影响片剂溶出度的因素探讨

1、并对流感病毒有明显的抑制作用;白花蛇舌草能提高白细胞吞噬功能及体液免疫。本临床研究也证实,诸药合用能较快地改善临床症状,特别是解除感冒的发热症状效果尤著。柴芩糖浆剂在应用过程中未发现任何不良反应,较汤剂使用方便,口感好,价格低廉,而且疗效可靠,值得临床推广使用。参考文献:1黄素嫦.柴芩合剂治疗感冒发热60例疗效观察J 1新中医,2002,34(4:282中华人民共和国药典委员会编.中国药典(2000版一部S.北京:化学工业出版社,20001附录V IB.37.3国家药典委员会.中国药典(2000版一部S.北京:化学工业出版社,20001附录I H.9.4陈贵廷,杨思澍.实用中西医结合治疗学M

2、,北京:中国医药科技出版社,1991.248.(收稿:2005-01-25;修回:2005-09-06影响片剂溶出度的因素探讨李芳美(南通精华制药有限公司,江苏南通226005摘要:通过对辅料的选择,工艺的影响,测定方法来讨论影响片剂溶出度的因素,提出合适的条件,切实提高片剂的溶出度,从而控制片剂的质量,以利提高片剂的生物利用度。关键词:片剂;溶出度;辅料;测定方法中图分类号:R943文献标识码:A 文章编号:1007-9939(200505-0019-03作者简介:李芳美(1967-,女,本科,工程师,从事药品生产技术控制与管理工作。近二十年来,随着生物药剂学的兴起和发展,人们发现同一药物的

3、不同片剂,虽然主药含量以及崩解度等指标均符合药典规定,但其疗效却有很大的差异。这其中就涉及到药片中药物的溶出(释放性能,也即溶出度差异的问题。固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关。中国药典关于溶出度测定从85年版开始,为7个品种,90年版为44个(4个胶囊,95年版127个,至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个,上升幅度之快,也进一步说明了对片剂进行溶出度测定对稳定制剂内在质量,提高生物利用度的积极意义。下文就影响片剂溶出度的因素进行探讨。1配方辅料的选择辅料应为“惰性物质”,性质稳定,不与主药发生反应,不影响主药含量测定,对药物的溶出和吸收无不良影响。实际上

4、,辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素,对片剂的性质甚至药效可产生很大的影响,因此应十分重视辅料的选择。1.1选用优良的填充剂要求填充剂具有良好的流动性和可压性,并具一定的粘结性,遇体液能迅速崩解。预胶化淀粉为淀粉经水解,保持了淀粉的形状,改善了其可压性、流动性,不改变其崩解性,制成的片剂硬度、崩解性都较好,释药速度快,有利于提高生物利用度。微晶纤维素具有高度可变性,对主药有较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂1。低取代羟丙基纤维素有较强的亲水性、膨胀性,吸湿性,同时具有较大的表面积和孔隙率,可压

5、性强,易成形,压制片外观整洁美观,硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,是优良的崩解剂和黏合剂。乳糖可压性、流动性都很好,制得的片剂光洁美观,释药速度快,对药物含量测定影响很小,对溶出度有好处。国外90%以上片剂都采用乳糖作填充剂。硫酸钙可压性、光洁性好,与其他辅料间结合紧密,尤其是处方中有中药提取物时,采用硫酸钙作填充剂时,不仅使颗粒成型性改观,也利于中药片的崩解2。处方中应避免使用糊精,糊精在水中的水解不均匀,不稳定,影响溶出,对某些药物有吸附作用,尤其对于某些小剂量药物,糊精的吸附作用会严重干扰主药的含量测定3。从溶出度角度,处方中凡用糊精,工艺用摇摆式颗粒机的,其溶出度不同程度受到影响。1.

