高尿酸血症和肾脏-201509全解资料讲解

1、高尿酸血症和肾脏-201509全解痛风历史 公元前2640年，埃及人发现有痛风导致大拇趾关节病变 医学之父-希波克拉底：痛风为“不能步行的病”，并指出痛风是富者的关节炎痛风概述 痛风痛风是一种尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与高尿酸血症直接是一种尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与高尿酸血症直接相关，属于相关，属于代谢性风湿病代谢性风湿病范畴。范畴。 痛风痛风特指特指急性特征性关节炎急性特征性关节炎和和慢性痛风石慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损，也常伴发肥胖、高脂血症、高血压者可出现关节破坏、肾功能受损，也常伴发肥胖、高脂血症、高血压、2

2、型糖尿病以及心血管疾病。型糖尿病以及心血管疾病。嘌呤代谢和尿酸合成途径图 5-磷酸核糖 + ATP PRPP 合成酶 PRPP + 谷氨酰胺 核酸 核酸 鸟苷酸 次黄嘌呤核苷酸 腺苷酸 HGPRT HGPRT 鸟嘌呤 黄嘌呤 次黄嘌呤 腺嘌呤 尿酸 1- 1-焦磷酸焦磷酸-5-5-磷酸核糖（磷酸核糖（PRPPPRPP）合成酶）合成酶 （PRSPRS） 次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRTHGPRT）磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶（磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶（APRTAPRT）活性）活性 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 血液中UA（PH7.4，37）溶解度为381mol

3、/l (6.4mg/dl),大于此值而呈饱和状态 影响UA溶解度的因素：浓度、雌激素、温度、H+浓度正常血尿酸浓度 男性150420 umolL(2.5 7 mg/dl) 女性100360 umolL(1.7 6 mg/dl)血尿酸浓度血尿酸变化情况新生儿出生后24h内血中尿酸盐浓度上升，约3天后达稳态且一直持续至青春期 青春期以前的男子平均值约3.3mg/dl青春期后，男性血尿酸值增加较女性快，然后维持高峰恒态，其值约5.2mg/dl，至中年后，血尿酸值逐渐增高青春期后，女性血尿酸值上升不明显，于更年期后迅速上升达到与男性相似的水平 这可能与雌激素的代谢有关Annals of Interna

4、l Medicine 131(1): 8, 1999高尿酸血症 由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍尿酸生成过多或排泄减少，导致血尿酸浓度增高 男性 420 umolL (7mg/dl) 女性 360 umolL (6mg/dl) 高尿酸血症多见 台湾岛资料 男性 26.1% 女性 17.0% 汉族 22.0% 其中痛风发生率为2.9% 山地民族 62.3% 其中痛风发生率为5.3% 金门资料 男性 25.8% 女性 15.0%高尿酸血症流行病情况 上海资料(1996.111997.3) 男性(420mol/L or 7mg/dl) 14.2 % 女性(360mol/L or 6mg/dl)

5、7. 1% 南京资料(2002.122003.3) 男性 17.6% 其中痛风1.98% 女性 9.3% 其中痛风0.72%杜蕙等：中华风湿病学杂志杜蕙等：中华风湿病学杂志 19981998；2 2（2 2）; ;邵继红等邵继红等, ,疾病控制杂志疾病控制杂志 2003;7(4)2003;7(4) 截止2004年，估计我国高尿酸血症1.2亿，痛风患者7500万（中国疾病与健康调查中心分析报告） 美国痛风患者830万，患病率3.9%高尿酸血症流行病情况中国的尿酸流行病学研究年代年代 样本样本 年龄范围年龄范围 SUA均值均值 高尿酸血症患病率高尿酸血症患病率 1980 502 2060 : 4.

6、4 1.0 1.4% F : 3.4 0.9 1.3%1987-1988 3520 4058 : 5.8 ? ? F : 4.7 ? ? 1997 1017 15以上以上 : 5.7 1.3 14.2% F : 4.4 1.1 7.1% 1999 810 2564 : 5.9 1.7 17.7% F : 4.6 1.4 10.8%高尿酸血症与年龄北京地区人群1999年危险因素抽样调查结果（年龄：2564岁）患病率（患病率（%）年龄年龄高尿酸血症的危害血血 尿尿 酸酸 升升 高高沉积于关节沉积于关节沉积于肾脏沉积于肾脏刺激血管壁刺激血管壁损伤胰腺损伤胰腺B B细胞细胞痛风性关节炎痛风性关节炎痛风

