痴呆风险因子控制培训课件(powerpoint 55页)

1、认知功能损害认知功能损害的危险的危险(wixin)(wixin)因素因素第一页，共五十七页。*第二页，共五十七页。我国人口我国人口(rnku)的老化的老化千人(WHO, 1998)*第三页，共五十七页。*第四页，共五十七页。20002000年欧洲痴呆年欧洲痴呆(chdi)(chdi)和卒中的患病和卒中的患病患病率患病率发病率发病率 痴呆痴呆(chdi)(chdi)3 286 0003 286 000 824 000824 000卒中卒中2 700 0002 700 000 536 000536 000Launer and Hofman. Neurology 2000;54:S1-S3.Laun

2、er and Hofman. Neurology 2000;54:S1-S3.*第五页，共五十七页。Rocca, 2000 - EURODEMRocca, 2000 - EURODEM*第六页，共五十七页。我国南北方痴呆我国南北方痴呆(chdi)患病与欧洲比患病与欧洲比较较张振馨张振馨 Arch Neurol 2004*第七页，共五十七页。我国香港地区老年我国香港地区老年人群人群(rnqn)(rnqn)痴呆患病率痴呆患病率%(Chiu HFK et al, Neurology 1998; 50: 1002-1009)年龄年龄(ninlng)*第八页，共五十七页。*第九页，共五十七页。Distr

3、ibution of Dementia TypesMild cognitive impairmentDementia with Lewy bodiesVascularMixedOtherAlzheimersmildAlzheimersmoderateAlzheimerssevereOverall, Alzheimers disease accounts for just over half of all dementia significantly more than any other form. About two fifths of all patients are in each of

4、 the mild and moderate stages, and the remaining fifth are in the severe stageSource: Icon and Landis, Fall 2000Alzheimers disease15%2%14%13%1%22%55%11%22%*第十页，共五十七页。我国痴呆我国痴呆(chdi)(chdi)类型的患病率类型的患病率(Liu L, et al, Dementia Geriatr Cog Disorders 2003; 15: 226-230)*第十一页，共五十七页。ADAD的疾病的疾病(jbng)(jbng)进展进展

5、0123456789诊断诊断(zhndun)后年数后年数认知认知(rn zh)能力能力功能功能行为问题行为问题照料时间照料时间0%100%疾病进展的变化疾病进展的变化*第十二页，共五十七页。ADAD的病因的病因(bngyn)(bngyn)假说假说家族家族(jiz)性性AD早老素早老素-1早老素早老素-2APP突变突变(tbin)apoE4 Down综合征综合征APP生成增加生成增加APP异常剪切异常剪切（外伤）（外伤）（apoE4）（老化）（老化）（其它）（其它）散发散发ADA生成增加生成增加A沉积沉积 淀粉样形成淀粉样形成炎性斑炎性斑微管微管-tau 蛋白蛋白tau 蛋白异常磷酸化蛋白异常磷

6、酸化PHF 形成形成NFT神经元死亡神经元死亡 痴呆痴呆*第十三页，共五十七页。*第十四页，共五十七页。ADAD中的中的SPSP和和NFTNFT(Cummings JL, Cole G. JAMA 2002; 287: 2335-2338)*第十五页，共五十七页。Can we manage dementia or dementia Can we manage dementia or dementia associated with cerebrovascular diseaseassociated with cerebrovascular disease?YES预防预防给患者给患者(hunzh

7、)和家属以教育和支和家属以教育和支持持对症治疗对症治疗*第十六页，共五十七页。痴呆的危险痴呆的危险(wixin)因子因子 不可控制的因素不可控制的因素年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4ApoE4基因型、脑白质病变基因型、脑白质病变(bngbin)(bngbin)、小头（脑容积和海马体积）、营养、小头（脑容积和海马体积）、营养差、受教育程度低差、受教育程度低 血管性危险因素血管性危险因素高高/ /低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性因素、低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性

