两种吲唑合成方法的改进

1、两种吲唑合成方法的改进 毅*易奋飞 何( 西南石油大学化学化工学院 成都 610500)摘 要 苯乙烯类吲唑衍生物是一类重要的类胰岛素生长因素 1 受体抑制剂。本文介绍了它的两种合成原料: 6-氯-3-甲基吲唑和 6-氟-3-羰甲基吲唑的合成方法，并对以邻卤苯羰基类化合物为原料生成苯腙再分子内环化和吲哚的重氮化反应这两种方法进行了改进。改进后的方法产率大大提高，反应时间缩短，后处理简化，更利于吲唑类化合物的大规模生产，对吲唑的工业化生产和医药行业具有重要的意义。关键词 分子内环化 重氮化反应 吲唑The Improvement of Two Kinds of Synthetic Methods

2、 of IndazolesYi Fenfei，He Yi*( College of Chemistry and Chemical Engineering，Southwest Petroleum University，Chengdu 610500)Abstract The styrenes derivatives of the indazole were a type of important IGF-1R inhibitor In this article，the synthetic methods of two kinds of starting materials which are 6-

3、chloro-3-methyl-1H-indazole and 6-fluoro-1H-indazole-3-carbaldehyde were introduced And the methods of intramolecular cyclization of phenylhydrazine using o-halogen phenylcarbamoyl as starting materials and diazo-reaction of indole were improved The improved methodsmade to raise the yield，shorten th

4、e reaction time and simplify the post-treatment It was good for full scale operation ofthe indazoles，and had important sense on production in industry and medical vocationKeywords Intramolecular cyclization，Diazo reaction，Indazole苯乙烯类吲唑衍生物( 1a) 是一种有效的类胰岛素生长因素 1 受体( IGF-1R) 抑制剂，对肿瘤的治疗具有重要的意义1。本文在采用 6

5、-氯-3-甲基吲唑( 1b) 或 6-氟-3-羰甲基吲唑( 1c) 来合成 IGF-1R 抑制剂的过程中，对吲唑的合成方法进行了改进( 化合物结构见图式 1) ，使其更利于工业化生产。图式 1 1H-吲唑类化合物的化学结构Scheme 1 The chemical structures of the 1H-indazoles吲唑类化合物的合成方法主要有以邻卤苯羰基类化合物为原料生成苯肼 ( 或苯腙) 然后分子内环化2 4、邻甲基苯胺类化合物的重氮化反应5、靛红的重氮化反应6 以及吲哚的重氮化反应7 等。但 是，以上合成方法的产率都低，后处理复杂，不适用于吲唑的大量生产。为了探索更适用于大量生产

6、的 吲唑合成方法，本文分别以苯乙酮类化合物和吲哚类化合物为原料，对苯腙的分子内环化和吲哚的重氮 化反应进行优化。在 苯 腙 的 分 子内关环的反应中，将 中 间 体 苯 腙 3 单 独 分 离 出 来，处 理 后 在 DMF、 KHCO3 中反应 1d 得到高产率的吲唑 1b。在吲哚的重氮化反应中，本文用四氢呋喃替代文献中一般使易奋飞 女，26 岁，硕士，主要从事药物合成研究工作，* 联系人，E-mail: heyi007 163 com2011-03-03 收稿，2011-03-29 接受http: / / www hxtb org化学通报 2011 年 第 74 卷 第 8 期·

7、761·用的二氧六环或丙酮来溶解吲哚，并加大水的用量，使后处理得到大大简化，只需过滤就可得到较纯的固体，不用进一步纯化就可进行下步反应，产率也得到提高。反应式见图式 2。图式 2 化合物 1b 和 1c 的合成路线Scheme 2 The synthesis routes of compounds 1b and 1c11. 1实验部分主要仪器与试剂2，4-二氯苯乙酮、6-氟吲哚、亚硝酸钠、水合肼、N，N-二甲基甲酰胺( DMF) 、二氧六环、碳酸钠、碳酸氢钠、浓盐酸、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、无水硫酸钠等均为市售分析纯试剂。液相色谱质谱联用仪( Agilent Technologi

8、es) 、Bruker 核磁共振谱仪。6-氯-3-甲基吲唑( 1b) 的合成31. 21. 2. 12，4-二氯苯 腙 ( 3 ) 的 合 成2，4-二 氯 苯 乙 酮 ( 30g，0. 1587mol ) 与 水 合 肼 ( 60mL ) 、二 氧 六 环( 40mL) 混合加热至回流，反应 3h，冷却至室温。向反应液中加入 CH2 Cl2 ( 200mL) ，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层。合并水层，用 CH2 Cl2 萃取 2 次。合并有机层，用无水 Na2 SO4 干燥，减压旋干，得 32. 2g+ 。1 H NMR ( 300 MHz，CDCl ) : 5. 32 ( s，白色晶体，

