儿童肺炎支原体感染的药物治疗

1、儿童肺炎支原体感染的药物治疗曹兰芳,等.儿童肺炎支原体感染的药物治疗.2009年第30卷第4期综述评论【药物与临床】儿童肺炎支原体感染的药物治疗曹兰芳,蒋俊逸(上海交通大学医学院附属仁济医院儿科,上海200001)摘要:肺炎支原体(MP)是引起儿童呼吸道感染的常见病原体之一.学龄前,学龄儿童由MP感染而引起的MP肺炎相对多见,且发病率曰益增高.近年来在MP感染的治疗方面虽然取得了很大进展,但MP对大环内酯类抗生素的耐药问题给临床治疗带来了'定的难度.本文就有效治疗MP感染的研究进展作一阐述.关键词:感染;肺炎支原体:儿童;耐药;难治性中图分类号:R725.6文献标志码:A文章编号:16

2、729188(2009)04023705AdvancementsofdrugtreatmentforinfectionofmycoplasmapneumoniaeinchildrenCAOLanfang,JIANGJunyi(DepartmentofPediatrics,RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicalShanghai200001,China)Abstract:Mycoplasmapneumoniaeisoneofthemainetiologicagentsofrespiratorytractinfectioninc

3、hildren.Inrecentyears,theannualspecificincidencerateofmycoplasmapneumoniaeinfectionofchildrenespeciallyamonginfantshasbeengreatlyincreasing.Comprehensivemeasuresarenecessarytothetreatmentsofmycoplasmapneumoniaeinfection,whichincludesfouraspects,generalandsymptomictherapy,usingofantibioticandglucocor

4、ticoid,treatmentforextrapulmonarycomplications.Thisarticlejustreviewedtherecentadvancementsinthestudyofnewandeffectivetherapyofmycoplasmapneumoniaeinfection.Keywords:infection;mycoplasmapneumoniae;children;drugresistance;refractory肺炎支原体(MP)是引起儿童呼吸道感染的常见病原体之一.儿童急性呼吸道感染性疾病,临床表现多种多样,可以从普通的上呼吸道感染到严重的致死性

5、肺炎,其中以上呼吸道感染及支气管炎最常见.学龄前及学龄儿童由MP感染而引起的MP肺炎多见,占各种MP感染的3%10%,且发病率日益增高,发病年龄趋小.此外,对其发病机制尤其是对免疫学参与发病的深入研究提示,MP感染患儿不仅可出现严重的肺部病变,尚可发生全身炎症反应综合征等重症表现,能引起全身多系统,多器官的肺外并发症如脑炎,心肌炎,肾炎和肝炎等,并能诱发和加重儿童支气管哮喘.近年虽然在MP感染治疗方面取得了很大进展,但MP对大收稿日期:20081I-28;修回日期:2008,1218作者简介:曹兰芳,主任医生,博士研究生导师.研究方向为儿童呼吸和免疫紊乱疾病的基础和I临床研究,专业特长为儿童反

6、复呼吸道感染和哮喘以及免疫紊乱疾病的诊治.环内酯类抗生素的耐药给临床治疗MP感染带来了一定的难度.为此,如何有效治疗MP感染已成为各国学者致力研究的重点.MP因无细胞壁而对B:内酰胺类,万古霉素等作用于细胞壁生物合成的药物完全不敏感,但MP含有DNA和RNA两种核酸,所以可选择干扰和抑制微生物蛋白质合成的大环内酯类抗生素(如红霉素,螺旋霉素,交沙霉素,罗红霉素,阿奇霉素和克拉霉素等):还可选择作用于核糖体30S,阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成,抑制DNA复制的四环素类抗生素(如多西环素,米诺环素等)和抑制DNA旋转酶并造成染色体不可逆损害以阻断DNA复制的喹诺酮类抗菌药物(如诺氟沙星,环丙沙星,

