深入实施GMP不断提高制药装备水平

1、深入实施GMP不断提高制药装备水平自1995年我国开始GMP认证，至2004年7月1日，历时9年，尤其1998年成立国家药品监督管理局，并以国药管安1998189号文件下达“关于药品GMP管理工作有关问题的通知”，建立“药品认证管理中心”。从此，医药生产企业GMP的实施由鼓励转为强制，同时，规定制剂各类剂型及原料药成品GMP认证的最后期限。经过9年的努力，2004年7月1日前，有3101家药品生产企业通过GMP认证，占全国药品生产企业总数的61%，占全国医药市场份额的90%以上，药品合格率由1998年的89%上升至97%以上，这一年我国医药工业产值超4750亿元，销售产值突破3500亿元，化学

2、原料药达90万吨以上，其中50%供出口，占世界原料药市场份额22%以上，稳居世界第二，西药制剂及中药制剂也由1995年的1%升至4%5%的国际市场占有率。这象征我国的医药工业质量、管理正与WHO的GMP接轨、医药工业现代化进入一个崭新的阶段。制药装备是医药生产的重要手段，是GMP认证的重要硬件，谁都清楚，任何产品的产业化、任何新工艺、新技术的实现都有赖于相应的生产装备。总之，任何装备必须满足生产的需要，能够生产符合质量要求的产品。GMP明确指出“产品的质量是生产出来的，它贯穿于生产的全过程”。也就是说，只有符合GMP要求的设备，才能生产出符合质量要求的产品。虽然，近十年来，医药工业有了巨大的进

3、步，获得较快的发展，与此同时，制药装备在实施GMP中技术水平也获得提高，制药装备行业也进一步得到完善、充实、发展和壮大。但仍有较大的失衡，制剂工业明显落后于原料药工业，制药机械滞后于制药工业，因而阻碍了医药工业的更快发展，因此，在GMP认证工作告一段落时，对制药装备在GMP实施中所取得的进步与存在的不足有必要作一分析。 1GMP的实施提高了制药装备的技术水平 20世纪80年代，全国各地兴办不少药厂，由于大部分为中小企业，低水平重复建设严重、工艺落后、设备陈旧、管理水平低下，产品质量存在一定问题，只能内销，而且由于药品质量出现的医疗事故屡见不鲜。制剂产品很难打入国际市场，严重制药着医药工业的发展

4、。为了确保百姓的用药安全有效，为了在国际市场占有一席之地，药品的质量必须与国际标准接轨，因而呼唤医药生产纳入法制化、科学化的轨道，因而国家制订第一部药品管理法和药品生产质量管理规范（简称GMP），尤其1998年始，国家将GMP由建议性规定转法典性规定，大大加快了以GMP为中心的技术改造步伐，不仅加速医药工业的发展，也促进制药装备的发展。 1.1合理选择设备材料，防止对药品的污染是GMP的基本要求 设备对药品的污染主要来自4个途径：化学腐蚀、材料磨损、加工粗糙和结构复杂难以清洗和消毒，前两者是导致药品金属离子超标的主要原因，而后两者则是造成药品交叉污染的重要因素。因此，1998年“GMP”明确要

5、求“与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品”。（1）随着我国材料科学的进步和冶金工业的发展，我们已摆脱过去钢材品种单调，材料品种少的局面，无疑，这为制药装备的发展创造了更好的条件。制药装备在制药行业中又可分为两类，一类为原料药生产设备，此可归为化工单元设备，另一类为制剂加工设备，俗称制药机械。化工单元设备注重解决提高收率、传热、传质和缩短生产周期以降低物耗、能耗、污染物排放为目的，成品则以防止对产品的污染，提高成品率和质量为目标。而制药机械则以防止对药品产生污染和生产环境的污染为主，提高生产效率、降低能源消耗也不可偏废，以上要求，离不开装备的

6、加工材料，材料除与介质的腐蚀裕度、机械磨损速率、加工易难程度有关外，还与节能、维修保养关系密切。 反应器是化学合成反应常用的设备，由于原料大多是具有酸性或碱性的化学介质，习惯上都用搪玻璃或不锈钢，搪玻璃虽可耐大多数无机酸，有机酸、有机溶媒，又具有表面光滑、不挂料、易清洗等优点，但反应过程中并非化学性质稳定，搪玻璃则众口难调，它不耐碱性不耐热充击，也不耐机械冲击，不可耐压，不耐醋酸类有机酸，传热速率低，可塑性差等弱点。因此，人们又把目光投向不锈钢，虽然，不锈钢可克服搪玻璃的许多弱点，但也非万能，选择时则应根据不同牌号在不同介质、不同浓度、不同温度等不同条件下所体现的稳定性来确定。在医药行业中使用