8、因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高同型半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血高纤维蛋白原水平、高血粘度、高同型半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形管畸形 其他因子其他因子 抑郁症状，抑郁症状，MCIMCI*第十七页，共五十七页。危险危险(wixin)(wixin)因素影响因素影响ADAD病理变化的可能途病理变化的可能途径径年龄、年龄、Down综合征、综合征、ApoE4、女性、头外伤女性、头外伤(wishng)、教育程度、教育程度低低胞外斑块、胞外斑块、淀粉淀粉(dinfn)样蛋白样蛋白胞内胞内NFT突触丧失突触丧失神经元死亡神经元死亡神经递质缺陷神经递质缺陷雌激素缺乏雌激素缺乏自由基自由基兴奋性毒性

9、兴奋性毒性炎症炎症MCI痴呆痴呆Clin. Geriatr. 1999;7:44*第十八页，共五十七页。认知认知(rn zh)功能损害的血管危险因素的证据功能损害的血管危险因素的证据病理研究病理研究CBF研究研究流行病学流行病学(li xn bn xu)临床研究临床研究*第十九页，共五十七页。病理学和病理学和CBF研究研究(ynji)证据证据*第二十页，共五十七页。*第二十一页，共五十七页。*第二十二页，共五十七页。流行病学流行病学(li xn bn xu)研究研究vGorelickGorelick（19971997）认为血管因素增加认为血管因素增加ADAD的发病的发病vRotterdamRo

10、tterdam研究对研究对70007000余例痴呆和非痴呆老年人群随访余例痴呆和非痴呆老年人群随访, ,发现血管性危险发现血管性危险(wixin)(wixin)因素与因素与ADAD相关相关vFINMONICAFINMONICA研究随访研究随访14491449例人群例人群2121年年, ,发现高血压和高胆发现高血压和高胆固醇增加固醇增加ADAD和和MCIMCI发病发病, ,两者并存则危险更高两者并存则危险更高v苏格兰的苏格兰的 Leiden 85-plusLeiden 85-plus研究随访研究随访599599例例8585岁以上人群岁以上人群, ,没有血管危险因素者的平均没有血管危险因素者的平均

11、MMSEMMSE为为26,26,有危险因素者为有危险因素者为24(p=0.003)24(p=0.003)*第二十三页，共五十七页。v几乎各种血管性危险因素不仅在几乎各种血管性危险因素不仅在ADAD的起病时存在的起病时存在, ,而且在而且在痴呆起病前数十年即存在痴呆起病前数十年即存在v随访随访12701270例老年人例老年人6 6年年, ,发现发现(fxin)(fxin)有大动脉硬化有大动脉硬化( (脉压增高脉压增高) )者发生者发生ADAD的危险显著增加的危险显著增加( (Ann NY Acad Sci 1997; 826: 128-46 ) )v卒中卒中, ,心脏病和动脉粥样硬化是最重要的危

12、险因素心脏病和动脉粥样硬化是最重要的危险因素 流行病学流行病学(li xn bn xu)研究研究*第二十四页，共五十七页。血压血压(xuy)与认知功能障碍与认知功能障碍Staessen and Birkenhager. Hypertension. 2004;44:612-613.Elias PK,et al. Hypertension. 2004;44:631-636.*第二十五页，共五十七页。-6-5-4-3-2-10Low SBP(n = 95)Normal SBP(n = 170)High SBP(n = 59)10-10-年中数字符号年中数字符号(fho)(fho)试验评分变化试验评分

13、变化Swan. Neurology 1998;51:98693衰退衰退(shuitu)*第二十六页，共五十七页。 Framingham Framingham 研究中研究中20322032例例55-8955-89岁人群中岁人群中, ,舒张压每增高舒张压每增高10mmHg,10mmHg,则则认知评分下降认知评分下降0.13-0.070.13-0.07舒张压水平与逻辑记忆、视觉再认、倒背数字舒张压水平与逻辑记忆、视觉再认、倒背数字(shz)(shz)和延迟逻辑记忆和延迟逻辑记忆4 4个分测验的成绩呈独立负个分测验的成绩呈独立负相关相关观察人群在观察人群在ADAD起病前起病前3,6,9,12,153,