7、左氧氟沙星和莫昔沙星等).但四环素类抗生素可使患儿牙齿出现黄染,牙釉质发育不全,并可发生龋齿,甚至可影响婴幼儿骨骼生长,因此目前仅限用于8岁以上患儿;喹诺酮类药物也因可影响儿童骨骼发囡圄育而仅用于对大环内酯类及四环素类抗生素禁忌的患儿.美国食品药品监督管理局(FDA)明确规定:大多数喹诺酮类药物不得用于18岁以下患儿;氨基糖苷类药物虽有抗MP作用,但其可逆或不可逆耳毒性和肾毒性使其临床应用也受到一定限制.1大环内酯类抗生素在儿童MP感染中的应用目前治疗儿童MP感染首选以红霉素为代表的大环内酯类抗生素.临床上红霉素抗MP感染的疗程一般为l421天,但常因较严重的胃肠道反应而难以完成疗程;吉他霉素

8、虽同属于大环内酯类抗生素,但抗MP的活性不如红霉素强,然而吉他霉素为静脉用药,胃肠道反应较红霉素明显减轻.近年出现的新一代大环内酯类抗生素,如罗红霉素,阿奇霉素对MP感染也有明显疗效.罗红霉素一日58mg/kg,分2次口服,胃肠道反应轻,且效果优于红霉素片剂,可用于轻症MP感染的维持治疗.阿奇霉素抗菌谱与红霉素相似,由于具有在巨噬细胞及成纤维细胞内浓度高,可以被巨噬细胞转运至感染部位及在感染部位浓集的特点,其抗菌作用较红霉素更强且持久,更值得注意的是阿奇霉素血浆半衰期长,通常只需连服3天,间隔4天,在停药的4天中其组织浓度仍然能达到MP的90%最低抑菌浓度(M/C9)以上,故依从性好,可达到良

9、好控制以及清除病灶作用.目前临床上主张轻,中度MP感染控制采用抗MP抗生素24周,重症以46周为宜,如果因胃肠道反应而不能坚持长时间连续服用大环内酯类抗生素者,可选用组织浓度更高的含氮大环内酯类药物.1.1抗生素序贯疗法有效控制MP感染,除合理,联合,足量,足疗程使用有效抗生素外,还要注意采用目前国内外临床上广泛应用的抗生素序贯疗法,该疗法不仅可有效控制MP感染,而且还可降低治疗费用,方便患儿用药,从而提高患儿的依从性.Daxkoeck等报道,利用实时PCR技术发现,常规PCR检测外周血标本均阴性的患者存在MP感染,并提出MP血症的概念,由此人们意识到:如果临床上要进一步获得理想的抗MP感染的

10、疗效,就必须解决抗MP敏感药物的血药浓度与细胞内浓度的平衡问题,需要采用相对血药浓度较高的红霉素与阿奇霉素的序贯疗法,即先静脉滴注红霉素10天左右,然后再口服阿奇霉素3天,停4天,如此反复3次,大多可获得较为满意的疗效3】.但到目前为止,应用大环内酯类抗生素序贯治疗MP感染国际上还没有一致推荐的方案.1.2抗MP感染药物耐药机制研究尽管大环内酯类抗生素是治疗儿童MP感染的首选药物,但近年来部分患儿对大环内酯类抗生素耐药,大大增加了抗MP感染治疗的难度.研究表明,大环内酯类抗生素通过与细菌核糖体50S大亚基组成部分的23SrRNA结构域V区和II区直接结合而灭菌,若其结合部位的碱基点突变或结合位

11、点发生甲基化或二甲基化,都会影响抗生素与靶细菌的结合,最终影响其灭菌能力.目前大环内酯类抗生素与靶细菌结合位点的甲基化是研究的主要热点.有文献2报道,大环内酯类抗生素的耐药机制与细菌中存在的erm基因相关.此基因编码对红霉素耐药的甲基化酶,后者能将23SrRNA上特异性腺嘌呤残基N6位双甲基化,从而改变核糖体的构象,通过抗生素结合位点重叠而降低对抗生素的亲和力,进而影响其抑菌作用.耐药机制除发生在抗生素与靶细菌结合环节外,尚有研究提示细菌细胞膜成分的改变(如mef或1TISr基因编码特殊膜蛋白),形成主要由外膜通道蛋白,融合蛋白和胞质膜外排蛋白组成的异常膜蛋白,该膜蛋白可将药物排出体外阻止药物