7、较普遍的牌号有316（oCr17Ni12M02）、316L（ooCr17Ni14M0）、304（oCr19Ni9）与1Cr18Ni9Ti等，其中以316L抗氯根性能为佳。而18Cr10Ni2则耐100任何浓度的HAC，18Cr8Ni可耐84任何浓度或低于90含45%95%的HAC。原料药的质量控制，虽然成品是关键，但重金属离子的影响却是从反应过程中对设备的腐蚀而产生，所以，设备材质的选择不仅应根据加入原料的化学性质反应过程中化学变化，还应考虑生成物（含副产物）的化学性质，但在材料选择上，很难既可适应酸性，又可用于碱性，即使酸性也有无机酸与有机酸之分，而无机酸的酸根也不同，对材料的腐蚀程度也不同

8、，这就让选择上增加难度。随着材料科学的发展，新的合金材料，复合金属材料，非金属材料，表面镀层技术等，为制药装备应用了开辟广阔的前景，也为制药装备的发展带来新的机遇。以复合材料为例，钛材无论在任何化学介质中均可抗击腐蚀，是一种很好的耐腐蚀金属。随着新工艺的开发与应用的扩大，所处的液体腐蚀性变得更为剧烈，加上高温、高压条件以及机械运动频率的剧增等等，为满足这些严酷的条件，20世纪80年代初国内研制成功钛合金（GB3621-83）和钛复合板（GB8547-87）等耐腐蚀性能，强度更高的材料，尤其是复合钛板由于具有上述优点又因价格大大低于纯钛及韧性佳刚性好而被广泛用于医药化工及机械设备上，日益受到制药

9、企业的青睐。尽管钛板单位重量价格为不锈钢的4倍，但其比重仅为不锈钢的0.5696，在酸碱介质中年腐蚀速率为0.010.013mm，因而使用周期可达1015年，又可节省大量的维修费用。若用其加工精制、干燥设备液体注射剂药液配制或制药机械、既可防止金属离子对药品的污染，又可延长设备的使用寿命、节省能耗缩短生产周期，实践证明，它是一种防腐抗磨的清洁材料。 为了节约有色金属材料，20世纪90年代以来，推广应用表面镀层技术，这对药物合成的反应设备应是重大的材料更新。例如用电沉体法经400热处理后的镍磷合金镀层，硬度可达HV900以上，可耐不同反应温度、浓度的酸、碱和其他化学介质，在部分腐蚀介质中的腐蚀速

10、率，可参考表1数据。 表1 介质 温度（） 腐蚀速率（mm/a） Ni-P合金 Cr18Ni9 30% NaOCl 50 0.0001 1.5CC 20% NaCl04 沸腾 0.001 0.050.5 20% NaOH 沸腾 0.001 1.5 42% NaOH 沸腾 0.048 1.5 2N HCl 30 0.0385 1.5 37% HCl 30 0.0407 1.5 10% H2SO4 30 0.0424 1.5 10% H2SO4 60 0.185 1.5 20% HF 60 0.0576 1.5* 40% HF 30 0.0141 1.5* 40% HF 60 0.266 1.5*

11、 53% H3PO4 60 0.0632 1.5 85% H3PO4 60 0.136 1.5 35% (COOH)22H2O 沸腾 0.0363 1.5 99% CH3COOH 沸腾 0.0779 1.5 88% HCOOH 沸腾 0.0102 1.5 注：CC表示可能产生点蚀,表示可能产生晶腐蚀,*表示可能产生应力腐蚀开裂 由此可见，Ni-P合金镀层具有广泛的耐腐蚀性能，用于生产中，无论是提高传热效率、缩短生产周期，提高设备的生产率，还是节约能耗、节省建设资金均有很大助益，与传统的搪玻璃设备相比，由于导热快，使反应更易于控制，便于实现自动化，智能化控制，同时又大大减轻设备重量，延长设备使用

12、年限，近10年来，制药机械产品主机材料，尤其是与药物接触或纯水的材质基本上也都选用316L（OOCr17Ni14MO2）、316（Ocr17Ni12MO2），其他另部件及护板等则选用304（OCr19Ni9）等优质不锈钢材料、精制。（重结晶缸、饱和溶液贮缸，过滤设备以及相应的管道、管件），干燥设备等成品生产设备，材质也都采用316L，目的就是防止因腐蚀造成重金属污染，以确保药品质量，也是设备是否符合GMP要求的关键。 1.2 改进结构，提高加工精度，以利清洗、消毒防止对药物的污染是GMP的主要内容 “GMP”第31条规定：“设备设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作