6、2采用亲水性粘合剂采用聚乙烯吡咯烷酮(P VP作粘合剂制成的颗粒,表面具亲水性,压片后水分易湿润而渗入片剂内部,崩解快,有利于药物的溶出。李宝红等利用P VP 制成槲皮素固体分散体,使槲皮素在水中的溶解度增加7-110倍4。而羟丙基甲基纤维素(HP MC作为粘合剂可降低药物的接触角,使药物易于润湿,故能有效地改变片剂的二次崩解,从而显著提高溶出度5。一些采用淀粉浆作粘合剂进行湿法制粒的,则溶出度明显不理想。国内生产的复方磺胺甲噁唑片(Co.S MZ原用淀粉浆制粒,改用HP MC后,溶出速率从20分的40%-50%上升至80%,而国外某些厂家的同类产品也仅为67%左右6。1.3运用适宜的助流剂微

7、粉硅胶,即无定形Si O2,早期作为吸附剂,吸水、吸油性能好7。是带负电荷的触变胶,很轻,每1g其表面积为300-350m2,体积大。对带正电荷的药物,在药物表面形成负电膜,流动性佳,是亲水性很强的难溶性物质,通过毛细管作用来辅助崩解。1.4添加表面活性剂采用表面活性剂能增加片剂的润湿性,使水分借毛细管作用迅速渗透到片芯起崩解作用,大大提高片剂的溶出性能,常用的有吐温80,十二烷基硫酸钠等。难溶性药物一般疏水性强,而表面活性剂分子中有亲水基团和亲油基团,可在固体药物表面吸附,改善药物的疏水性质,使片子达到理想的崩解效果,提高片子的溶出度。但十二烷基硫酸钠具有强碱性,易造成上皮细胞充血、甚至脱落

8、,使用时应考虑其用量。1.5选用优质崩解剂崩解的作用机理有认为是膨胀作用,有认为是毛细管作用,也有认为是湿润热作用,取得共识的是膨胀和毛细管作用相结合。不论是水溶性还是难溶性药物,其体外溶出与片剂的崩解性能有直接关系,崩解快,有助于制剂中药物的溶出。羧甲淀粉钠(C MS2Na具有快速吸水膨胀的特点,膨胀率为200%-300%,具有良好的崩解性和可压性,能大大加快片子的崩解,很大程度地提高溶出度8。由于C MS2Na内加时不能产生很好的崩解性,而其在空气中又易吸潮,会降低其膨胀率,因而使用前于80烘干。交联聚乙烯吡咯烷酮(P VPP流动性好,不溶于水,但引湿性极强。堆密度小,比表面积较大,在片中

9、分散均匀,加上强烈的毛细管作用,水能迅速进入片剂中,促使网络结构膨胀而产生崩解,崩解效果好。郭涛等在麝香保心分散片的制备中,采用P VPP 为崩解剂(2/3内加,1/3外加,既保证了分散片的崩解,也有利于崩解后颗粒的进一步分散9。交联羧甲基纤维素钠(CC MCNa为水溶性纤维素的醚,引湿性较大,由于交联键的存在,不溶解于水,能吸收数倍量的水膨胀而不溶化,具较好的崩解作用和可压性。孙学惠等在制备单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片时发现,以CC MCNa为崩解剂的速崩后颗粒较细10。崩解剂的用量,理论上用量越多,膨胀性越好,但崩解时间不是最短,因为当崩解剂含量超过8%时,片剂内部毛细管变粗,水分的快速渗

10、透反而隔离了周围细孔结构区,使其中的空气不能及时逸出,阻止水分进入细孔区。2工艺的影响范金红等对6种尼莫地平片剂的溶出度比较研究中证明了工艺对片剂溶出度的影响,一般工艺制成的普通片剂普遍存在溶出性能差、生物利用度低的问题,直接影响临床疗效,而采用特殊工艺制成的尼莫地平分散片溶出速率却大大提高11。2.1粉碎、过筛原辅料进行微粉化处理,使其达到一定的粒度,混合后主药含量更为均匀,制得的片剂更为细腻均匀。片剂中有效成分的溶出速率也大为加快,同等重量的药物,粒度越小,表面积越大,溶解越快,细粉比粗粉的绝对生物利用度能提高20%。2.2制粒、整粒药物的颗粒度对于药物的质量有着直接的影响,颗粒度对药物的

11、溶出性能起决定作用。颗粒的粒度、均匀度、流动性影响了片剂的硬度、重量差异和含量均匀度12。颗粒的粒度愈小,压出片的硬度愈大,而均匀度、流动性好的颗粒,才能保证重量差异小,药物含量分布均匀,颗粒的第二次崩解好,从而改善药物的溶出性能。采用一步制粒法、湿法混合制粒则可将混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成,制得的颗粒大小均匀、外观园整,流动性好,干燥后可得近似球形的细小颗粒,这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻,药物溶出比较均匀,而采用摇摆式制粒机的工艺由于滚轴往复搓、拌软材,挤压出颗粒,尤其是两侧的长条,制成的颗粒硬度较大,崩解度、释放度、二次崩解均成问题。2.3压片制得的颗粒压片时应着重于压力、