14、6,9,12,15年和起病后年和起病后3 3年年的体重与血压的体重与血压, ,发现平均体重在发现平均体重在ADAD起病前下降起病前下降, ,而而血压在起病后不久亦下降血压在起病后不久亦下降. .高血压与痴呆高血压与痴呆(chdi)*第二十七页，共五十七页。高血压与痴呆高血压与痴呆(chdi)vHonolulu-AsiaHonolulu-Asia老化老化研究研究发现发现(fxin)(fxin): :舒张压为舒张压为909094mmHg94mmHg的人群的人群20202626年后发生年后发生痴呆的痴呆的OROR为为3.8 (1.33.8 (1.38.7)8.7)舒张压为舒张压为95 mmHg95

15、mmHg的人群发生痴呆的的人群发生痴呆的OROR为为4.3 (1.74.3 (1.710.8)10.8)中年高血压者中年高血压者3636年后发生年后发生AD,AD,其脑内其脑内NFTNFT比没比没有高血压的同龄有高血压的同龄ADAD者多者多*第二十八页，共五十七页。vGothenburgGothenburg地区地区(dq)(dq)研究、东研究、东BostonBoston地区地区(dq)(dq)研究、研究、UppsalaUppsala研究、研究、EUROEURO- -SYSSYST T研究和血管性老化流行病学研研究和血管性老化流行病学研究（究（Neurol 1999Neurol 1999；535

16、3：19481948）均表明高血压（包括单纯）均表明高血压（包括单纯的高的高SPSP或高或高DPDP）与认知功能损害或痴呆的发生有密切）与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。高血压与痴呆高血压与痴呆(chdi)*第二十九页，共五十七页。Guo Z et al. Arch. Neurol. 1999;56:991瑞典的瑞典的KungsholmeKungsholmen n研究随访研究随访(su fn)(su fn)15261526例例7575岁以上人岁以上人群群3 3年，其中年，其中225225人有痴呆，人有

17、痴呆，13011301无痴呆。无痴呆。服降压药者（服降压药者（n=651n=651，84%84%服利尿剂）中，痴呆发生率低于服利尿剂）中，痴呆发生率低于未服者未服者无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者服钙通道阻断剂或服钙通道阻断剂或阻断剂也降低阻断剂也降低ADAD发病，但主要在发病，但主要在高血压人群高血压人群痴呆者中，未服利尿剂者的的痴呆者中，未服利尿剂者的的MMSEMMSE年下降速度比服年下降速度比服用者快用者快2 2倍倍高血压与痴呆高血压与痴呆(chdi)*第三十页，共五十七页。v法国法国Tzourio Tzourio 等观察等观察1373

18、1373例例59-7159-71岁居民岁居民(jmn)(jmn)2 2和和4 4年年的血压与认知功能的关系的血压与认知功能的关系, ,并评价高血压治疗的影并评价高血压治疗的影响响血压水平与血压水平与4 4年后的认知功能下降相关年后的认知功能下降相关(OR,2.9;1.6(OR,2.9;1.65.0) 5.0) 接受高血压治疗者的认知功能下降的相对危接受高血压治疗者的认知功能下降的相对危险性是险性是1.9(0.31.9(0.34.9),4.9),而未接受治疗者则高而未接受治疗者则高达达4.3(2.14.3(2.18.8)8.8)高血压与痴呆高血压与痴呆(chdi)*第三十一页，共五十七页。Sys

19、t-EurSyst-Eur研究研究(ynji)(ynji)1919个国家个国家106 106 中心中心32283228例例 60 60 岁人群岁人群坐位坐位 SBP 160-219 DBP 95 mm HgSBP 160-219 DBP 95 mm Hg治疗治疗- 10-40 mg/d - 10-40 mg/d 尼群地平和尼群地平和/ /或或5-20 mg/d 5-20 mg/d 依拉普依拉普利及利尿剂利及利尿剂痴呆痴呆(chdi)(chdi)的发病率下降的发病率下降50% (7.7-3.8/%50% (7.7-3.8/%o o- -年年) )Syst-Eur 2Syst-Eur 2 55%