9、产 率 100% 。LC / MS ( ESI)m / z: 204. 2 ( M + H)32H) ，7. 85( m，1H) ，7. 83( m，1H) ，7. 33( m，1H) ，2. 18( s，3H) 。熔点: 87 。1. 2. 26-氯-3-甲基吲唑 ( 1b) 的合成 2，6-二氯苯腙 ( 32g，0. 1576mol) 、KHCO3 ( 13. 2g，0. 1576mol) 在300mL DMF 中混合加热至回流，反应过夜。反应液冷却至室温，加入 500mL 乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤。合并水层，用乙酸乙酯萃取 2 次。合并有机层，用无水 Na2 SO4 干燥，减压

10、旋干，得褐色油状液体。用 60mL 石油醚打浆，过滤得灰白色固体 21g，产率 80. 25% 。LC / MS ( ESI) m / z: 167. 1 ( M +H) + 。1 H NMR ( 500 MHz，CDCl ) : 12. 86( bs，1H) ，7. 58( dd，J = 1. 5Hz，1H) ，6. 89( dd，J = 7. 5Hz，1H) ，36. 63( dt，J = 7. 5，1. 5Hz，1H) ，2. 60 ( s，3H) 。熔点: 159. 6 。6-氟-3-羰甲基吲唑( 1c) 的合成7e将 NaNO2 ( 63. 9g，0. 9259mol) 溶 于 2.

11、 3L 水 中，室温下滴加浓盐酸至 pH 为 2 3。再 将 6-氟 吲 哚( 25g，0. 1852mol) 的 THF( 150mL) 溶液缓慢滴入 NaNO2 的水溶液中。滴加完后室温搅拌 30min，过滤得1. 328. 2g 红色固体，产 率 92. 9% 。LC / MS ( ESI) m / z: 165. 1 ( M + H) + 。1 H NMR ( 300MHz，DMSO- d ) : 610. 16( s，1H) ，8. 13( m，1H) ，7. 51( m，1H) ，7. 24 ( m，1H) 。熔点: 162 。22. 1结果与讨论邻氯苯羰基与肼的缩合2. 1. 1

12、 原料的选择 吲唑 1b 的合成可选择原料 2-氟-4-氯苯乙酮或 2，4-二氯苯乙酮，虽然 F 比 Cl 的吸电子性强，与水合肼能发生良好的缩合反应，但是后者价格明显便宜很多，从利润考虑，选择 2，4-二氯苯乙酮为原料利于大量生产。反应方法的确定 邻卤苯羰基化合物与肼转化成吲唑的机理3 是，苯羰基先与肼形成邻卤苯2. 1. 2腙，再分子内关环得到相应的吲唑类化合物。在苯腙的关环过程中会生成一种杂质，该杂质已证明是取代苯化合物 5a f( 图式 3) 。根据文献3，吲唑 1ba 可由邻卤苯乙酮 2 与水合肼在 DMF 和 K2 CO3 中http: / / www hxtb org·

13、762·化学通报 2011 年 第 74 卷 第 8 期分子内环化得到。经实验证明，化合物 2a 与水合肼反应 2d 后得到的产物是取代苯化合物 5a 和吲唑1ba( 产率比为 9 1) 的混合物，产物不易分离，反应效率低。本文将苯腙 3a 单独分离出来，在无水环境下反应，得到了产率较高的 6-氯-3-甲基吲唑( 1b) 。图式 3 3-甲基吲唑类化合物的合成机理Scheme 3 The synthesis mechanism of3-methly-1H-indazoles反应条件的确定 在对反应方法的研究过程中发现: ( 1) 碱的选择对苯腙的分子内缩合至关重2. 1. 3要，强碱

14、( 如碳酸钠、三乙胺) 比弱碱能更快更多地促进苯腙转化成苯环，因此，吲唑的合成只能选择弱碱( 如碳酸氢钠、嘧啶) ; ( 2) 反应温度不能超过 110 。苯腙在 140 150 下要放热分解，生成副产物 邻卤乙苯 5a f，低温下可降低转化为苯环的速度，提高产物收率。由于该反应采用回流反应，溶剂直 接决定反应体系的温度。为此，考察了邻氯苯腙在不同溶剂 下 的 反 应。由 表 1 可 知，2，4-二 氯 苯 腙 在 DMF 中比 DMSO、乙腈、二氧六环中反应更有优势，反应时间短且产率高。表 1 不同溶剂下苯腙的分子内缩合Tab 1Intramolecular condensation of

