURS 的合理性。1.21.2 遵循方针遵循方针本 URS 文件的起草符合IronIron SpiritSpirit设计的质量方针和要求。1.31.3 法规和指南法规和指南整个系统或设备必须符合中国现行 GMP，美国 FDA 和欧盟 GMP 的要求。另外，供应商所供应系统或设备应该符合以下使用的法规和指南：ISPE 制药工程基准指南系列无菌生产设施（第二版）2.介绍

4、介绍2.1 目的目的 该文件的目的是定义位于生产厂房二楼的冻干制剂车间冻干机的用户需求标准。 该 URS 在移交给供应商之后，将意味着所有指定的要求被涵盖在供应商的供应范围之内。2.2 范围范围序号序号设备名称设备名称部门部门流程图位号流程图位号地点地点1.2.2.3 描述描述本文件是IronIron SpiritSpirit设计制定的用以说明无菌冻干粉针剂的冻干机及其进出料系统的用户要求，目的是协助用户通过重要的部件、关键参数和必需的选择，一可能的最有效的花费去获得满足用户需求的无菌东干粉针剂的冻干机及其进出料系统。供应商然后根据用户需求标准对无菌冻干粉针剂冻干机及其进出料系统进行报价。UR

5、SURS 是与选定的设备供应商签订的购买协议的一个主要部分。供应商要遵守本文件中的信息和条件以及IronIron SpiritSpirit设计的购买条款和条件。冻干机机箱和进出料系统安装在二楼的 cGMPcGMP 的 100100 级区域房间内，且冻干机机箱采用靠墙安装的方式，将其大门贴墙安装，以方便维修；冻干机机组设置在一楼普通生产区域，冻干机采用二层楼结构。第 1 页制定设备验证计划，概述关于无菌冻干粉针剂冻干机及其进出料系统验证的计划任务和期望值。该验证计划作为无菌冻干粉针剂冻干机及其配液系统附件附于文本之后。供应商要承担验证计划和文件里列出的具体职责。2.4 说明说明 2.4.1 整套

6、冻干机系统包括整套冻干机系统包括：一套干燥箱（内有可间接加热和制冷的板层）一套水汽捕捉器（冷凝器）一套制冷系统一套真空系统一套板层升降及压塞系统一套 CIPSIP（在位清洗灭菌）系统一套控制系统 2.4.22.4.2 单台设备能力单台设备能力： 一箱出瓶率冻干机型号（）西林瓶规格（mm）瓶数168600020243810016171100402475900 2.4.32.4.3 设备用途：设备用途： 该设备（系统）在整个生产过程中用于完成将已经灌装好且半加塞的半成品冷冻干燥并完成全加塞，其中包括将灌装后的半成品从上游灌装机输送到冻干机机箱的自动进料和已冻干并完成全加塞的半成品的自动出料与输送至

7、下游轧盖机。 2.4.42.4.4 使用环境：使用环境： 冻干机将分楼层安装，冻干机机箱部分将安装在二楼的洁净度等级为 cGMP100cGMP100 级的冻干室内，房间长 15.9m m，宽 7.25m m，高 5.0m m，面积。冻干机机组部分将安装在一楼洁的普通生产区域房间内，房间长 16.05m m，宽 7.75m m，高 4.0m m，面积。自动进出料系统把冻干机机箱与上游的灌装线和下游的轧盖线连接起来，实现西林瓶的自动进出料。 2.4.52.4.5 基本构造：基本构造： 干燥箱、水汽捕捉器（冷凝器） 、制冷系统、真空系统、板层升降及压塞系统、CIP-CIP-SIPSIP 系统、自动进

8、出料系统、控制系统 2.4.62.4.6 生产班次安排：生产班次安排：根据生产产品的不同，每日进行 2-32-3 个班次生产，每台冻干机每日只进行一个班次生产。第 2 页3.术语术语缩写缩写定义定义BLBiohazard Level生物危害水平CFRCode of Federal Regulations联邦条例法典EMIElectro-Magnetic Interference电磁干扰HMIHuman Machine Interface人-机界面ISOInternational Organization for Standardization国际标准化组织OIPOperator Interfa