20、55% NNT: 1000 NNT: 1000 患者患者/5/5年年= 20 = 20 例例F. Forette et al: Lancet 1998;352:1347-1351 Arch Intern Med 2002*第三十二页，共五十七页。v近来的几项大样本前瞻研究发现近来的几项大样本前瞻研究发现(fxin)(fxin)型型DMDM与痴呆与痴呆的发生有关的发生有关随访随访4.84.8年年,DM,DM者认知评分达到损害范围的危险增者认知评分达到损害范围的危险增加加随访随访3 3和和4 4年年,DM,DM者认知功能衰退的速度增加者认知功能衰退的速度增加Flicker L, Almeida O

21、, Acres J, et al. Neurobiol Aging. 2004;25:394. Charoonruk G, Munger R, Wengreen H, et al. Neurobiol Aging. 2004;25:475. Mintzer J. Effects of diabetes mellitus and other early CVD risk factors on change in cognitive function later in life. Neurobiol Aging. 2004;25:477 糖尿病与痴呆糖尿病与痴呆(chdi)*第三十三页，共五十七页

22、。vYoshitake (1998)Yoshitake (1998)研究示研究示DMDM者的者的ADAD危险高危险高2 2倍倍vArvantitakis(2004)Arvantitakis(2004)的研究则提示的研究则提示DMDM者者ADAD危险是非危险是非DMDM者的者的1.6-21.6-2倍倍vRita(2002)Rita(2002)的研究对的研究对25742574例人群例人群(rnqn)(rnqn)观察观察, ,发现发现: :型型DMDM者的者的ADAD发病危险增高发病危险增高为为ApoE4ApoE4基因型的基因型的型型DMDM者脑中者脑中NFTNFT和和SPSP明显增加明显增加糖尿病

23、与痴呆糖尿病与痴呆(chdi)*第三十四页，共五十七页。糖尿病与痴呆糖尿病与痴呆(chdi) Chicago RushChicago Rush大学研究大学研究869869例神职人员例神职人员(shnzhrnyun)(shnzhrnyun)8 8年年, ,发现在控制了年龄发现在控制了年龄, ,性别和受教育程度后性别和受教育程度后, ,有有DMDM者发生者发生ADAD的危险仍比无的危险仍比无DMDM者增加者增加73%,73%, 且不受且不受APOEAPOE基因型的影基因型的影响响. . 以色列进行的以色列进行的3535年随访发现年随访发现DMDM可以明显地增加痴呆的可以明显地增加痴呆的发生发生（N

24、eurobiol aging 2002Neurobiol aging 2002）*第三十五页，共五十七页。糖尿病患病率糖尿病患病率Decarli C,Miller BL,Swan GE,etal.Arch Neurol,2001,58(4):643-647 糖尿病与痴呆糖尿病与痴呆(chdi)*第三十六页，共五十七页。在人体的研究表明在人体的研究表明: :糖尿病患者糖尿病患者(hunzh)(hunzh)csfcsf中炎症标志和中炎症标志和A A-42-42水平高水平高 转基因鼠中转基因鼠中: :胰岛素抵抗容易增加胰岛素抵抗容易增加 分泌酶活性而分泌酶活性而导致导致A A形成形成Fishel M

25、, Montine T, Wang Q, et al. Neurobiol Aging. 2004;25:362. Wang J, Pasinetti GM. Insulin resistance promotes beta amyloid peptide generation in the brain of a mouse model of Alzheimers disease. Neurobiol Aging. 2004;25:39. 糖尿病与痴呆糖尿病与痴呆(chdi)*第三十七页，共五十七页。血脂与血脂与ADADv芬兰的研究、芬兰的研究、UppsalaUppsala研究和研究和Hono

26、lulu-Asia Honolulu-Asia 老化老化研究证明中年期的高胆固醇血症伴随研究证明中年期的高胆固醇血症伴随(bn su)(bn su)有增高的痴有增高的痴呆或呆或MCIMCI的发生率。的发生率。v痴呆的发病与饮食中饱和脂肪酸的摄取量有关痴呆的发病与饮食中饱和脂肪酸的摄取量有关: :芬兰的芬兰的2121年的研究发现在年的研究发现在APOE4APOE4基因携带者中基因携带者中, ,用多不饱和脂用多不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸饮食者的痴呆发病危险下降肪酸代替饱和脂肪酸饮食者的痴呆发病危险下降*第三十八页，共五十七页。血脂与血脂与ADADvVLDL-RVLDL-R基因基因55不翻译端三核苷