15、phenylhydrazone in different solvents溶剂反应时间 / h温度 / 产率 / %DMFDMSO 乙腈 THF 乙二醇1612484840110150806516580. 25301015452. 1. 4 方法拓展本文将该方法拓展，合成了一系列的 3-甲基吲唑类 1b 化合物，见表 2。表 2 不同取代基的 3-甲基吲唑类化合物Tab 2 3-methyl indazoles with various substituentsLC-MS熔点1序号 产物RX产率 / %H NMR( ESI) m / z/ ( 360MHz，CDCl3 ) 12. 86 ( b

16、s，1H) ，7. 58 ( dd，J = 1. 5Hz，1H) ，6. 89( dd，J = 7. 5Hz，1H) ，6. 63 ( dt，J = 7. 5，1. 5Hz，1H) ，2. 60 ( s，3H)167. 1( M + H) +11ba6-ClCl80. 25159. 6( 500MHz，CDCl3 -d6 ) 7. 82( d，J = 1. 5Hz，1H) ，7. 45( dd，J = 9. 0，1. 5Hz，1H) ，7. 31 ( d，J = 9. 0Hz，1H) ，2. 56( s，3H)212. 1( M + H) +21bb5-BrF55179( 300 MHz，CD

17、Cl3 -d6 ) 8. 63 ( s，1H) ，8. 23 ( dd，J = 3Hz，2H) ，7. 46( d，J = 3Hz，1H) ，2. 60 ( s，3H)5-NO231bcCl176. 1( M-H)80213( 300 MHz，CDCl3 ) 7. 71 ( d，J = 7. 5Hz，1H) ，7. 32 7. 48 ( m，2H) ，7. 16( t，J = 7. 5Hz，1H) ，2. 65 ( s，3H) 133. 1( M + H) +41bdHF75. 7113( 400MHz，CDCI3 ) : 12. 89( bs，1H) ，7. 65 ( m，1H) ，7. 5

18、8 ( m，1H) ，7. 3( m，1H) ，2. 6 ( s，3H)211. 98( M + H) +51be6-BrF62191( 360 MHz，CDCl3 ) 12. 89 ( bs，1H) ，7. 62 ( dd，J = 8. 8，5. 1Hz，1H) ，7. 09( dd，J = 9. 0，2. 0Hz，1H) ，6. 93 ( dt，J = 9. 1，2. 0Hz，1H) ，2. 60 ( s，3H)151( M + H) +61bf6-FCl88116http: / / www hxtb org化学通报 2011 年 第 74 卷 第 8 期·763·2.

19、 22. 2. 1吲哚的重氮化反应反应机理 吲哚与亚硝酸钠的重氮化机理是，亚硝酸钠先进攻吲哚的 C3 位生成肟 7a d，在酸的作用下进行 N-亚硝基化，再重排得 3-羰甲基吲唑类化合物( 1c) ，详见图式 47a。图式 4 3-羰甲基-1H-吲唑类化合物的合成机理Scheme 4 The mechanism of 3-carbaldehyde -1H-indazoles加料方法的影响 该类反应有两种加料方式。方法一7b d: 当 R = 6-CN( 或 6-NO，6-COOH，5-2. 2. 2COOMe) 时，先将吲哚类化合物悬浮于亚硝酸钠水溶液中，室温下滴加盐酸到 pH = 2，悬浮液

20、反应 3h，用乙酸乙酯萃取、浓缩、过柱得相应的吲唑类化合物，产率都较高。方法二7a，7e f: 当 R = 6-F( 或 5-Cl，4-Cl) 时，先将亚硝酸钠溶于大量水中，用浓盐酸调 pH = 2，再滴加吲哚的二氧六环溶液，室温反应 1h，用乙酸乙酯萃取、浓缩、过柱得相应的吲唑类化合物，产率普遍较低。这说明吲哚的重氮化反应有利于腈基、硝基等吸电子性强的基团，对吸电子性低的卤基团不利。本文以 6-氟吲哚为原料，对以上两种加料 方式进行了研究，发现方法二的反应效果明显比方法一的好，参见表 3。表 3 不同反应条件对吲哚重氮化反应的影响Tab 3The effect on diazo reacti

