恢复生理性胰岛素分泌

1、恢复生理性胰岛素分泌恢复生理性胰岛素分泌河南省人民医院河南省人民医院李全忠李全忠& 2 2型糖尿病患者的胰岛素分泌型糖尿病患者的胰岛素分泌q 早期分泌时相缺失的后果早期分泌时相缺失的后果q 诺和龙诺和龙 的胰岛素分泌模式和疗效的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容讨论内容正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌q 第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相q 细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激, ,在在0.5-1.00.5-1.0分钟的潜伏分钟的潜伏期后期后, ,出现快速分泌峰出现快速分泌峰, ,持续持续5-105-10分钟后减弱分钟后减弱. .反映反映 细胞储存颗

2、粒中细胞储存颗粒中胰岛素的分泌胰岛素的分泌q 第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相q快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰, ,其峰值位于刺激后其峰值位于刺激后3030分钟左右分钟左右. .反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间( (分钟分钟) )血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖= 7.9mmol/Lpmmol/LWard WK et al. Diabetes Care 1984;7:4915023030 0 030306060

3、9090120120正常人正常人12012010010080806060404020200 0时间时间 ( (分分) )血浆胰岛素血浆胰岛素 ( (U/ml)U/ml)葡萄糖葡萄糖2020g g2 2 型糖尿病型糖尿病30 0 30 60 9030 0 30 60 90 120120时间时间( (分）分）12012010010080806060404020200 0葡萄糖葡萄糖 20 20g g血浆胰岛素血浆胰岛素 ( (U/ml)U/ml)2 2型糖尿病早期胰岛素第一时相分泌障碍型糖尿病早期胰岛素第一时相分泌障碍2 2型糖尿病患者胰岛素分泌的变化型糖尿病患者胰岛素分泌的变化 早相是指进餐或早

4、相是指进餐或OGTT30OGTT30分钟左右胰岛素的峰值状态分钟左右胰岛素的峰值状态早相（早相（3030分钟）胰岛素释放（分钟）胰岛素释放（U/mlU/ml）一相与早相胰岛素分泌显著相关一相与早相胰岛素分泌显著相关Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人2型糖尿病患者型糖尿病患者0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120150180210240时间时间 (分钟分钟)nmol/L2 2

5、型糖尿病型糖尿病: :餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者(n=16)8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min2 2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式型糖尿病患者的胰岛素分泌模式q 正常胰岛素分泌正常胰岛素分泌脉冲式脉冲式进餐后呈双相分泌进餐后呈双相分泌q 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者脉冲式分泌受损脉冲式分泌受损早期早期 一相分泌消失，早相分泌减少或消失一相分泌消失，早相分泌减少或消失 +

6、 +二相分泌升高及峰值后移二相分泌升高及峰值后移病情进一步发展病情进一步发展 二时相分泌渐减二时相分泌渐减 2 2型糖尿病早期型糖尿病早期 B B细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸有反应）有反应）刺激反应不同，表明早期病人刺激反应不同，表明早期病人细胞功能损伤的可逆性细胞功能损伤的可逆性（包括第一时相的恢复）（包括第一时相的恢复）2 2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程2型糖尿病:胰岛细胞功能演变的四个时期q1期（ 细胞功能代偿期） 高胰岛素血症 细胞结构及胰岛素基因表达正常 血糖正常q2期（ 细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG） 1相分泌基本

7、消失 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正 常 血糖异常2型糖尿病:胰岛细胞功能演变的四个时期q3 3期（期（ 细胞功能重度失代偿期，糖尿病）细胞功能重度失代偿期，糖尿病） 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量减少 高血糖症q4 4期（期（ 细胞功能完全失代偿期）细胞功能完全失代偿期） 细胞合成及分泌功能基本丧失 _ 重度高血糖 对促泌剂无效Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988q 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答q 胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低q

8、 缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答q 两餐间不能恢复到基础状态两餐间不能恢复到基础状态q 胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素分泌搏动小而不规则q 胰岛素原分泌增加胰岛素原分泌增加 q 胰岛素分泌逐年减少胰岛素分泌逐年减少2 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点型糖尿病患者胰岛素分泌特点q 2 2型糖尿病患者的胰岛素分泌型糖尿病患者的胰岛素分泌& 早期时相分泌缺失的后果早期时相分泌缺失的后果q 诺和龙诺和龙 的胰岛素分泌模式和疗效的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容讨论内容q 抑制肝葡萄糖产生抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制脂