13、和维修保养，并能防止差错和减少污染”。设备是为生产服务这是无疑的，过去，不论是选用者或设备厂商将此作为唯一的宗旨，而忽略其造成污染和产生差错的因素。设备设计和制造中除满足生产要求外，1998年以后，也将在提高产品质量方面下功夫，认真理解防止差错、污染的深刻含义，因而深入探索设备结构、加工精度以及计量装置的准确可靠性，将GMP的防错、防污规定落实到实处。 在固体口服制剂设备系列中，10年前，几乎所有设备与药物接触的加工部位均为敞开式，如摇摆颗粒机、压片机、包衣机、胶囊充填机等，产尘量大的设备也没有集尘装置，干燥过程的沿用传统的干燥箱、干燥箱的采风口不设高效过滤器，基本上所有设备均未考虑清洗、消毒

14、。设备的加工精度（接触药物部分），也没有明确规定，因此，表面粗糙，焊迹明显，即使机械运转的另部件，也是精度差、缝隙大、因而噪音高、升温快、震动大、故障频繁、设备使用寿命短。此类设备，不但散发大量粉尘，容易造成交叉污染，空气中的机械微粒和微生物微粒导致对药品的污染，同时，由于加工精度低，积聚于凹凸处的污垢不易清除干净，因而造成污染，尤其是更换品种时更为突出。 通过GMP有关设备章节规定的实施，提高设备设计人员、加工人员及药机管理人员的GMP意识。同时，通过对引进西方的药机设备进行解剖、分析、学习其先进的技术，吸收其精华改造过去落后的装备，经过10年的磨练，使药机装置发生了脱胎换骨的巨变，因而在全

15、国的GMP认证中，作出自己的贡献。GMP认证检查，是对我国药品生产质量的大盘点，对医药生产企业管理水平的一次大检查，也是对生产药品硬件，其中包括生产装备的大检阅，因为，设备及其设施是GMP要求的重要组成部分，在施工竣工验收中，首先应对设备进行GMP验证，只有符合GMP予确认要求的设备方可进行操作鉴定，以证实每个装置能按预定的要求进行操作并可生产出符合质量要求的产品。近些年来，正是GMP对设备规定了基本准则并提出明确的验证要求，促使制药机械行业由粗糙型向精细型转变，促使提高科技含量，促进了制药装备的发展。 口服固体制剂设备抓住防止污染和交叉污染这一中心，改进设备结构，提高加工精度、以防难清洗的盲

16、点和死角，加设带有连锁装置，透明的防尘扩罩及吸尘装置，尽可能实现封闭操作，有效地防止粉尘污染和噪音污染。混合、制粒、干燥，过去都是单独的设备、独立的操作，不但操作繁杂劳动强度大，散尘严重，质量难以控制，而且占用空间面积大，损耗高。近来，有些单位采用一步制粒干燥、设备、在一台设备里完成原先的三道工序，既简化操作又简化设备，又可防止人为差错和污染，但对产品及工艺条件要求高，应用品种面较窄。另一种是将三步操作串联为两台设备里完成，即将立式或卧式的快速混合制粒机用管道与沸腾干燥器连接，组成联合机组，其优点是可提高工效，减少污染，可以提高产品质量。混合是药品含量是否可符合质量要求的关键设备，以前，大多是

17、采用V型或双锥或者滚筒等混合形式，这都属两维方式，为提高混合效果，引入三维概念，制成三维混合器，使物料的均一程度达到99%以上，装料系数达到0.85，有效克服了不同物料的比重偏折与积聚，确保物料的质量均一性、实现了省时、节能、高效，而且，锥体筒内平整、光洁、无死角、易出料、易清洗、振动小、噪音低、工位随意可调，安装维修方便等优点，现在又有一种方锥混合器，其优点与其类同，但装料系数更高。 压片机、胶囊充填机是口服固体制剂中的主要设备，以往曾因噪音高、粉尘大、片重或装量误差大等影响产品质量因素的困扰。现在，已将压片（或充填）室与传动机构完全区隔，与药品接触的另部件均采用不锈钢或表面特殊处理无毒耐腐