9、ce Panel操作员界面面板RFIRadio Frequency Interference无线电频率干扰URSUser Requirement Specification用户需求标准FSFunction Specification功能标准HDSHardware Design Specification硬件设计规范SDSSoftware Design Specification软件设计规范DQDesign Qualification设计资格FATFactory Acceptance Testing工厂验收测试SATSite Acceptance Testing现场验收测试IQInstallat

10、ion Qualification安装确认OQOperation Qualification 运行确认PQPerformance Qualification第 3 页性能确认4. 用户要求用户要求4.1 生产能力生产能力序号序号要求要求必需或必需或期望期望URS01设备将用于装有西药药液的半加塞的西林瓶，冷冻干燥，使装在西林瓶中的药液冻干成粉末，经压塞后出箱。设备能实现规定的西林瓶冻干工艺要求，满足冻干后的产品质量指标。冻干前药液含量：5%-25%。使冻干制品的最终含水量低于 0.5%。必需URS02设备适用于产品的物料西林瓶规格：5mL(160.15mm) 10mL(240.2mm）两种种规

11、格西林瓶，符合 GB264190 标准。必需URS03单台设备能力：每台冻干机每日冻干一个批次产品，生产需求三台冻干机，其中两台冻干面积为 20m2，另一台冻干面积为 40m2（详见2.4.2）必需URS04设备在使用中应能符合中国 GMP 的要求。必需4.2 工艺要求工艺要求序号序号要求要求必需或必需或期望期望URS05工艺要求：自动进出料系统采用 AGV 小车冻干时间分别为 18h 和 15h西林瓶规格：5ml(直径 16mm)和 10ml（直径 24mm）两种20m2的冻干机和 40m2冻干机使用同一套自动进出料系统（仅设一台 AGV 小车）每批次进行一次系统 CIP-SIP冻干时药液装

12、量为 5ml 瓶装 1ml，10ml 瓶装 2ml全加塞方式采用充氮加塞产品最终含水量应控制在 2%左右，单个产品最终含水量不高于3%20 平冻干机捕水能力应不低于 350Kg，40 平冻干机捕水能力应不低于 900Kg期望第 4 页4.34.3 功能功能序号序号要求要求必需或必需或期望期望设备总体要求设备总体要求URS06设计合理、性能优越、技术先进、高效节能、安全可靠、维修方便。必需URS07自动化程度高，能实现无人化管理运行。必需URS08主要部位应留有验证孔。必需URS09具有手动低位置装卸装置，并配备一套可抽底式产品托盘（配置）及配套小车。必需URS10能实现远程监控期望URS11压

13、塞碎瓶率低于 0.01%。必需URS12冻干机及其自动进出料系统设计和制造应符合 GMPGMP 要求必需机体各部分技术要求机体各部分技术要求箱体箱体URS13箱体内部形状为长方形。箱体内材质为 316L 不锈钢。加强筋、法兰及其它部位均应采用 304L 不锈钢材料。必需URS14箱体内部无死角，转角均应制作为圆弧角。箱体应能承受 SIP 蒸汽消毒的压力 015MPa箱体内表面焊接缝均应进行抛光处理，所有材料均应做抛光处理。必需URS15箱体底板应向排水方向倾斜，以便于排水。内表面抛光粗糙度 Ra0.4um。箱大门采用 AISI316L 不锈钢制造，箱门开启角度不小于 100 度。箱门正面安装有

14、 DN200 视镜，箱侧视镜上安装照明灯提供箱体内部照明并带有验证孔。必需第 5 页序号序号要求要求必需或必需或期望期望URS16箱门采用自动锁定装置，并带有位置检测功能，以检测门锁动作是否正确。如果门锁装置动作不正确，蒸汽消毒过程不启动，并有报警显示。箱大门上应设小门，小门采用 316L 不锈钢制造，箱体小门用于西林瓶的进出料，小门密封性要好，开关要方便进出料箱体保温应选用良好的隔热材料，不应有冷桥存在，保温外壳表面应使用大于 1.0mm 的 304L 不锈钢材质制成。必需URS17箱体内表面不允许使用任何有色金属。箱门密封应采用硅橡胶或聚四氟乙烯等不对药品产生污染的材料。箱体设夹套，便于灭

