基于循证医学的非小细胞肺癌生物标志物研究进展

1、综述基于循证医学的非小细胞肺癌生物标志物研究进展姚舒洋张毅近几年非小细胞肺癌（唱，）的全身治疗有了长足发展。由最开始不分组织病理学亚型或分子生物学特点而进行的特异性不高的化疗，逐步发展到了针对肿瘤新生血管和表皮生长因子受体的靶向治疗。在目前的临床工作中，大部分临床医师的治疗概念是基于临床分期、病理分型、患者的功能状态、药物不良反应等临床因素的肺癌个体化治疗，是基于循证医学基础上的规范化治疗。但真正意义的个体化治疗是对每一个肺癌患者的“量体裁衣”，根据肿瘤生物学特征和药物基因组学改变进行的针对性治疗。目前很多循证医学证据均说明分子标志物不仅能判断预后，而且它们有助于预测药物治疗的效果或耐药情况以

2、及监测治疗的有效性。本文对分子检测方面的发展进行综述。一、预后相关的生物标志物约的早期可切除患者在术后年内复发。显然，复发风险与肿瘤大小、淋巴结转移情况密切相关，此外，诸多循证医学证据表明尚存在多种能预测疾病复发风险的生物标志物如特异性癌基因（）、抑癌基因（）、修复基因（，）以及肿瘤相关基因的表达谱。现具有突变的患者预后差，突变肺腺癌患者生存的风险比为畅（畅畅）。然而，在长春瑞滨联合顺铂的术后辅助化疗试验畅的长期随访中并没有发现突变与生存或化疗获益之间具有相关性突变发生于，和密码子，最常见的为号密码子，约发生在的肺腺癌。等。的分析发切除修复交叉互补基因（唱，）已被证明与铂类疗效及预后之间存在关

3、系。在完全切除的、未接受过围手术期化疗或放疗的患者中，水平是生存预后指标高表达者的生存期显著长于低表达者。国际肺癌辅助治疗（）协作组织研究阴性者长。肿瘤发现已行手术切除的例患者采用标准免疫组化法测定的蛋白表达可以预测含顺铂辅助化疗的疗效。在接受单纯手术的患者中，阳性者生存期较核糖核苷还原酶调节因子（，）是编码核糖苷酸还原酶调节亚基的基因，在核甘酸转变为脱氧核苷酸的过程中起着至关重要的作用。在完全切除的、未接受围手术期化疗或放疗的中，水平是生存预后指标，高表达的患者生存显著长于低表达者目前有很多与预后相关的基因芯片表达谱的研究择的差异导致各研究结果不同。等用的临床预后分子更为精准。二、化疗疗效相

4、关的生物标志物对于来说，传统化疗的有效率（，）为，化疗适用于各种病理类型的。一项期临床试验的亚组分析发现与接受顺铂吉西他滨治疗的腺癌和大细胞癌患者相比，接受顺铂培美曲塞治疗的总生存时间（唱，）更长，而对于鳞癌患者来说，顺铂吉西他滨治疗能带来更大的生存获益癌患者能从培美曲塞治疗中获益唱。然而，由于研究设计、检测平台、肿瘤组织以及患者群体选建立了一个转基因模型能预测期术后患者复发的风险，这种模型比常。其他两项试验进一步证实非鳞。正是这些结果使得培美曲塞顺铂方案被推荐为晚期一线标准治疗方案，而且培美曲塞单药作为二线标准治疗的地位也得到了巩固。但深究其原因，分子标志物可能是幕后的英雄。目前，研究最多的

5、与化疗疗效相关的分子标志物为、以及胸苷酸合成酶（，）。在的期术后含顺铂辅助化疗的研究中，标准化疗能延长阴性患者的生存时间（畅，：畅畅；畅），而阳性患者没有从化疗中获益（畅，：畅畅；畅）针对晚期患者的期试验中。在接受卡铂治疗的患者中也有相似的发现。一项，根据不同的表达水平，试验组患者接受含铂或不含铂的化疗。低表达者接受顺铂多西他赛治疗，高表达者接受吉西他滨多西他赛治疗。与对照组相比，根据基因表达水平选择不同化疗方案的试验组患者能获得更高的（分别为和）。水平与临床疗效具有相关性，接受含吉西他滨化疗的转移性患者中，低表达者有更长的中是吉西他滨的分子靶点。体外实验已证实的表达水平与吉西他滨的疗效有负相

6、关。年有研究证实位。，也是叶酸类似物如甲氨喋呤和培美曲塞的治疗靶点。研究表明，未经治疗的：唱通讯作者：张毅，：作者单位：北京，首都医科大学宣武医院胸外科鳞癌和蛋白水平明显高于腺癌，且与蛋白水平之间存在强烈的相关性。临床前研究也显示了表达与培美曲塞的敏感性相关，即表达越高，培美曲塞的敏感性越低，这就解释了在、项试验中观察到的培美曲塞对非鳞癌疗效较好的结果。三、靶向治疗相关的生物标志物目前主要有两类针对的靶向药物，一类药物是作用于肿瘤细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂（），包括吉非替尼和厄洛替尼；另外一类是作用于细胞外的单克隆抗体西妥昔单抗。靶向治疗必须找到合适的靶点才能发挥疗效。临床选择条件不同的患