9、肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌抑制胰高糖素分泌q 减轻餐后血糖上升减轻餐后血糖上升q 减轻后期的高胰岛素血症减轻后期的高胰岛素血症q 一相释放消失可预测一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生和糖尿病的发生*q 餐时胰岛素分泌对维持餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要小时血糖控制非常重要Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905胰岛素第一分泌时相的临床意义胰岛素第一分泌时相的临床意义- - 细胞膜上的胰岛素等待

10、释放细胞膜上的胰岛素等待释放Diabetes Metab Res Rev 2001; 17 : 164-174*P0.01 ; P0.05 与研究与研究1及及3比较比较血血浆浆胰胰岛岛素素 (mU/mL)研究研究 I研究研究 II研究研究 III6050403020100*肝肝糖糖产产生生 (mg/kg.min)0.01.00.52.52.01.5*基础基础第一时相第一时相第二时相第二时相基础基础第一时相第一时相第二时相第二时相胰岛素第一分泌时相与肝糖输出的关系胰岛素第一分泌时相与肝糖输出的关系Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-295

11、6789 10 11 12 13060048012036024030分分钟钟胰胰岛岛素素浓浓度度 (pmol/L)餐后餐后2 2小时血糖小时血糖(mmol/L)(mmol/L)R = -0.75P 0.000156789 10 11 1213010008002006004002小小时时胰胰岛岛素素浓浓度度(pmol/L)餐后餐后2 2小时血糖小时血糖(mmol/L)(mmol/L)R = 0.52P 0.012型糖尿病型糖尿病 肥胖（肥胖（7例）例）正常正常 肥胖（肥胖（7例）例）2型糖尿病型糖尿病 非肥胖（非肥胖（8例）例）正常正常 非肥胖（非肥胖（9例）例）餐后餐后2 2小时血糖与小时血糖

12、与2 2小时胰岛素浓度及小时胰岛素浓度及3030分钟分钟胰岛素释放的关系胰岛素释放的关系010203040AIR低低AIR高高4年糖尿病累积发病率年糖尿病累积发病率N=145自自IGT进展为进展为2型糖尿病型糖尿病Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001N=254自正常人进展为自正常人进展为IGT051015202530AIR低低AIR高高4年年IGT累积发病率累积发病率胰岛素快速分泌相的减退预测胰岛素快速分泌相的减退预测IGTIGT和和糖尿病的发生糖尿病的发生1,2001,000800600400200002468DMIGTNGTAIR (U/ml)M (mg/k

13、g-embs/min) 高胰岛素血糖钳夹技术高胰岛素血糖钳夹技术早期胰岛素分泌与胰岛素敏感性早期胰岛素分泌与胰岛素敏感性Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794 U/ml5002004003001000023415DMIGTNGTNGTNGTNGT无糖耐量减退者无糖耐量减退者糖耐量进行性减退者糖耐量进行性减退者总例数总例数=23总例数总例数=11快快速速胰胰岛岛素素分分泌泌总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的进展进展 5 5年追踪年追踪Mitrakou A et al. Diabe

14、tes 1990;39:13812 2型糖尿型糖尿病病正常人正常人fmol/L60060 120 180 240 300糖摄入后时间糖摄入后时间( (分钟）分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素pmol/L012024036060060 120 180 240300血浆胰岛素血浆胰岛素mmol/L60060 120 180 240 300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min60060120 180 240 3008内源性葡萄糖生内源性葡萄糖生成成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖l 餐后显著高血糖餐后

15、显著高血糖（急性高血糖）（急性高血糖）l 餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症，增加，增加低血糖危险低血糖危险l 餐后高甘油三酯血症餐后高甘油三酯血症l 餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后血游离脂酸得不到有效控制早期时相胰岛素分泌消失的后果早期时相胰岛素分泌消失的后果早相胰岛素分泌模式受损早相胰岛素分泌模式受损餐后高血脂症餐后高血脂症延迟的胰岛素高分泌延迟的胰岛素高分泌餐后高血糖餐后高血糖血脂代谢异常血脂代谢异常 细胞耗竭细胞耗竭血管受损血管受损代谢综合症代谢综合症早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响q 2 2型糖尿病患者的胰岛素分