15、菌后对箱体进行冷却。期望URS18所有的管口和管线的连接采用卫生型管卡，材质 316L 不锈钢期望板层板层URS19隔板材料为 AISI316L必需URS20板层平整度0.5mm/M板层表面粗糙度 Ra0.4um板层间距为90mm总有效面积40 平方米隔板工作温度误差1 摄氏度(空载状态下不同板层或同一板层不同位置之间)必需URS21隔板在-5575条件下长期工作不变形不渗漏。连接软管为 AISI316L 不锈钢材质，耐振动，两年内使用不泄漏。板层的中空结构提供硅油循环通道。每个板层需经过 3bar 的打压试验。期望URS22隔板可上下移动、方便定高进出装料。必需URS23板层之间的距离可为零

16、，压在一起的板层可自由在箱体内上下移动。板层的移动既可在洁净室内又可在机房控制。期望第 6 页序号序号要求要求必需或必需或期望期望URS24进入干燥箱内液压杆带有经完整性试验的 AISI321 不锈钢波纹软管罩以避免污染。必需冷凝器冷凝器(水汽捕捉器水汽捕捉器)URS25其材料为 AISI316L、304、321 不锈钢。表面不允许使用任何有色金属。冷凝器采用 卧式 AISI316L 不锈钢材质。期望URS26内表面粗糙度 Ra0.5um。保温方式采用聚合发泡物外覆，装饰板采用 AISI304 不锈钢，粗糙度 Ra3m。带有照明观察孔，且观察孔应不结霜。真空冷凝温度-60期望URS27捕水能力

17、：20m2冻干机捕水能力应不小于 400Kg，40m2冻干机捕水能力应不小于 800Kg。箱体与冷凝器之间采用蘑菇阀或蝶阀的更好方式必需URS28冷凝器采用蒸汽化霜。在装卸产品及冷冻产品的同时可进行化霜。应考虑冷凝器在化霜及 CIP 操作时的流体排出，有防止化霜冰堵措施。从室温降到-40时间应30 分钟。应带有温度报警功能。所有的管口和管线的连接采用卫生型管卡，材质为 AISI316L 或更好材质期望制冷系统制冷系统第 7 页序号序号要求要求必需或必需或期望期望URS29使用环保型制冷剂配备有相应的压力和温度显示及保护装置冷冻能力：无负荷运转状态冷冻能力热媒从 20降至-40所用时间不得超过

18、60 分钟， 空载情况下，板层最低温度不高于-55，冷凝器最低温度不高于-70。水负荷运转状态下冷冻能力：工作状态真空冷凝器温度应低于-60。真空冷凝器控温精度应40/小时。水负荷热媒升温速度应30/小时。热媒温度控制精度1。制冷系统所配用辅件保证可靠稳定期望真空系统真空系统URS30选用满足 CIP 及 SIP 要求并且稳定精确的真空计。真空泵配置为双级旋片式真空泵及罗茨泵，以满足冻干机的真空要求。真空泵单机性能从 1 个标准大气压降至 6.7 帕时应少于 10 分钟。无负荷情况下，将冻干机从 1 个标准大气压抽真空至 0.1mbar需时间少于 30 分钟。空箱体泄漏率小于 0.005pa.

19、L/s。空冷凝器泄漏率小于 0.005pa.L/s。真空度控制精度为10%帕。箱体最终真空度 1.3 帕。期望第 8 页序号序号要求要求必需或必需或期望期望热传导系统热传导系统URS31循环介质为能满足高低温度变化要求的低粘度硅油。循环泵采用二台密封转子泵。循环管路材质为 AISI304 不锈钢。具有电加热的热交换器和安全检测器。板层回热最高温度为 80(空载)。期望进排气系统进排气系统URS32系统应带有 0.22m 的无菌过滤器，能在线蒸汽灭菌，有在线完整性测试接口。具备蒸汽灭菌后的自动泄漏测试和在线完整性检测。 。灭菌过程、设备的干燥再冷却和通气全过程的自动监控。冻干结束时干燥室的进气。