27、酸重复的多态性与痴呆发不翻译端三核苷酸重复的多态性与痴呆发生有关（生有关（Neurol 2001Neurol 2001；5656：11831183）v比较比较18001800例尸检例尸检ADAD病人脑中病人脑中amyloidamyloid水平与生前血胆固醇水平与生前血胆固醇水平的关系，发现水平的关系，发现(fxin)(fxin)胆固醇水平提高胆固醇水平提高10%10%，则，则ADAD的风险的风险增加增加2 2倍，且与倍，且与APOE4APOE4型有关（型有关（Refolo 2002Refolo 2002）。）。vWomens Health Study Womens Health Study 中

28、中, ,对对40814081例例6565岁以上女性的岁以上女性的认知随访认知随访, ,发现发现HDLHDL水平在水平在60-75mg/dl60-75mg/dl者的者的ADAD危险下降危险下降50%50%*第三十九页，共五十七页。血脂与血脂与ADADv在在Cardiovascular Health StudyCardiovascular Health Study中，服用药物者比未服中，服用药物者比未服用者的用者的MMSEMMSE的年降低率下降的年降低率下降46%46%。v两项回顾性研究表明服用他汀类药物的患者比未服用药两项回顾性研究表明服用他汀类药物的患者比未服用药物或服用其他物或服用其他(qt

29、)(qt)类型降脂药物患者的痴呆发生率下降类型降脂药物患者的痴呆发生率下降60-70%60-70%（Lancet 2000Lancet 2000）。）。vMIRAGEMIRAGE研究中，研究中，23782378例患者服用他汀类药物后例患者服用他汀类药物后ADAD的发生的发生下降下降39%39%（Neurobiol Aging. 2002Neurobiol Aging. 2002）。）。*第四十页，共五十七页。v细胞内胆固醇抑制细胞内胆固醇抑制 分泌酶的糖基化。分泌酶的糖基化。StatinStatin则增加则增加AmyloidAmyloid的清除（的清除（Lancet 2000Lancet 20

30、00；356356：162162）v动物实验中动物实验中, ,用高胆固醇饮食喂养的动物的记忆和学习能力用高胆固醇饮食喂养的动物的记忆和学习能力下降下降, ,同时有增多的同时有增多的ADAD病理改变病理改变用高胆固醇饮食喂养转基因鼠或用药物降脂用高胆固醇饮食喂养转基因鼠或用药物降脂, ,发现高血发现高血浆胆固醇会增加浆胆固醇会增加A AapoEapoE蛋白的表达及脑内淀粉样肽的蛋白的表达及脑内淀粉样肽的聚集聚集动物经他汀治疗后学习和记忆能力提高动物经他汀治疗后学习和记忆能力提高, ,信号分子表信号分子表达增加达增加, ,增强增强(zngqing)(zngqing)海马长程电位海马长程电位, ,可

31、能还有其他作用可能还有其他作用血脂与血脂与ADAD*第四十一页，共五十七页。卒中与卒中与ADv哥伦比亚大学随访哥伦比亚大学随访17661766例卒中患者例卒中患者7 7年年, ,发现发现ADAD的年的年发病率为发病率为5.2%,5.2%,对照人群为对照人群为4%,HR4%,HR为为1.6; 1.6; 相对危相对危险度随血管危险因素险度随血管危险因素(yn s)(yn s)而增高而增高( (高血压高血压 2.28,2.28,糖尿病糖尿病4.59,4.59,心脏病心脏病1.95) 1.95) Arch Neurol 2003;60:1707-1712 *第四十二页，共五十七页。v卒中促发卒中促发A