16、泌型糖尿病患者的胰岛素分泌q 早期分泌时相缺失的后果早期分泌时相缺失的后果& 诺和龙诺和龙 的胰岛素分泌模式和疗效的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容讨论内容q 葡萄糖钳夹试验葡萄糖钳夹试验 高胰岛素正糖钳夹高胰岛素正糖钳夹 高糖钳夹高糖钳夹胰岛素敏感性和胰岛素分泌的评估胰岛素敏感性和胰岛素分泌的评估GlucoseInsulinBG Monitor钳夹试验是什么？钳夹试验是什么？q 目的目的 检测胰岛素敏感性检测胰岛素敏感性q 方法方法 输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖，输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖， 以维持血糖在正常范围以维持血糖在正常范围q 测定指标测定指标 葡萄糖输注率（葡萄糖

17、输注率（GIR）高胰岛素正葡萄糖钳夹试验高胰岛素正葡萄糖钳夹试验GlucoselevelGlucoseinfusionrate (GIR)InsulinInjecting insulin usually reduces glucose levelsIn a clamp study, glucose levels are kept constant by infusing glucoseThe rate that glucose has to be supplied to keep levels constant is a measure of insulin action at a given

18、 time钳夹试验钳夹试验q 目的：检测目的：检测B细胞分泌功能细胞分泌功能q 方法：方法： 滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98 mg/dl或更高或更高 正常人在正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR) AIR过后，血胰岛素下降过后，血胰岛素下降 在维持高血糖状态下，可见到第在维持高血糖状态下，可见到第2时相分泌时相分泌q 测定指标测定指标 胰岛素量胰岛素量: 总量总量AUC（area under the curve)/峰值峰值 分泌速率分泌速率ISR （insulin secretion rate)高糖钳夹试验高糖钳夹试验2型糖尿

19、病患者瑞格列奈和二甲双胍联合型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性和胰岛素敏感性N.N. Rudovich, M.G. Leyck Dieken, H. Rochlita, A.F.H. PfeifferExp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400q评价瑞格列奈在评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素型糖尿病患者的胰岛素分泌模式分泌模式 q评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用敏感性的作用Rudovich NN et al. Ex

20、p Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.研究目的研究目的q 11位位2型糖尿病患者，曾经过饮食和口服降糖药型糖尿病患者，曾经过饮食和口服降糖药物治疗物治疗 性别（男性别（男/女）女）1/10年龄（年）年龄（年）57.91 (42-66)体重（公斤）体重（公斤）96.7 (63-135.2)体重指数（体重指数（kg/m2)32.19 (23.4-45)糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）8.2 (0.2-15)HbA1c (%)7.6 (6.1-10)Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 20

21、04, 112:395-400.病人基线特征病人基线特征q 固定剂量，安慰剂对照，交叉研究固定剂量，安慰剂对照，交叉研究瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid安慰剂二甲双胍850mg tid安慰剂二甲双胍850mg tid瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid（1周）（1周）于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和高胰岛素血症,正常葡萄糖钳夹Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.研究方法研究方法q 静脉葡萄糖注射进行静脉葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹小时高葡萄糖钳夹q 血葡萄糖

22、浓度钳夹在血葡萄糖浓度钳夹在11.1mmol/L q 输注胰岛素前输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后分钟及开始钳夹后60分钟给予分钟给予1mg瑞格列奈或瑞格列奈或1mg安慰剂安慰剂Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.高葡萄糖钳夹实验高葡萄糖钳夹实验胰岛素早期时相分泌胰岛素早期时相分泌（AUC 010分）分）胰岛素晚期时相分泌胰岛素晚期时相分泌（AUC 25180分）分）服药服药服药服药Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:3

23、95-400.瑞格列奈瑞格列奈刺激胰岛素早期和晚期时相分泌刺激胰岛素早期和晚期时相分泌q 调整输注葡萄糖，将血糖浓度维持在调整输注葡萄糖，将血糖浓度维持在4.5mmol/L左右左右3小时小时q 开始输注胰岛素前开始输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后分钟及开始钳夹后60分钟分钟给予给予1mg瑞格列奈或瑞格列奈或1mg安慰剂口服安慰剂口服Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.高胰岛素血症，正常血糖钳夹高胰岛素血症，正常血糖钳夹q 瑞格列奈与二甲瑞格列奈与二甲双胍合用使胰岛双胍合用使胰岛素敏感性素敏感性 (I

24、SI) 提高提高35Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.瑞格列奈与二甲双胍合用改善胰岛素敏感性瑞格列奈与二甲双胍合用改善胰岛素敏感性诺和龙诺和龙 组的给药组的给药后后血清血清C肽浓度肽浓度服药服药服药服药Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.瑞格列奈瑞格列奈在空腹高血糖下刺激在空腹高血糖下刺激细胞分泌细胞分泌服药服药服药服药Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Dia