18、蚀材料，工作区四面可触及，多处表面光滑、易清洁消毒，其结构紧凑，工作室用可防静电的透明有机玻璃罩（可连锁）封闭，即防粉尘又隔噪音之污染。设有物料流量，压力（装量）、充填深度（片厚），转盘速度等调节机构。同时，配有吸粉器，筛片（囊）机、上料机等附属装置，此外，还有计数、剔废装置以确保产品质量。 包衣机，目前已用高效包衣机（包括无孔型）取代过去铜质荸荠式包衣机，传统型的包衣机、效率低、污染大、噪音高、质量难以控制，传统糖衣片操作程序一般是素片加入仰角呈3045的锅内以3033r/min的速度转动下均匀泼入胶浆吹热风及排风，使水分蒸发以达到干燥目的，而薄膜包衣仅泼浆改为喷浆，其余基本类同，此则温度、

19、风量、排湿量，加浆量及分布等均难以控制，衣片难以彻底干燥，常出现粘皮等现象，整个操作是敞开式，污染问题突出。目前国内生产的高效自动包衣机，则可适用于糖衣、水相薄膜、有机薄膜包衣，所有触药另部件全为316L优质不锈钢，加工精度高，可以配套CIP与SIP，整个工艺操作过程由微机可编程序控制，实现人机对话，备有多种应用程序、运行状态选择、主机转速、送热风机的风压、风量、温度调节及排湿风机的风量风压，负压状态控制。全部过程在密闭的状态下进行、无粉尘散逸及喷洒液飞溅，在负压下加热、热湿气流通过芯片层从包衣滚筒底部排出，使其包敷的介质得到快速，均匀的干燥而形成光洁坚固的表面膜，由于加热、干燥是在负压下，所

20、以片内水分是从内向外蒸发，因而干燥块而彻底，而内包是有洁净要求的最后一道工序，防止污染也是不可忽视的，所以近些年来，将内外包设备组成联动机组在不同洁净要求的介区传送带断开各自独立输送系统，而内包部分分别由铝塑、铝铝或瓶包线组成，此类设备或机组国内已有成熟的工艺技术以确保包装质量。 针剂的污染途径主要是微生物污染、微生物除了因残存微生物在适宜条件下繁殖以外，还大量存在于尘粒的载体中，所以除尘，就是消除其传播的载体，此外，设备的结构及其光洁度是否符合GMP要求，是否利于清洗、消毒或灭菌也是防止污染的关键。针剂产品分两类，分别为终端可灭菌和终端不可灭菌。因此，对设备也有相应的防菌和防污染要求，前者主

21、要指水针、大输液，后者主要指粉针、疫苗、酶制剂等。 1.3 防止微生物污染，是针剂设备实施GMP的关键 由于注射剂经不同途径注射于机体各部位，故其质量要求很高，除应具有制剂的一般要求外，所有注射剂还应符合无菌、无热原、澄明度、安全性、pH值、渗透压和稳定性等质量参数要求，尤其无菌、无热原、澄明度等设备的结构，内表面光洁度，材质以及控制手段关系密切。 实施GMP以前，不论生产者或设备制造商对微生物污染不以为然，没认识到微生物污染是造成染菌和热原的主因，更没有将此与设备因素联系起来。如水针过去洗瓶采用三灌三甩或脚踩式水气交替方式，安瓿灭菌采用单门灭菌柜蒸煮，灌装则是两针式的自然熔封，水针灭菌多为单

22、门注水式灭菌柜，空安瓿的灭菌、干燥利用干燥箱或不带百级层流保的走链式遂道干燥箱，又如，大输液虽然在20世纪80年代出由上海医药设计院与重庆药机厂设计加工的第一条联动线，摆脱手工洗瓶，自流式漏斗灌装，单机轧盖的落后操作，其所使用的外淋、毛刷机碱洗，滚筒冲洗的洗瓶装置、旋转漏斗（或量杯）式灌机（无止灌装置）及双刀式轧盖机，尽管澄明度不稳定，热原常超标，无菌难保证，装量不准确，对生产环境仍有较大污染，但因提高劳动生产率，产品质量也有不同程度的提高，放在当时，可算作质量比较先进的装置。在实施GMP进程中，出现了针剂生产的联动线。 在针剂的联动生产线中，如上海旭发粉针线中的KGF系列微电脑螺杆分装机控制

23、部分采用8031单片计真机控制步进电机、驱动螺旋分装螺杆，装量的设定由计算机键盘输入，使其具有可调装量，无瓶不灌装等优点。此外，由于接触药粉部件螺杆、漏斗、搅拌器等采用加工精度高的316L材料，可以大大降低落粉误差，此外还有防止金属异物电子自动监测装置，有效地防止异物污染，也可严防误差的产生。又如在冻干生产线中，HGS型液体灌装加塞机也具有特色，其灌装系统采用计量准确的蠕动泵，百级层流保护，可以变频调速，具有自动计数和缺瓶止灌功能。 除粉针线以外，先后出现水针洗烘灌封联动线，大输液（玻瓶）分别由单除毛刷洗瓶全自动箱式洗瓶机（压力水喷射及水帘隔离粗、精洗液）或超声波洗瓶机与各种不同型式灌装机（如