32、D的临床发病的临床发病,一项研究发展一项研究发展AD患者的皮质微患者的皮质微梗死达梗死达32.4%,而对照者仅为而对照者仅为2.5%(Stroke 2002; 33: 1986-Stroke 2002; 33: 1986-9292 ) )v对对10151015例例60-9060-90岁无痴呆者研究示基线期有岁无痴呆者研究示基线期有silentsilent卒中者卒中者ADAD的危险增加的危险增加2 2倍倍( (N Engl J Med 2003; 348: 1215-22 )v分析皮质下腔隙梗死者的分析皮质下腔隙梗死者的MRIMRI和和PET,PET,发现皮质葡萄糖代谢发现皮质葡萄糖代谢低下而非

33、海马萎缩低下而非海马萎缩(wi su)(wi su)与认知损害更为相关与认知损害更为相关( (Arch Neurol Arch Neurol 1999; 56: 809-14 1999; 56: 809-14 ) )卒中与卒中与ADAD*第四十三页，共五十七页。心脏病与心脏病与ADv流行病学研究表明心肌梗死流行病学研究表明心肌梗死,房颤和充血性心衰是房颤和充血性心衰是AD的危险因素的危险因素(yn s)v约约50%的的CABG手术者术后有认知损害手术者术后有认知损害,多数持续达多数持续达5年以上年以上,提示之前已有持续的脑损害提示之前已有持续的脑损害 N Eng J Med 2001; 344

34、: 395-402 N Eng J Med 2001; 344: 395-402 Neurology 1990; 40: 1102-06 Neurology 1990; 40: 1102-06 Stroke 1997; 28: 316-21 Stroke 1997; 28: 316-21 *第四十四页，共五十七页。ADAD的脑缺血作用的脑缺血作用(zuyng)(zuyng)缺血事件缺血事件(shjin)低灌注低灌注(gunzh)（缺血、微梗死）（缺血、微梗死）皮质和白质病变皮质和白质病变细胞死亡细胞死亡APP/ACAA/NFT/nbM消失消失VCIAD其他因素其他因素遗传遗传环境环境进进 展展

35、*第四十五页，共五十七页。加促脑变性加促脑变性(binxng)性改变和认性改变和认知功能衰退的危险因素知功能衰退的危险因素（Research Pract Alz Dis 2000;5:27）流行病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是流行病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是AD和和VAD的的风险因素。它们风险因素。它们(t men)在老化过程中，相互作用，增加痴呆在老化过程中，相互作用，增加痴呆的频度和严重度。的频度和严重度。轻微认知功能损害（轻微认知功能损害（MCI）和伴随的抑郁症状也是重要的风险和伴随的抑郁症状也是重要的风险因素。因素。*第四十六页，共五十七页。 脑灌注不足、认知功能衰

36、退和痴呆的危险因素脑灌注不足、认知功能衰退和痴呆的危险因素（Meyer JS,Li Y,Neurobiol Aging 2000Meyer JS,Li Y,Neurobiol Aging 2000；2121：161161）我们随访我们随访224224例神经和认知功能正常的健康人群例神经和认知功能正常的健康人群(rnqn)(rnqn)（平均（平均年龄年龄59.559.5岁）岁）4.34.3年（年（1.2-17.31.2-17.3年）。年）。随访后认知功能正常随访后认知功能正常183183例，认知功能衰退例，认知功能衰退4141例，包括例，包括MCIMCI2222例和痴呆例和痴呆1919例。例。可

37、能加促脑神经变性或萎缩性变化的危险因素：年龄、可能加促脑神经变性或萎缩性变化的危险因素：年龄、性别、受教育程度、性别、受教育程度、TIATIA病史、高血压、心脏病、高脂血病史、高血压、心脏病、高脂血症、糖尿病、吸烟、酗酒、头外伤史、绝经期后无雌激症、糖尿病、吸烟、酗酒、头外伤史、绝经期后无雌激素替代、脑血管病或神经变性性疾病家族史。素替代、脑血管病或神经变性性疾病家族史。 *第四十七页，共五十七页。 结果：结果：v有认知功能损害者年龄大，有认知功能损害者年龄大，TIATIA、高血压、糖尿病和心脏病病史显高血压、糖尿病和心脏病病史显著高于认知正常组。著高于认知正常组。v两组在脑萎缩指数、脑室扩大