12、与靶部位作用而降低药物的抑菌作用.细菌还可产生大环内酯类抗生素纯化酶,破坏大环内酯类抗生素结构使其失去抗菌活性从而产生耐药.近l0年针对MP耐药机制的研究,尤其针对红霉素及其衍生物结构改造的研究,获得了第三代对耐药菌有效的大环内酯类抗生素,如泰利霉素(telithromycin)和赛红霉素(cethromycin)14-5o泰利霉素为安万特公司研发的首个新型第三代大环酮内酯类抗生素.有人认为:细菌耐药一般通过遗传突变,改变与药物结合的蛋白或虽与药物结曹兰芳,等.儿童肺炎支原体感染的药物治疗.2009年第30卷第4期综述评论合,但却很快将药物排出,使药物失效6】.针对细菌耐药性进行针对性修饰,成

13、功开发的泰利霉素,增加了与一般大环内酯类药物作用靶点不同的另一个结合靶点,致使细菌无法通过单一遗传突变使药物失效.事实上细菌需3个位点突变才能对泰利霉素产生耐药(在60位上有13个相邻甘氨酸的插入),而且泰利霉素的分子量较大,细菌无法很快将其排出.正因为有这样的改良,泰利霉素对那些耐多种抗生素的致病菌具有很强的抗菌活性.但由于近年FDA陆续收到该药与某些严重肝损伤,肝功能衰竭及罕见视力损害有关等病例报道,FDA已经在该药的适应证中去除了鼻窦炎和细菌感染致慢性支气管炎急性恶化等疾病,以提高药物使用的安全性7-8.酮内酯类第2个开发上市的品种是美国雅培公司的赛红霉素.由于泰利霉素的使用安全性受到质

14、疑,故赛红霉素在此方面尤其受到重视.近日公布一项名为CL.06的评估赛红霉素安全性和有效性的III期临床研究显示,赛红霉素与克拉霉素在轻,中度社区获得性肺炎(CAP)治疗方面均能获得良好疗效,且赛红霉素与克拉霉素的安全性相近.大环内酯类抗生素耐药问题错综复杂,MP治疗无效的可能性也随之增大,临床需要有类似新一代酮内酯类药物等具新作用机制的抗生素来克服日渐增多的耐药性.结构新型化合物如6.取代氨基甲酸酯的酮内酯化合物JNJ.17069546,其抗elm(B)介导耐药菌活性优于泰利霉素,对erm,mef介导耐药菌,其M/C比泰利霉素低24倍;另外还有如新型6,11.桥酮内酯衍生物EP.013420

15、和EP.12344对具主动外排机制的耐药菌均有良好的抗菌活性.这些新型大环内酯类抗生素保留了对敏感菌的抗菌活性,同时对耐药菌也有良好的抗菌活性.1.3MP感染诱发儿童支气管哮喘的治疗近年还发现,MP感染与儿童支气管哮喘的发病有着密切关系¨.对大环内酯类抗生素非抗菌作用的研究发现,红霉素,罗红霉素,克拉霉素及阿奇霉素等均可使支气管哮喘患者外周血单个核细胞(PBMC)中辅助T淋巴细胞(Th2)过度活化和Th2类细胞因子的偏移状态得以纠正,从而用于辅助治疗儿童轻,中度哮喘,以期能尽量减少因长期使用吸入型糖皮质激素(ICS)带来的不良反应】".对于MP感染诱发的难治性哮喘,在使用控