24、直线注射式、采用自流等距恒速原理改进的自流式漏斗机、直线恒压式灌装机）及由理塞、压塞、落盖、轧盖等程序组成的轧盖机组成玻瓶大输液生产联动线，这无疑是大输液灌装生产装置的巨大进步，推动输液生产GMP向更高层次方向发展。大输液玻瓶包装在国际上已非主流，已更多为塑料包装取代，但塑料包装也正在由硬瓶向可收缩的半软瓶过渡，比重也正在下降，软袋包装却有良好的发展势，尤其是多层共挤膜袋。为适应包装材料的变单，促进我国输液产品进入国际市场，防止使用中受空气中的微生物污染，提高医疗卫生水平，改变我国塑瓶输液的不合理比例，20世纪80年代初，我国第一个塑料瓶大输液生产企业天津大冢引入日本塑瓶大输液生产线，填补国内

25、此工艺的空白。虽然，我国塑包生产线起步较晚，但发展速度近几年来明显加快，塑瓶生产线，大多由输液生产厂直接注塑成瓶以防止污染和降低成本，此工艺分为多步法与三合一的一步法，选料用PE、PP、工艺大致由原料混合、熔融、挤出或喷射，吹塑后处理、冷却、检查等步骤，其成型方式可分为：中空吹塑成型、注射延伸吹塑成型，双同延伸吹塑成型、注一吹成型和“三合一”成型灌封等，尤其三合一无菌包装技术、即所有吹注、灌装、封口这三步生产过程在一台配有百级层流保护的设备内无菌状态下进行，达到无微粒和无热原质量标准，除塑瓶包装外，软袋包装技术方兴未艾，它也是制袋、灌装、封口在一台百级层流保护下完成其生产过程，尤其多层共挤膜袋

26、工艺的问世，为软包输液的发展注入新的活力。 综上所述，无论是粉针（包括冻干粉针），水针还是大输液联动生产线，其共同的特点是：（1）改进洗瓶工艺，普遍采用超声波技术，提高精洗的精度及其可靠性；（2）以百级层流保护精洗至封口的敞口生产工序，确保其处于无菌状态；（3）选用针对性的抗腐蚀材料，优化结构，提高加工精度，以便于清洗消毒；（4）配置可自动在线清洗，在线灭菌装置，以保证设备处于无污染状态；（5）提高设备及联动线的自动化程度，减少操作人员、降低人员的活动频率以防止人为污染。 1.4 消灭微生物污染是药物制剂在临床上疗效准确稳定及使用安全的重要保证 药品，尤其是直接注入机体或粘膜、创伤面接触的药剂

27、必须保证灭菌或无菌。灭菌方法是灭菌药剂中最主要的操作步骤之一。因此，在论及消毒、灭菌设备之前，有必要澄清几个基本概念。 1.4.1 无菌：是指物体或任一给定的介质中，没有任何活的微生物存在。即无论用任何方法或通过任何途径均鉴定不出活的微生物体来。 1.4.2 无菌操作：是指在整个操作过程中利用和控制一定条件，尽量避免微生物污染产品的一种操作方法。无菌操作所用的一切用具、辅助材料、药物、溶媒、赋形剂以及环境等都应事先灭菌，操作必须在无菌环境下进行。 1.4.3 灭菌：应用物理或化学方法把物体上或介质中的所有微生物及其芽胞（包括致病或非致病微生物）全部杀死，即获得无菌状态的全过程，所应用的灭菌方法

28、称为灭菌法。灭菌过程为细菌有规则的衰减过程。灭菌后的药剂中含有细菌的尸体，尸体过多会因菌体毒素（热原）而引起付作用。 1.4.4 除菌：系指使用特殊的材料把微生物（死菌、活菌）全部阻当而滤除，除了原已染有的微量可溶性代谢护物外，由于没有菌体的存在，故不会有更多的热原产生。 1.4.5 热原：是微生物的代谢物，是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体之间。内毒素由磷脂，脂多糖和蛋白质所组成的复合物。大多数细菌和霉菌均能产生热原，致热能力最强的是单兰氏阴性杆菌所产生的热原。 1.4.6 消毒：用物理或化学方法杀灭物体上或介质中的病原微生物。 1.4.7 除腐：用物理或化学方法抑制微生物生长的