7、者，分子靶向治疗药物的疗效也不一样。目前有三种方法用于明确肿瘤细胞的状态，包括基因突变、基因拷贝数和表达水平。最常见的突变为外显子缺失（）和外显子突变，二者都会导致酪氨酸激酶结构域活化，且都与肿瘤对小分子的敏感唱。度相关。这些突变见于近的白种人患者及的亚洲患者多项回顾性研究证明，吉非替尼或厄洛替尼治疗有效的患者约携带突变，而无效者则多无突变。在接受一线化疗联合厄洛替尼的患者中，突变者的缓解率更高（分别为和）；仅接受化疗的突变者，缓解率为，无突变者为。据报道，突变患者接受治疗的为。最近一项对例患者进行的回顾性分析证实突变能预测单药治疗的有效性，灵敏度为畅，特异性为畅。著名的和唱研究分别证实突变者

8、不论一线、二线还是维持治疗时接受治疗均能明显获益，因此，使用唱之前应进行突变检测的观念已深入人心。但是，目前有限的资料表明突变者无法从西妥昔单抗的治疗中获益。虽然一部分肺癌患者能从治疗中得到临床效果，但还是因为原发或继发性耐药而影响疗效。外显子的插入性突变或突变能导致原发性耐药。继发性耐药通常发生于治疗后的第个月，是影响突变肺腺癌疗效的最主要原因。外显子的继发性突变约占继发性耐药人群的，突变导致结构发生变化，使与之结合出现位阻效应。一些研究认为药物治疗之前突变细胞就存在于患者体内，在治疗之后，由于耐药的选择效应，使得突变细胞数目明显增多。这些发现提示我们，是否应用不可逆的抑制剂或联合用药可能获

9、得更好的效果。基因扩增是继发性耐药的另一原因，基因扩增激活依赖的的活性。尚有患者的耐药机制目前仍不明确，而且可能是多种耐药因素共同作用的结果。基因拷贝数与的、无进展生存时间（唱，）和相关。检查拷贝数的主要方法是荧光原位杂交（），显色原位杂交（）以及唱。试验中发现，与化疗相比，高拷贝数的患者接受吉非替尼治疗能获得更高的。试验对化疗同步西妥昔单抗与化疗序贯西妥昔单抗的疗效进行了评估，发现阳性患者的和明显提高。但是在和唱试验中没有发现与西妥昔单抗疗效相关的生物标志物。相关研究表明，基因拷贝数扩增能够预测唱疗效的原因在于该组包括了大量突变患者。因此，唱疗效预测时应以检测突变为主。的肺腺癌有蛋白的表达。

10、试验说明（）患者的明显长于（唱）者（畅）。但是，作为预测疗效的生物标志物仍存在争议。研究是通过检测表达水平，发现顺铂长春瑞滨化疗后的晚期患者能从后续西妥昔单抗的治疗中获益，得到延长。目前尚不清楚（）者是否一定能从西妥昔单抗治疗中获益。年第一次报道了具有突变的接受治疗的患者对吉非替尼或厄罗替尼耐药。研究发现接受化疗联合厄罗替尼治疗的突变者，其和比仅接受化疗的突变者或野生者明显缩短。的数据提示，基因突变与肺癌患者对药物的原发耐药有关，检测基因可以为药物筛选患者提供重要参考。最近，在中发现位于号染色体的唱融合基因。唱能激活、和通路，诱导唱肺癌的发生。有的中有易位，更常见于腺癌（尤其是印戒细胞癌）、年

11、轻、无吸烟史的患者。易位不会与或突变共同存在，它的存在预示着晚期患者对耐药。一种口服新药唱（受体激酶抑制剂）的期临床研究显示其对无突变的患者有效，大于，尽管随访期不长，但大部分患者进展前的治疗时间在个月以上。唱已经开始在易位的患者中进行期（单药，）和期（随机研究二线唱与培美曲塞或多西他赛的比较）试验。是肝细胞生长因子受体，也是一种治疗的新靶点。基因扩增和突变，或过表达均能下调信号通路。研究发现对厄罗替尼或吉非替尼继发性耐药的突变的患者有扩增或过表，达。临床前研究发现和联合应用能推后突变发生耐药的时间。一项比较厄罗替尼与联合厄罗替尼的期试验发现联合组患者有更长的。试验报道单克隆抗体贝伐单抗与卡铂

12、紫杉醇化疗联合能明显提高一线晚期非鳞癌患者的、以及中位（分别为畅个月和畅个月，畅）。结果说明贝伐单抗同样能延长顺铂吉西他滨的，但是没有的获益。虽然贝伐单抗能使患者或多或少的获益，但药物价格昂贵，而且可能发生出血等严重的毒副作用，因此急需能预测靶向药物疗效的标志物。血清学分析说明基线水平高的患者更可能从贝伐单抗治疗中获益。循环内皮细胞和内皮祖细胞的变化也是研究的热点，但各家结果不一致，有待于检测方法的改进。有循证医学证据表明动态对比增强参数的数值降低以上与疾病稳定或好转相关。包括在内的多项研究显示贝伐单抗治疗过程中的高血压与疗效相关，但仍需要寻找更为特异及有效的标志物来更好地判断患者的疗效。随着

13、分子医学的到来，肿瘤个体化治疗研究领域正迅速发展，循证医学更加重要。新的转化性研究将整合更多的手段筛选出更多与预后、疗效相关的分子标志物，前瞻性、大规模的临床试验也将最终证实。选择安全有效的治疗策略，实现肺癌个体化治疗，让患者生存时间更长、生活质量更好，是肺癌治疗的发展趋势。将来，当肺癌患者前来就诊时，临床医师除了进行临床全身评估外，还需留取肿瘤组织或血液标本检测分子生物学和药物基因组学特征，综合分析选择合适的治疗策略，以避免无效治疗，从而最大限度地提高肺癌患者的长期生存率。参考文献，：，唱，：唱，：唱，唱唱，：唱，唱唱唱，：唱，唱唱唱唱，：唱，：唱唱，：唱唱唱：唱，：唱唱，：唱，：，唱唱，唱：，