25、betes 2004, 112:395-400.瑞格列奈瑞格列奈的亲的亲细胞作用依赖于实际细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度血葡萄糖浓度C肽浓度进行性下肽浓度进行性下降，诺和龙降，诺和龙 的亲的亲细胞作用依赖于实细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度际血葡萄糖浓度q瑞格列奈可以刺激胰岛素早期和晚瑞格列奈可以刺激胰岛素早期和晚期时相分泌期时相分泌 q瑞格列奈的亲瑞格列奈的亲细胞作用是依赖于细胞作用是依赖于实际血葡萄糖浓度实际血葡萄糖浓度q瑞格列奈与二甲双胍合用提高胰岛瑞格列奈与二甲双胍合用提高胰岛素敏感性素敏感性Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes

26、2004, 112:395-400.小结小结2型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖控制型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖控制瑞格列奈瑞格列奈 VS 格列美脲格列美脲MR Rizzo, M Barbieri, R Grella, N Passariello, M Barone, G Paolisso Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.q 目的：比较瑞格列奈与格列美脲对葡萄糖和进餐诱发的胰岛素目的：比较瑞格列奈与格列美脲对葡萄糖和进餐诱发的胰岛素分泌和餐后血糖波动的影响分泌和餐后血糖波动的影响q 14名名2型糖尿病患者进行的开放、随机交叉研究型糖尿病患者进行的开放、随机交叉研

27、究瑞格列奈1mg bid格列美脲 2mg/d（4周）（4周）于每个治疗期末进行进餐试验和高葡萄糖钳夹试验瑞格列奈1mg bid格列美脲 2mg/d2周低热量饮食入选期2周清洗期MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.研究目的与设计研究目的与设计 瑞格列奈瑞格列奈 P 格列美脲格列美脲第一相胰岛素 (pmol/L) 129.1123.6 0.010 106.8418.6第二相胰岛素 (pmol/L) 189.4234.4 0.003 144.2137.3稳态胰岛素 (pmol/L) 177.9433.7 0.002 131.6837.3第一相C

28、肽 (nmol/L) 2.80.5 0.21 2.50.5第二相C肽 (nmol/L) 4.10.5 0.021 3.50.5稳态C肽 (nmol/L) 4.00.4 0.006 3.40.5SI钳夹mgKg60/U/mL 41.1 0.046 3.20.9MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.研究结果研究结果黑圈：瑞格列奈组白圈：格列美脲组高糖钳夹试验高糖钳夹试验MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.瑞格列奈更加有效恢复一相胰岛素分泌瑞格列奈更加有效恢复一相胰岛素分泌黑圈：瑞格列奈组黑

29、圈：瑞格列奈组白圈：格列美脲组白圈：格列美脲组瑞格列奈治疗的患者瑞格列奈治疗的患者1相及相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲相胰岛素分泌均显著优于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.高糖钳夹试验高糖钳夹试验 - - 血浆血浆C C肽水平肽水平瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快, 餐后血糖控制显著优于格列美脲餐后血糖控制显著优于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 进餐试验结果进餐试验结果q 在高糖钳夹研究中，瑞格列奈治疗的患者在高糖钳夹研

30、究中，瑞格列奈治疗的患者1相及相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲相胰岛素分泌均显著优于格列美脲q 在进餐试验中，瑞格列奈组对于餐后血糖在进餐试验中，瑞格列奈组对于餐后血糖的控制显著优于格列美脲的控制显著优于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.小结小结诺和龙诺和龙有效全面控制血糖有效全面控制血糖7654321与安慰剂比较的改变与安慰剂比较的改变0Van Gaal L et al. Diab Res Clin Pract 2001; 53: 141Goldberg RB et al. Diabetes Care 1998; 21:

31、1897HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)Jovanovic L et al. J Clin Pharmacol 2000; 40: 49平均平均HbAHbA1c1c(%)(%)7 77.57.58 88.58.59 99.59.51010基线基线治疗期治疗期0 01 13 36 69 91212格列本脲格列本脲- -以前接受过治疗以前接受过治疗诺和龙诺和龙 - -以前接受过治疗以前接受过治疗格列本脲格列本脲- -新患者新患者诺和龙诺和龙 - -新患者新患者剂量剂量调整调整 维持期维持期月月瑞格列奈与格列本脲长期降低瑞格列奈与格列本脲长期降低HbA1c的疗效相当的疗效相当Diabetes Researc