29、作用。 药品及其包装材料，常用的灭菌方法有物理或化学方法，以物理方法居多，故本文以其作为推介的重点，尤其是干热与湿热的灭菌方法及其设备的延单，GMP认证前，安瓿甚至西林瓶的干燥采用箱式或未设层流冷却段的走练隧道式干燥，其主要目的是干燥，未能起到灭菌之目的，更谈不上除热原。随着GMP的认证及针剂质量标准的修订以及西方灭菌干燥设备的引进，确定国产干燥设备的技术、质量标准及工艺验证参数，对可用于能耐受较高温度、却不宜被蒸汽穿透，或易被湿热破坏的物品的灭菌，同时干热也是制药工业中用于除热原的方法之一，此方法常用于针剂西林瓶、安瓿的干燥、灭菌和除热原在中华人民共和国药典（2000年版）附录XV灭菌法中已

30、有规定： 干热灭菌通常可化如下条件下灭菌 160170 2h以上 170180 1h以上 250 45min 据研究测定，在257 3min即可以去热原，对于安瓿，制药机械标准规定300 4分钟，而某些药机厂则规定350 5min，应指出，安瓿和西林瓶由于壁内，重量不同，后者虽较前者时间长，湿度高，但不可盲目超过，以免浪费能源。在不同温度下标准灭菌值与蒸汽灭菌的计算相似在不同温度下热灭菌及去热原处理的热效应也可通过下式计算。 FH= 10（T-T0）/zdt 式中 FH参照温度T0=170下标准干热灭菌时间，干热灭菌时，Z取20，在去热原时54。 对于湿热灭菌时：F0= L·dt=

31、10 T-121/Z dt 式中 Z灭菌温度系数，灭菌温度 t1，t2分别是药液升、降至100的时间 不论是干热或湿热都引入热分布及热穿透的概念，而热分布又分空载与负荷两个指标，对于隧道式灭菌干燥箱还规定有循环和层流空气的检测指标，以防止机械微粒和微生物微粒的污染。通过上述指标控制，以确保生产过程中免受微生物污染和防止热原体超标，实现用药安全性和药品质量的可靠稳定性，为了提高湿热灭菌柜的热均布与热穿透 可靠性、防止细菌在柜内滋生，提高其安全的稳定性，对过去的单门非卫生级改为双扉不锈钢内胆，防止不易清洗死角的卫生级快速冷却灭菌，大大改善生产环境，从功能上相继推出用于大容量注射剂的水溶式，迥转水落

32、式及用于无菌操作所具有小容量注射剂的脉动真空式等灭菌柜，而且配有温度、压力、F0值基本控制调节器，而确保可灭菌产品的安全可靠性。为适应输液的软包产品灭菌，快速冷却灭菌柜还配有排、进用于平衡压力的净化压缩空气相应管口及其控制系统，以调节适当的温度与压力，这既可用于玻璃输液也可适用于塑瓶，塑袋灌装的输液产品。对于蒸汽灭菌柜，对其主要技术参数均作明确规定：灭菌温度105125（软包105117），控制精度1，额定工作压力0.14MPa，控温点数12点（根据腔室体积而定），测温点数，5点，一般其记录方式有温度、压力、F0存盘打印，温度曲线记录打印。由于快速冷却，水浴式的水其水质应符合大容量注射剂GMP

33、规定，菌数0.01CFU/mL，而用于压力平衡的压缩空气其终端应径0.22m滤材过滤，并压力在0.40.6MPa，而隧道式热空气高温灭菌干燥箱，也有其功能要求；加热灭菌与冷却反应保证在百级洁净环境下、灭菌干燥后安瓿确保灭菌无热原、冷却后安瓿应室温+15，并有百级层流保护。干燥灭菌运转率T实/T预80%，烘瓶破损率0.1%，空载运转噪音70dB(A)。验证要求：高效过滤文件可耐350高温，密封垫能在温变下密封，采用气溶胶做完整性穿透率试验，其透过率0.01%，箱内空气循环区尘粒监测符合百级洁净度标准。层流测定，予热和冷却后风速：0.5m/s ±20%，加热后0.7m/s ±2

34、0%，风压各相对相差0Pa；空载热分布试验，各点温度在设计值±15：负荷热分布和热穿透，径3次验证其试点经灭菌4min后应300，微生物致死，细菌内毒素灭活除热原验证，内毒素减少大于3log，自控系统运行合格。 1.5 运用高科技手段对设备运行参数进行控制与监测以防止差错 GMP的核心是防止生产中的差错与污染，前所论及重点放在防止污染与交叉污染，而污染包括尘粒和微生物，通过GMP设备验证，明确了其内容，因而装备从设计到加工、组装、安装制订了相应的标准，为装备的进步打下坚实的基础。尤其行业协会每年两届药机博览会，在促进行业内部的技术交流、加强医药行业与制药装备行业的信息互动方面，发挥了