12、片重、硬度等的调节,压力的大小可改变骨架片的密度,使片剂的比表面积、孔隙率和孔道率发生变化,从而影响药物的释放。一般情况下,压力越大,片剂比表面积、孔隙率及孔径减小,水分子进入片剂内部的速度变慢,崩解时间延长。但比表面积并不总是随着压力的增大而减小。一些药物片剂存在一个表面积最大时的压力(,在此压力之前加压,主要趋势是颗粒或结晶的破碎,所以压力越大,片剂比表面积越大,吸水速率快,一次崩解快,因而在压片时应着重于压力调整在适宜的度上,以寻求最快的崩解13。3测定方法的选择药物的溶出是其吸收的限制过程。很多药物的片剂体外溶出与吸收有相关性,因此溶出度测定可作为反映或模拟体内吸收情况的试验方法,选择

13、合适的测定方法可对片剂进行控制或评定其质量。3.1溶出条件的选择选择合适的溶出条件,可以客观地反映制剂的溶出情况,从而恰当地评价制剂质量。由于测试样品在不同溶剂中溶解度有所不同,应对规定的溶出介质进行筛选。药物在溶出介质中有一定的溶解度,同时对样品的测试无干扰现象,取样后,可补加等量同温溶出介质。在对两制剂或两种以上制剂与对照药品的溶出度评价中,取样的时间选择很重要,在溶出度测定中随着溶出时间的增长,溶出差异逐渐减小,如取样的时间间隔较长,有时会出现难以区分溶出差异的情况,因此应选择适当的取样间隔,才能较全面的比较溶出情况14。不同转速情况下,溶出结果会有所不同,应选择合适的转速,在该转速条件

14、下,溶出度结果无影响15。3.2溶出方法的选择中国药典2000年版附录溶出度测定方法有转篮法与桨法两种,相同转速时,转篮法使前期溶出较快,而桨法使后期溶出较快,分析其原因,这可能与片子篮中被篮网磨蚀有关,而桨法搅拌力比转篮法大,片子崩解后,颗粒能较好的悬浮于溶出介质中,与溶出介质的有效接触面积大,而使后期溶出较快,应结合样品的不同特性作有效的选择,以反映制剂真实的溶出情况16。影响片剂溶出度的因素并不是单一的、独立的,应综合考虑仔细分析,根据药物的某些性质,通过对两种以上制剂的溶出度评价中,筛选出合理的处方和制备工艺,从而确保产品的质量。参考文献:1黄桂华,李爱国,王春香,等.国产与进口微纤性

15、能的比较J.中国医药工业杂志,2003,34(11:561.2陈燕军,臧琛,赵小妹,等.几种常用填充剂与崩解剂在中药分散片应用中的性能比较J.中国中药杂志, 2002,27(8:580.3陆滨,阴凤霞.糊精对醋酸地塞米松等小剂量药物含量测定的影响J.中国药业,2003,12(1:40.4李宝红,张立坚,东野广智,等.槲皮素聚维酮固体分散体的研制J.中国药房,2004,15(11:660.5王鹏宇,杜丽爽,杜明仁.提高片剂溶出度的几种方法J华西药学杂志,1995,10(4:234.6沈慧凤.药用新辅料在制剂中的应用J新药与临床,1994,13(6:342.7朱照静,肖廷超,邱宗荫.泽泻脂溶性提取物吸收剂的研究J.中成药,2001,23(1:13.8陈建明,张仰眉,高申.受脂质体作为药物载体的研究进展J.药学实践杂志,2001,19(4:214.9郭涛,宋洪涛,赵明宏,等.麝香保心分散片的制备和人参总皂苷的体外溶出度研究J.解放军药学学报, 2003,19(1:15.10孙学惠,郭涛,宋洪涛,等.单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片的制备及体外溶出度研究J.中国药学杂志, 2003,38(8:605.11范金红,高尚伟,田作明,等.6种尼莫地平片剂的溶出度比较J.中国药房,2003,14(11:684.12王宁,王建新,宋崎等正交设