20、灭菌循环后干燥室及冷凝器的通气。必须底座架底座架URS33底座应由型钢制造并进行防锈处理及喷漆期望电气设备电气设备URS34电压为38010%V、50HZ，为三相五线制标准。安装各部位所需要的开关及保护措施。控制电压为直流安全方式。观察窗照明电压为低于 36V 的安全电压。具有对设备的监控。具有对开关、保险丝和接触器等部件的监测配电柜与控制柜分开。控制柜独立放置，可锁定，也可移动。所有主要的控制元件都安装在控制柜内。配电柜与控制柜应有防尘、防湿、防热措施。弱电部分和强电部分应分开，避免强电部分对弱电部分造成干扰期望安全及保护措施（电力供应中断）安全及保护措施（电力供应中断）URS35电源发生故

21、障时的安全措施如果电源发生故障，前级真空泵的安全阀门应自动关闭，以防止干燥室及冷凝器排气。在真空泵及冷凝器之间的阀门关闭，以防止回油。当电源出现故障时，如果程序要求阀门关闭，阀门也应保持关闭状态。全部通风、化霜、蒸汽进汽、冷凝液排放等阀门均关闭，以防止设备中任何失控状况。应配有 UPS，在电源发生故障时，全部程序阶段、资料数据、额定值等均应安全存储。期望电源恢复时的安全措施电源恢复时的安全措施URS36程序从电源发生故障时刻状态值进行启动，当电源恢复后，将重要的实际值与相应的设定值相比较，尽快采取相应措施。为防止接通时瞬间的过大电流，全部装置再次接通时，应有“软”期望第 9 页序号序号要求要求

22、必需或必需或期望期望启动并按适当的顺序依次延迟动作。设备及单元的安全措施设备及单元的安全措施URS37全部安全条件具备时，设备才能再次启动。按照程序数据及 GMP 准则，程序控制保证冻干程序的全部过程的可重复性，因而保证产品质量的一致性。应有多级密码保护，以防止未经许可的操作或误操作。必需URS38安装电机保护开关用以保护全部电机。全部制冷系统除装备有电机保护装置外，还应有油压及过压开关等。全部需要安全保护的监控装置在设备的控制部分中形成，并接入相应的控制电路。电路按照功能分组，并拥有单独的保险开关，因此，如果其中一个保险开关自动切断，其它组仍可进行工作。期望URS39如果超过制品搁板的最高允

23、许温度，一个内置的安全恒温器将切断搁板的全部加热装置，并发出警报。指导操作人员在适当控制下输入指令，并对输入数据作全面的监控。期望URS40有方便的操作界面，便于计算机与操作人员之间的人机对话并能方便地输入程序。连续监控压力，温度传感器的测量值，如果出现故障应能采取措施以保护在制品。期望URS41如果没有预先给出额定值，应采取保护制品措施。如果干燥室压力开始接近最大允许值时，应可自动切断加热装置。如果压力上升超过最大允许值时，搁板冷却装置自动启动。期望URS42程序存储电源独立于系统电源，不受电源故障影响，在电源故障恢复后，仍以正确的顺序继续工作。期望URS43干燥开始时，干燥室减压(抽真空时

24、)的时间控制应准确。在热传导系统中，应具有多重控制温度设定值。设备在有全自动操作功能的同时应配有半自动及手动操作功能，并通过触摸屏进行操作。应具有与 SIP 要求相适应的安全装置及措施。期望URS44控制系统URS45具有全自动程序运行操作的控制系统，并有手动或应急操作的控制系统。留有远程通讯协议开放接口，以实现远程控制及通讯，以便自备期望第 10 页序号序号要求要求必需或必需或期望期望控制用微机和台式喷墨彩色图象打印机。在冻干运行中如出现异常应能及时报警或停车，显示事故点，并可记录故障发生时的各种数据。可进行判定冻干终结期的压力升高实验。可自动判定冻干终点。带有产品温度检测探头，可对产品温度