35、重要作用，此外，每年由国家食品药品监督管理局和中国医药国际交流中心举办的中国国际医药工业展览会暨技术交流会也为行业的国际交流创造了条件，同时，每年医药行业引进的生产设备，也为吸收其先进技术并为我所用提供了学习的场所。而且，行业协会组织参加国外的药机国际展览，产品展销等国际活动使技术交流更为活跃。 GMP防差错体现在装备上主要是装量的准确性，将误差控制在最低范围内，如“中国药典”2000年版规定，不同剂型，不同规格的产品，其装量都有法定的误差范围，过量，企业则因单耗过高而蒙受损失，装量误差超低限则成为劣药，大批量的药量不足的劣药，轻者受罚，重者受法律制裁，所以装量误差不容忽视，例如，小容量注射剂

36、灌装头结构形式有蠕动泵和容积式计量泵两种：容积式玻璃泵是既方便又经济的形式（也有不锈钢材质），曾广泛用于小容量注射剂或口服液的灌装，使不溶性微粒多，常澄明度不合格，而且，装量误差不稳定，已逐渐趋于淘汰；近年已被具有装量精度高不溶性粒子少的蠕动泵所取代。蠕动泵可自控脉动计量，调节装量控制分别对各针头调整，并具有回吸的调整功能，避免药液溅溢，而且调节后相当稳定。由于结构简单及可拆装，易清洗，针头至输液通道密封性能好，确保无泄漏现象。其控制系统还具有自动纠偏功能。 GMP对输液灌装机除质量（装量、澄明度、无菌、热原）应符合药典要求外，还应满足结构简单、易清洗、不污染、计量准确、无跑冒滴漏、接触药液材

37、料耐腐蚀、运动部件耐磨、不产生微粒、送瓶顺畅不卡瓶等要求。目前，国内玻瓶输液的灌装机有多种机型：按运动形式可分为直线间歇式与旋转式连续运动；按灌装受压情况分则有常压、正压、恒压及负压等灌装方式；按计量方式又可分流量定时式、量杯容积式，计量泵注射式等3种，但不论何种机型，其装量误差应符合“中国药典”规定范围。但生产实践验证，量杯式装量不准，误差大难清洗已逐渐被淘汰。注射式因磨擦而释放微粒，澄明度易超标、清洗麻烦，不受欢迎；真空量杯式则因负压操作，不可冲氮而限制使用；而目前较先进的是流量计式和旋转自流式灌装机。前者是使药液通过一感应式流量计，当液体通过时会产生脉冲值，变成电信号输出，当流量达到设定

38、要求时，受此控制的电磁阀进行工作，此电磁阀的阀杆推动流有药液的硅胶管，使其闭合，以达到关闭之目的，它的灌装精度高，易于操作与调整。后者则利用自流等距恒速原理（Q=V.T），即灌装容积等于自流液体的流速与流经漏斗断面的时间乘积，达到准确计量之目的。它们的共同特点是，装量准、可冲氮、易清洗、好调节、无瓶止灌、可实现自动化操作并与联动线协调。液体灌装机不论是蠕动泵还是感应式流量计与电磁阀控制，均可以通过电子编程器PLC进行可靠的控制，还可实现自动计数功能和连锁功能，有效地防止差错的发生。调速采用变频或无极变速功能。 实施GMP前，国内粉针分装机多数都是双头螺杆或双头气流，产量低，误差范围大，药粉损耗

39、高，没有围护罩及层流保护，因而内外污染大。为满足GMP规定及提高产量，减少误差要求，在吸收国外同类产品的先进技术的基础上行业内推出八差别螺杆或八头气流分装机，采用新型步进电机、增强装粉导入机构，运用PLC控制技术，在机械结构上进行改进并提高其精度，因而提高了分装产品的产量和装量精度，可适用不同粉剂的分装，尤其结构改进后，螺杆安装更加方便，加装粉剂导入板后，有效防止装粉时粉剂散落在瓶外，同时配以不同规格的螺杆、粉杯和下粉咀，从而增加装量的准确性和适用于不同的粉体，由于使用自控技术，可做到无瓶不灌粉并实现装置防护罩连锁，也防止移瓶定位转盘定位不准。又如气流分装机，它由输瓶机构，校盘机构，加塞机构组