16、制哮喘药物同时联用大环内酯类抗生素是成功治疗儿童哮喘的重要手段.大环内酯类抗生素8周治疗方案,能显着改善难治性哮喘患儿的气道炎症,并能明显改善其生活质量.非嗜酸性细胞哮喘患者应用这一治疗方案获益最为显着,同时也提示非嗜酸细胞性哮喘患者对该方案疗效最好.该治疗方法能显着减少气道中的中性粒细胞数量【】,故在肺炎支原体感染诱发的儿童支气管哮喘常规治疗中,足量,足疗程联用大环内酯类抗生素的治疗方法己得到普遍重视.2MP感染的免疫治疗MP感染宿主与其免疫系统相互作用,能产生广泛的异常免疫反应.针对MP感染的免疫治疗可分为特异性和非特异性免疫治疗.特异性免疫治疗主要针对MP感染应用各种特异性疫苗;非特异性

17、免疫治疗主要应用各类免疫调节剂尽可能调节由于MP感染而引起的机体免疫功能紊乱状态.MP感染的特异性免疫治疗目前尚未应用于临床.有些关于MP的灭活疫苗,减毒活疫苗及菌体成分等相关疫苗的研究,由于其仅能获得较低的免疫性故尚滞留在动物试验阶段.许多研究均发现,MP感染时黏附宿主细胞的介导结构不仅是P1蛋白,同时还有P30,HMW1,HMW2等蛋白的共同作用.因此提出可利用抗P1或者抗P30抗体阻止MP的黏附作用,从而降低MP的致病作用12-13.所以,免疫接种可预防MP感染,阻止其流行.虽然有些疫苗可产生保护性抗体,但预防发病的保护力很小;又因为MP感染后免疫蓄积的原因,免疫预防不但不能减少发病,而

18、且再感染后病情反较未接种疫苗者更重.目前MP基因工程疫苗和诊断抗原的研究具有重要的意义,并且已发现黏附于宿主呼吸道上皮是MP致病的关键步骤,Pl黏附蛋白是MP的主要黏附蛋白,也是主要的免疫原,因此P1黏附蛋白或其亚单位有希望作为MP基因工程疫苗和四诊断试剂盒的候选抗原.此外还发现,MP感染会出现多种细胞因子表达的变化,并在疾病的发生发展过程中起重要作用.针对性调节这些细胞因子的表达是否对MP感染治疗有益已经成为相关研究热点,如当发现白介素(IL)一8和肿瘤坏死因子(TNF)一Ct是发生MP肺炎后导致肺部纤维化形成的重要因素之一时,临床上就提出在疾病早期应用抗IL一8和抗TNF一的单克隆抗体治疗

19、重症MP感染,以期减轻肺部炎症性损伤E14-151;也有文献报道细胞因子在MP感染时的变化并未有统一的结论,各种细胞因子的产生情况大多呈曲线分布,故单纯补充或阻断某种细胞因子会干扰机体自身的免疫反应,从而造成更大的损伤.因此,对于MP感染治疗,借用药物来调整机体细胞因子种类及浓度能否应用及如何应用于临床还有待进一步研究.3MP感染时出现肺外并发症的治疗当MP合并泌尿,神经及心血管等系统并发症时,需采用阿奇霉素一日10mg/kg或克拉霉素一目15mg/kg治疗,总疗程以不少于23周为宜.MP合并心肌炎时,抗感染疗程46周;同时补充足够的钾及适量的液体.并可应用l,6-二磷酸果糖(FDP),轻者口

20、服,重症者宜静脉滴注.近期研究提示:对于MP感染累及中枢神经系统者,应及时使用糖皮质激素治疗,与未使用糖皮质激素治疗的对照组比较,患儿的好转及治愈率均明显提高.但目前应用糖皮质激素治疗与MP感染相关的StevensJohnson综合征临床价值尚未得到肯定.对诊断为MP感染特别是婴幼儿重症肺炎,伴特殊综合征(如皮肤黏膜淋巴结综合征,幼年特发性关节炎全身型),且临床应用红霉素正规治疗无效者,应考虑耐药可能,须及时加用糖皮质激素或其他特殊治疗(如高剂量丙种球蛋白,阿司匹林等),可提高疗效.4难治性及重症MP感染的治疗目前对难治性MP感染的定义尚不明确,初步定义为:经大环内酯类抗生素治疗效果不佳(单用