25、进行抽样监测。能实现对生产、消毒、化霜、清洗的全自动操作，并能实现对工艺参数的设定及修改功能。具有故障监测、水、电、汽各种指标失常的报警和保护和恢复功能。5.自动进出料自动进出料序号序号要求要求必需或必需或期望期望URS01自动进出料系统采用 AGVAGV 小车。三台冻干机使用同一 AGVAGV 小车进行自动进出料。进料和出料在同一侧，进出料均通过冻干机小门进行。自动进出料系统要与上游的灌装线和下游的轧盖线进行衔接。设有灌装线下游的理瓶系统，整理灌装并半加塞的半成品，以方便 AGVAGV 小车运送灌装完成的半成品进入冻干机。AGVAGV 小车每次运送（进料和出料）一个板层量的西林瓶。当理瓶系统

26、理满一个板层量时，AGVAGV 小车能自动将产品转运至冻干机内。冻干并完成全加塞后，AGVAGV 小车自动将冻干机内的产品转运至下游轧盖机。由于轧盖机选用两台，出料站应具备分瓶装置将冻干完成的产品均分到两台轧盖机进行轧盖。理瓶与进出料均采用单向层流保护自动尽出料系统所有与西林瓶接触部分采用 316L316L 不锈钢制造，表面应作抛光处理，抛光粗糙度 RaRa0.40.4mm。其他部分采用 304304 不锈钢制造。转运过程中出现倒瓶的几率应尽量低，应不高于 0.05%0.05%。供应商应提供倒瓶应对措施方案。系统的设计应使倒瓶对生产产生的影响尽量小。期望第 11 页序号序号要求要求必需或必需或

27、期望期望系统的设计和制造应利于清洁和消毒。6.公用系统公用系统序号序号要求要求必需或期必需或期望望URS01压缩气： 8.0 bar 电压: 220V10%, 38010%V，50HZ相位：均采用三相五线制交流电。不间断电源供应器其他公用设施的要求：供应商应就任何其他公用系统（支持有关设备的操作/系统） ，提供详细参数清单（水压，水流量/用量，电流量，蒸汽压力/流量），必需7. 环境环境提供详细的物理环境，使设备能运行。序号序号要求要求必需或期必需或期望望URS02布局供应商应提供设备尺寸，重量期望8.清洁要求清洁要求序号序号要求要求必需或期必需或期望望具有在位清洗系统（CIP）URS03根据

28、工艺要求对干燥室和冷凝器的在位清洗，在清洗过程中箱内无死角。设备本身应带有喷嘴：喷嘴的喷淋范围应完全覆盖干燥箱和冷凝器，不得有死角或喷淋不到的部分。喷嘴应包含喷求及必要的管道阀门以及与之配套的容器、助推器、空吸泵等必要配置能实现清洗参数的人工设定。必需第 12 页序号序号要求要求必需或期必需或期望望能满足 GMP 规范要求并提供系统验证资料。具有在位灭菌系统（SIP）URS04蒸汽灭菌 121，干燥箱、冷凝器及其它连接部分处正压，应按压力容器国家标准和“容规”要求制造和设计。SIP 在线蒸汽灭菌系统包括进排汽阀、蒸汽隔离阀、疏水阀和水环式真空泵。按 GMP 要求，需纯蒸汽灭菌，导入蒸汽进口应设

29、有 0.22m的除菌过滤器，并与箱体一起在线蒸汽。同时应配有手动用以测试过滤器的完整性和有效性。应设有 SIP 程序，即真空泵对灭菌腔室抽真空，再导入纯蒸汽，按设定温度和时间灭菌。灭菌后真空泵抽水汽，冷至 98以下，再对搁板通以媒体介质冷却。配置有相应的阀门、管路以及在位消毒所必须的各项配置，其材质应为 AISI316L 不锈钢。能满足 GMP 规范要求并提供系统验证资料。必需SIP 灭菌运行参数URS05饱和蒸汽流速：30m/s冻干 SIP 灭菌压力：0.15Mp蒸汽灭菌温度：121（局部特殊工艺点温度可以有上下变动）蒸汽湿度：100%灭菌压力：当压力在 103137 千帕时温度是 121126 摄氏度灭菌时间：6h无菌保证值（SAL）10-6必需9.9.限制和要求条款限制和要求条款序号序号要求要求必需