40、成，可自动完成理瓶、输瓶、真空吸粉、转盘装粉、压缩空气灌装，电磁振荡供塞、加塞全过程，其过程由PLC编程控制，并可实现自动称重计量。应指出的是，所用压缩空气和层流空气其相对温度和洁净度应符合相应产品的质量，尤其吸湿性粉体，相对湿度会影响产品质量，而且会严重影响装量精度，切切记住不可忽视。 固体口服制剂产品的内在质量主要体现在含量的均一性和稳定性，剂量（重量）的可靠，也就是说注重、装量的精确度应在误差允许范围内。与此有关的设备则前者是湿料的混合制粒及干颗粒总混合；后者则是压片，胶囊分装或散剂颗粒剂的内包分装。制粒工艺分为传统的工艺设备即“混合、制粒、干燥”三台设备分步组合；二步法则由快速湿法制粒

41、与干燥两台设备组合；而一步法即是“混合、制粒、干燥”在一台设备内完成；此外还有干压制粒则由压块粉筛两台设备构成。（1）槽式混合+摇摆颗粒：优点是资金少、成本较低，缺点是生产效率低、劳动强度大，成分混合均一度差。槽内搅拌死角少，难清洗，易交叉污染，所制颗粒成形效果差，流动性不良、压片片重差异大，逸尘严重污染环境。用其压片，分装胶囊均不同程度地影响产品质量。（2）湿法混合制粒（高效或快速），此设备分立式与卧式两种型号，其共同特点是混合与制粒在封闭的容器内进行，混合效果好，成分均一性佳，颗粒与球度好，流动性强，无污染，含量稳定，但卧式硬度高，调节范围小，适合西药类或含糖含胶质低的颗粒，立式则松硬度调

42、节较灵，颗粒较松，利于压片，此类设备可应用PLC控制，将制粒过程工艺参数及其操作程序编程设定（系统可存储12套工艺参数），生产过程自动按所编程序进行，由于同品种的工艺参数固定，使制粒过程的稳定性提高，保证了产品质量的均一性，稳定性，其功能还可延伸到故障诊断，警示，以难保人机安全。其操作方式采用轻触式按键操作面板取代传统的按钮式操作，并可提供清晰、准确的设备状态信息，及时进行人机信息交换。若将其出口与沸腾干燥器的进口连接，则可实现混合、制粒、干燥闭合的连续操作，避免中间污染，总混合是GMP验证中的重点，混合的物料可能有数种，细度可能也有差异，混合效果的好坏影响到后续工序的质量，过去大多是“V”型

43、双锥或桶，其加入的物料均有一定的轨迹难以混合均匀，尤其在压片的漏斗内，量分层造成药片成分不匀，影响治疗效果，也会造成片重差异大，崩解时间不一等质量问题。实施GMP后，药机生产厂相继推出三维或方锥混合器，其原理是物料在容器内处于旋转运动平移颠倒落体等复杂的运动状态，产生一般交替出现的脉冲，运动时产生的湍动具有变化的转量梯度，连续不断地推动物料运动，使被混合的物料中各质点具有不同的运动状态。各质点在频繁的运动扩散中，不断改变自己的位置，从而产生充分混合的效果。其结构紧凑，所占空间小，混合均一度达到99%，装料系数高达85%，而二维的均一度为85%88%，装料系数50%60%。 压片机机型有单冲、旋

44、转和全自动高速压片机，现以旋转式压片机为主。按头数分有19、33、35和37冲，它通过上下冲同时均匀加压，使颗粒中的空气充分逸出，提高片剂的密度均匀性，以减少裂片，实现振动小，噪音低、能耗少、效率高，压重性等指标。过去，压片机大多是19冲与33冲，不设防护罩的开放式结构，变速为齿轮减速、加料速度和计量难控制，压力难以调节。因而片厚、硬度、平均片重、片重差异、脆碎度、崩解时限、外观等指标合格率较低，而且噪音大、污染高。实施GMP后，行业内规定的明确的机械主要指标：转动中模孔中心点的最高线速度60m/mm;最大重压80KN。根据机型确定最大预压；“上冲吊冲”、“上冲粘片”等故障可自动停机并报警；冲模应完成配套；现有自动检测片重和自动剔废，七失误率应<1，成品合格率99%；压片室安装带连锁的防静电透明有机玻璃罩，配有吸粉除尘装置等。除此之外，新机型还配套变频电机，无机调速以便于自控调速，压力调节采用液压系统，并将PLC、模拟显示应用于控制，能动态地及时显示主要工序操作参数的执行情况，实现良好的人机界面。它通过编程的设定、速度、流量、主