21、大环内酯类抗生素治疗I周左右,患儿病情仍未见有好转),病情除严重肺部病变外还伴肺外多系统并发症,病程长(一般认为大于34周),甚至迁延不愈的MP感染,其中相当部分是重症MP感染.重症MP感染的临床表现是由于MP感染后机体产生过度的炎症反应导致急性肺损伤,多脏器功能衰竭等.对于耐药导致难治性MP感染的治疗,目前仍首选大环内酯类抗生素,应用较广且较有效的仍为红霉素,阿奇霉素序贯疗法即红霉素静脉滴注37天,口服阿奇霉素3天,停用4天,7天为一疗程.为了达到根治的目的,根据病情可按此方案重复24次,有的甚至达48次.目前认为:该方案不良反应小,依从性好,疗效较满意.另外还可联合利福平治疗重症MP感染&

22、#168;,因利福平与大环内酯类抗生素作用于蛋白质合成的不同阶段,因而对MP有协同抑菌作用.对于难治性MP感染患儿还需注意有无MP血症,全身炎症反应综合征或过度的自身免疫反应的存在;遇到迁延不愈的患儿,需要注意MP对大环内酯类抗生素的耐药性;对于肺部阴影长期持续不消者,还需要考虑MP感染引起闭塞性细支气管炎导致肺不张的可能.若采用上述方法疗效仍不佳者,需考虑存在混合感染的可能,包括其他细菌,病毒及非感染性肺部疾患,需加用头孢菌素类抗生素或抗病毒药物,拓宽抗菌谱,以期达到广谱抗感染作用.混合感染也己成为近期MP重症感染的特点之一.混合感染易使病情变得复杂,导致迁延不愈,增加治疗难度.据报道,儿童

23、社区获得性肺炎(CAP)混合感染率为8%40%,年龄越小,混合感染的概率越高.对7个儿科医学中心CAP有关的病毒和细菌血清病原学研究结果显示:MP混合双病毒或双细菌感染各占014%,细菌和病毒混合感染占3%30%.有文献报道,MP亦可合并鞭毛虫,纤毛虫及真菌感染.对治疗表现耐药而出现重症MP感染者,有必要及时,早期,短程应用糖皮质激素,这对阻止炎症反应的发展,减轻感染中毒症状,预防和控制哮喘及其他并发症等有重要临床价值.糖皮质激素应_2009至g曹兰芳,等.儿童肺炎支原体感染的药物治疗.2009年第30卷第4期综述评论用指征为:急性期病情严重的MP感染;肺部病变迁延而出现肺不张,肺问质纤维化,

24、支气管扩张及肺外并发症者.有学者建议应用糖皮质激素如氢化可的松或琥珀酸氢化可的松,每次510mg/kg静脉滴注;或地塞米松每次0.10.25mg/kg,静滴;或泼尼松一日12mg/kg分次口服,一般疗程35天,以阻断相关的免疫学发病机制.对于有明显免疫功能缺陷,药物性免疫抑制,唐氏综合征和镰状细胞性贫血等特殊基础疾病的患儿或伴心肺功能障碍者,尤其当MP感染后合并或继发混合感染,造成机体组织损伤较迅速且较严重时,作为补充疗法可应用丙种球蛋白进行积极的支持治疗.5结语总而言之,在明确诊断MP感染后,应及时根据不同情况综合利用各种治疗手段,以期减少重症和难治性MP感染的发生概率,减轻MP对组织器官的

25、损害,避免并发症的发生,降低感染后复发率.未来随着对MP感染的病原学,发病机制等方面更深入的研究,针对性治疗新思路及新方法将使MP感染的治疗更加完善及有效.参考文献:GendrelD,BiscardiS,MarcE,eta1.Mycoplasmapneumoniae,communityacquiredpneumoniaandasthmaJ.ArchPediatr,2005,12(Suppl1):S7一Sl1.DaxboeckF,KrauseR,WenischC.LaboratorydiagnosisofMycoplasmapneumoniaeinfectionJ.ClinMicrobiolIn

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