7、性肾病痛风性肾病尿酸结石尿酸结石动脉粥样硬化动脉粥样硬化诱发或加重诱发或加重糖尿病糖尿病关节变形关节变形尿尿 毒毒 症症加重冠心病加重冠心病高血压高血压高尿酸诱发高血压 高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加 高尿酸水平可增强肾素-血管紧张素系统活性 高尿酸水平降低NO系统的表达 降低尿酸水平可抑制高血压进展Mazzali M, et al. Hypertension 2001 高尿酸增强血小板聚集力和活性 高尿酸诱发高血压 高尿酸对血管内皮的影响 尿酸在肾脏沉积，导致肾小管间质损伤高尿酸血症是心血管肾脏病变的促发因素高尿酸血症对血管内皮的影响 导致血管内皮局部炎症反应 尿酸盐结晶沉积在血管

8、内皮，刺激中性粒细胞和巨噬细胞，活化血小板及其凝集级联反应，同时趋化炎症介质，通过经典途径和替代途径激活补体，引发局部的炎症反应高尿酸血症与肾脏关系密切 发病机制密切相关 对肾脏影响大尿酸的体内转运外源性尿酸外源性尿酸肾脏排泄肾脏排泄600mg/日日内源性尿酸内源性尿酸80%20%每天产生每天产生750mg尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)肠内分解肠内分解200mg/日日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约5001000mg)2/31/3尿 酸 的 肾 脏 排 泄尿酸尿酸肾小球肾小球近曲小管近曲小管S1S2S3100%0%- 2%98%-100%肾小球滤过肾小球滤过重吸收重吸收40%

9、-48%重吸收重吸收8%-12%50%分泌分泌排泄排泄高尿酸血症原因分析尿酸生成过多尿酸生成过多10% 特发性；遗传性酶缺陷；药物；溶血；骨髓增生性疾病； 横纹肌溶解；剧烈运动；高嘌呤饮食；饮酒等尿酸排出减少尿酸排出减少70% 原发性（不明原因的分子缺陷导致肾脏排UA）； 肾功不全；代谢综合征（肥胖）；乳酸中毒；甲亢/减 药物混合因素混合因素20%影响肾脏对尿酸排泄的因素 水、钠平衡状态 血容量不足UA重吸收 SUA 血容量扩张 UA重吸收 SUA 代谢产物如乳酸、酮体 药物如阿司匹林、丙磺舒、吡嗪酰胺、利尿剂等 其它如乙醇、肾脏疾病、尿pH值、尿量、肾脏血流量、尿酸合成量、高血糖等药物与高尿

10、酸血症的关系 降压药：硝苯地平、普萘洛尔、ACEI、寿比山 利尿剂：呋塞米、利尿酸、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶 降血糖药：磺脲类、双胍类、胰岛素 维生素：维生素B1、烟酸类、叶酸、维生素B12、维 生素C 抗排斥药：环孢素、MMF 抗结核药：吡嗪酰胺、乙胺丁醇 阿司匹林高尿酸相关肾损害尿酸性肾病尿酸性肾病临床表现急性尿酸性肾病 短期内出现血UA浓度迅速增高，尿中有结晶、血尿、白细胞尿，最终出现少尿、无尿，急性肾衰竭，死亡慢性尿酸性肾病 早期表现为轻到中度蛋白尿，有或无镜下血尿，血尿酸增高 肾功能正常时,尿中尿酸排出量增多,肾功能衰竭时排出量减少 早期肾功能变化仅为浓缩功能减退，出现夜尿增多；以后逐渐影

11、响肾小球滤过功能，血肌酐升高 痛风患者，约90%有肾功能不全 高尿酸相关肾损害尿酸性肾病尿路结石 梗阻性肾病尿路结石临床表现 2025高尿酸血症并发 多数患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状高尿酸相关肾损害尿酸性肾病尿路结石 梗阻性肾病药物相关性肾病 急性间质性肾炎 慢性间质性肾炎 镇痛剂肾病 等通过影响血压和血糖等导致肾损伤 当前大量研究提示血尿酸水平升高是慢性肾脏病发生和进展的重要因素之一 -动物研究 -临床研究痛风的影像学诊断 1.双能双能 CT（DECT）（利用不同物质在不同能量下（利用不同物质在不同能量下X线衰减值不同的原理线衰减值不同的原理，通过计算机将不同组织用不同颜色标记出来，使