21、on of indole in various reaction conditions序号溶剂反应条件产率 / %12二氧六环二氧六环法 1法 210302. 2. 3 溶剂的影响溶剂对吲哚重氮化反应也起着重要的作用。首先，水的用量要大，有利于吲唑的形成。其次，在加料方法确定的情况下( 方法二) ，有机溶剂的选择也很重要，实验发现四氢呋喃的效果最好，不同溶剂对反应的影响见表 4。表 4 不同有机溶剂对吲哚重氮化反应的影响Tab 4The effect on diazo reaction of indole in various solvents123456溶剂产率( % )二氧六环68丙酮45

22、四氢呋喃92. 9乙醇25二甲亚砜30乙腈552. 2. 4 方法拓展 本文将该方法拓展，合成了一系列的 3-羰甲基吲唑类化合物( 1c) ，见表 5。表 5 不同取代基的吲哚合成吲唑类化合物Tab 5 The indazoles synthesized by indoles with various substituents1 H NMR内容 产物R产率 / % LC-MS( ESI) m / z熔点 / ( 300 MHz，DMSO-d6 ) 10. 16 ( s，1H) ，8. 13 ( m，1H) ，7. 51 ( m，1H) ，7. 24( m，1H)( 300 MHz，CDCl3

23、) 8. 34 ( d，J = 7. 5Hz，1H) ，7. 58 ( d，J = 7. 5Hz，1H) ，7. 50 ( t，J = 7. 5，7. 5，1. 5Hz，1H ) ，7. 38 ( t，J = 7. 5，7. 5，1. 5Hz，1H ) ，10. 31 ( s，1H) ，10. 98 ( brs，1H)11ca6-F92. 9165. 1( M + H) +162147. 0( M + H) +21cbH75140( 300MHz，DMSO-d6 )7. 58 ( dd，J = 8. 8，0. 7Hz，1H) ，7. 76( dd，J = 8. 8，272. 95( M + H

24、) +31cc5-I622191. 7Hz，1H) ，8. 49 ( dd，J = 1. 7，0. 7Hz，1H) ，10. 17 ( s，1H) ，14. 30 ( brs，1H)( 300 MHz，DMSO-d6 )10. 33 ( s，1H) ，7. 92 ( d，J = 8. 1Hz，1H) ，7. 67 ( d，J205. 0( M + H) +41cd 4-COOMe40216= 7. 2Hz，1H) ，7. 58 ( t，J = 7. 2Hz，1H) ，3. 96 ( s，3H)http: / / www hxtb org·764·化学通报 2011 年 第

25、74 卷 第 8 期3结论以邻卤甲苯为原料的分子内缩合的方法，文献3所述，3-甲基吲哚类的合成可由相应的邻卤苯乙酮与水合肼在碱性环境下分子内环化得到。实验证明，当酮羰基邻位取代基为弱吸电子基( 如 Cl) 时，得到的产物大部分是邻卤苯腙类化合物，只有少量吲唑生成，且反应时间长，效率低。方法改进后，原料能完全转化为相应的吲唑化合物，产率大大提高，反应时间缩短，后处理简化，该方法还适用于各种取代基 的 3-甲基吲唑化合物的合成。在吲哚的重氮化方法中，3-羰甲基吲唑类的合成一般是由相应的吲哚与 亚硝酸钠反应得到，溶剂一般是用水、二氧六环或乙醇7。而对于吸电子性较弱的卤原子，产率明显偏 低，且后处理复

26、杂。方法改进后，将溶剂改成四氢呋喃，产率明显提高，过滤后所得产物纯度较高，不用 纯化即可进行下步反应，该方法适用于由卤取代吲哚合成相应的 3-羰甲基吲唑类化合物。改进后的方 法更利于吲唑类化合物的大规模生产，对吲唑的工业化生产和医药行业具有重要的意义。本实验还有 些不足之处，如邻卤苯腙的分子内环化是先加成再消去，还是亲核取代，还需要进一步的研究。参 考 文 献1 2 3 Kyowa Hakko Kogyo CO ，Ltd Tokyo: EP1847532 A1，2005I Candiani，G DArasmo，F Heidempergher et al Org Proc Res Deve ，2

27、009，13( 3) : 456 462K Lukin，M C Hsu，D Fernando et al J Org Chem ，2006，71( 21) : 8166 81724 aX M Li，S Chu，V A Feher et al J Med Chem ，2003，46( 26) : 5663 5673bK Inamoto，M Katsuno，T Yoshino et al Tetrahedron，2007，63( 12) : 2695 2711cD D Gaikwad，S Abed1，R P Pawar et al Int J Chem Tech Res ，2009，1( 3) : 442 445dJ J Cui，G-L Araldi，J E Reiner et al Bioorg Med Chem Lett ，2002，12( 20) : 2925 29305 aP Schumann，V Collot，Y Hommet