12、不同的组织呈现出不同，通过计算机将不同组织用不同颜色标记出来，使不同的组织呈现出不同的颜色，使躯体组织区分定性）的颜色，使躯体组织区分定性） 2.超声（超声（US）痛风的诊断 2014年新的痛风分类标准年新的痛风分类标准（ACR） 1.临床表现临床表现（受累关节受累关节、症状特征数目症状特征数目、发病病程、痛风石）、发病病程、痛风石） 2.实验室指标（血清尿酸）实验室指标（血清尿酸） 3.影像学（超声或双能影像学（超声或双能CT、X线示痛风侵袭表现）线示痛风侵袭表现）. 总分大于等于总分大于等于8分可诊断痛风分可诊断痛风痛风的诊断 标准标准 分类分类 得分得分 临床表现临床表现 受累关节 踝关

13、节/足中段 1第一跖趾关节 2症状特征数目（个） 112233发病病程 单次典型发作 1反复发作 2痛风石 存在 4实验室指标实验室指标 血清尿酸 6-8mg/dL 28-10 mg/dL 310 mg/dL 4影像学影像学 超声或双能CT 存在 4X线示痛风侵袭表现 存在 4高尿酸血症的治疗 1.非药物治疗非药物治疗 2.药物治疗药物治疗高尿酸血症的治疗-非药物治疗 避免过劳 避免关节受伤 避免受凉 戒烟 多饮水 2000ml/d以上 减肥 限制高嘌呤食物摄入-传统痛风饮食治疗饮食治疗 限制高嘌呤食物摄入-传统痛风饮食治疗 碳水化合物代谢综合征、蛋白质不足 依从性？ 当前不提倡严格嘌呤限制病

14、人难以接受血尿酸降低程度有限 不超过15%20%饮食治疗 含糖饮料和果汁引起痛风的风险与啤酒相当 动物嘌呤与植物嘌呤对痛风的影响不同 -豆制品 不同的肉类对痛风的影响不同 选择果糖含量较低的新鲜水果 注意不仅控制饮食种类，还需注意热量的控制 推荐：地中海饮食 服用碱性药物，避免尿酸盐沉积 尿pH由56.5，尿酸溶解度可10倍 不宜使尿pH6.5，因此时钙盐溶解度下降，易形成结石 方 法晚上口服乙酰唑胺 250mg碳酸氢钠口服 36g/d枸橼酸钠 枸橼酸70g+枸橼酸钠49g 溶于500ml水，50100ml/次 tid 避免长期应用利尿药等影响肾脏排泄尿酸的药物痛风急性期治疗NSAIDs CO

15、X-2抑制剂 依托考昔秋水仙碱糖皮质激素生物制剂降尿酸治疗抑制尿酸合成-黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌醇、非布司他)促进尿酸排泄-丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆、非诺贝特、 氯沙坦尿酸酶 抑制尿酸合成药物 主要应用别嘌醇 适应征：尿酸合成过多者，或不能应用促尿酸排泄药者 用法：0.10.3g tid 可与促尿酸排泄药物合用 肾功能不全患者应进行药物剂量调整 GFR 15ml/min 50mg/d GFR 2040ml/min 100mg/d GFR 4060ml/min 200mg/d GFR 6080ml/min 300mg/d 别嘌醇【功效主治】 原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的

16、高尿酸血症； 反复发作或慢性痛风患者； 痛风石； 尿酸性肾结石和或尿酸性肾病； 有肾功能不全的高尿酸血症。 【化学成分】 本品主要成分为别嘌醇，其化学名为1H-吡唑并3，4-d嘧啶-4醇。 别嘌醇【药理作用】 p本品是抑制尿酸合成的药物。p别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。p使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。p别嘌醇亦通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。p 本品口服后24小时血尿酸浓度就开始下降，而在24周时

17、下降最为明显。 别嘌醇【不良反应】 p胃肠道反应：可能会引起消化功能失调，如上腹痛、恶心、腹泻，很少因此而停药，饭后用药可减轻或避免消化系统的副作用。p皮疹：一般为丘疹样红斑、湿疹或痒疹。如皮疹广泛而持久，经对症处理无效并有加重趋势时必须停药。p罕见有白细胞减少，血小板减少，贫血，骨髓抑制，主要发生在肾功能不全病人中，如发生此类不良反应，均应考虑停药。p其他有脱发、发热、淋巴结肿大、肝毒性、间质性肾炎及过敏性血管炎等。 上述不良反应一般在停药后 别嘌醇【禁忌症】 对本品过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者禁用 。别嘌醇【用法用量】 p 成人常用量：初始剂量一次50mg，一日12次，每周可递

18、增50100mg，至一日200300mg，分23次服。p每2周测血和尿尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增。但一日最大量不得大于600mg。p治疗继发性高尿酸血症常用量：6岁以内每次50mg，一日13次；610岁，一次100mg，一日13次。剂量可酌情调整。 别嘌醇【注意事项】 p本品不能控制痛风性关节炎的急性炎症症状，不能作为抗炎药使用。因为本品促使尿酸结晶重新溶解时可再次诱发并加重关节炎急性期症状。本品必须在痛风性关节炎的急性炎症症状消失后（一般在发作后两周左右）方开始应用。p服药期间应多饮水，并使尿液呈中性或碱性以利尿酸排泄。p本品用于血尿酸和24小时尿尿酸过多、或有痛风

19、石、或有泌尿系统结石以及不宜用促尿酸排除药者。p与排尿酸药合用可加强疗效，不宜与铁剂同服。别嘌醇 超敏反应与白细胞抗原HLA-B5801基因密切相关 中国汉族、泰国基因阳性率6-10%，朝鲜族12%，白人2% 最严重剥脱性皮炎，死亡率20-25% 使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素别嘌醇初始剂量必须不超过100 mg/d，中重度CKD，初始剂量应小于50mg/d，然后逐渐增加剂量别嘌醇的维持剂量可以超过300mg/d，包括CKD患者对高危人群(汉人、泰国人、CKD3期以上的韩国人)进行快速PCR筛查HLA-B5801基因标准的别嘌呤醇脱敏方案每日剂量治疗天数（大约）50g1-31

20、00 g4-6200 g7-9500 g10-121mg13-155mg16-1810mg19-2125mg22-2450mg25-27100mg28+ 促进尿酸排泄药物 丙磺舒 苯磺唑酮 苯溴马隆注意点： Ccr20ml/min时无效用药期间需多饮水，尿量保持在23L/d促进尿酸排泄药物氯沙坦和非诺贝特：降低血尿酸15%-30%阿托伐他丁：降低血尿酸6.4%-8.2% 急性痛风性肾病的治疗 积极治疗原发病，纠正诱发尿酸急剧增高因素 大剂量别嘌醇 600800mg/d 增加尿量、碱化尿液，使尿pH接近6.5 应用甘露醇利尿 静脉滴注碳酸氢钠 对不能应用别嘌醇者可应用尿酸酶氧化酶 目的：使尿酸分

21、解为尿囊素 方法：1000u/d 静脉或肌肉注射 对于持续无尿型急性肾衰竭者可选择透析治疗尿酸达标目标值目标值要求至少6 mg/dl症状长期不缓解或有痛风石，目标值通常在5 mg/dl 何时开始降尿酸治疗急性关节炎症状缓解后急性关节炎症状缓解后2 2周开始降尿酸治疗周开始降尿酸治疗在有效的抗炎治疗开始后开始降尿酸治疗在有效的抗炎治疗开始后开始降尿酸治疗 预防痛风复发治疗 首选秋水仙碱 0.5mg， qd 或 bid 小剂量NSAIDs ，并合用质子泵抑制剂 上述药物无效时，可以采用小剂量糖皮质激素，泼尼松10mg/d 预防痛风复发治疗 疗程疗程 持续用药至血尿酸达标后 3 个月（无痛风石者）

22、或 6 个月（有痛风石者）2014 痛风诊断与管理的多国证据推荐意见2014国外指南痛风诊断与管理十条推荐建议p 为确定诊断痛风，应对尿酸钠结晶进行鉴别；当无法鉴别时，若患者存在典型临床表现（如足痛风、痛风石、对秋水仙碱治疗反应快）和（或）特征性影像学发现时，也可支待痛风的诊断p 对于痛风和（或）高尿酸血症患者，推荐检测其肾功能和评估其心血管危险因素p 根据合并症情况及不良反应风险，使用低剂量秋水仙碱（最大剂量为2mg/d）、非类固醇类抗炎药（NSAID）和（或）糖皮质激素（关节内、口服或肌注）治疗急性痛风p 建议患者采取健康的生活方式，包括减肥、规律锻炼、戒烟、避免大量饮酒和含糖饮料p 别嘌醇应为一线降尿酸治疗药物；当无法使用别嘌醇时的替代方案有促尿酸排泄药物（如苯溴马隆、丙磺舒）或非布司他；仅当患者存在严重痛风且其他药物治疗失败或存在使用禁忌时，可考虑使用尿酸酶单药治疗。降尿酸治疗（尿酸酶除外）应从低剂量开始并逐渐加量，以达到血清尿酸靶目标。痛风诊断与管理十条推荐建议p 在使用降尿酸药