38、、总白质体积、脑白质和灰质稀两组在脑萎缩指数、脑室扩大、总白质体积、脑白质和灰质稀疏疏, ,总白质密度总白质密度、总脑血流和额叶皮质血流方面相差显著。总脑血流和额叶皮质血流方面相差显著。v多变量相关分析表明：高血压与脑萎缩和皮质下低灌注相关；多变量相关分析表明：高血压与脑萎缩和皮质下低灌注相关；高脂血症与皮质稀疏相关；吸烟高脂血症与皮质稀疏相关；吸烟(x yn)(x yn)与皮质稀疏和与皮质稀疏和CBFCBF下降相下降相关；关；TIATIA与深部白质低灌注相关。与深部白质低灌注相关。*第四十八页，共五十七页。 小结小结 在脑老化过程中，加速的脑萎缩、脑白质萎缩、脑皮在脑老化过程中，加速的脑萎缩

39、、脑白质萎缩、脑皮质和白质的密度降低伴随有认知质和白质的密度降低伴随有认知(rn zh)(rn zh)功能的降低。功能的降低。 这种神经变性性改变可因这种神经变性性改变可因TIATIA、高血压和高脂血症而高血压和高脂血症而加快。所有这些改变导致认知功能减退、血管性痴呆加快。所有这些改变导致认知功能减退、血管性痴呆以及加重以及加重AlzheimerAlzheimer病的损害。病的损害。 *第四十九页，共五十七页。脑血管病脑血管病危险危险(wixin)因素因素脑萎缩脑萎缩白质白质(bizh)病变病变亚临床亚临床(ln chun)梗死梗死卒中卒中认知功认知功能损害能损害低灌注低灌注*第五十页，共五十

40、七页。ADAD的的AmyloidAmyloid理论理论(lln)(lln) 支持点支持点:vNFT不足以导致不足以导致A A 形成形成v过度过度(gud)(gud)表达突变表达突变APPAPP或或tautau的的转基因鼠的转基因鼠的AA并不增多并不增多vAPOEAPOE基因型涉及基因型涉及AA代谢代谢vAA分解或清除异常是迟发分解或清除异常是迟发ADAD的的原因原因不支持点不支持点:vAA在在in vivoin vivo实验中无神经毒实验中无神经毒性性;A;A是细胞是细胞(xbo)(xbo)损害的结果而损害的结果而非原因非原因vAA与痴呆临床无相关与痴呆临床无相关, ,无痴呆者可有无痴呆者可有

41、相同于相同于ADAD的的AA沉积沉积vAA沉积不是沉积不是ADAD的早期病理变化的早期病理变化v转基因鼠在转基因鼠在AA沉积前已有神经元能沉积前已有神经元能量代谢异常和记忆损害量代谢异常和记忆损害*第五十一页，共五十七页。*第五十二页，共五十七页。血管危险因素导致认知血管危险因素导致认知(rn zh)功能损害的机制功能损害的机制v 出现导致脑血流下降的情况后，出现导致脑血流下降的情况后，CBFCBF会达到会达到CATCHCATCH水平，海马和水平，海马和内嗅皮质等缺血敏感区中的神经元将发生一系列由于氧和葡萄内嗅皮质等缺血敏感区中的神经元将发生一系列由于氧和葡萄糖供给不足引起的亚细胞水平的链式反

42、应及代谢异常。这个过糖供给不足引起的亚细胞水平的链式反应及代谢异常。这个过程逐渐起始，然后不断加速，产生认知损害。程逐渐起始，然后不断加速，产生认知损害。v 在这个神经元在这个神经元- -能量危机过程中，产生胶质激活能量危机过程中，产生胶质激活(j hu)(j hu)和氧化应激，和氧化应激，细胞的内质网和高尔基器因能量代谢异常而使得淀粉样肽的代谢异常，细胞的内质网和高尔基器因能量代谢异常而使得淀粉样肽的代谢异常，出现老年斑和神经原纤维缠结。出现老年斑和神经原纤维缠结。v 达到达到CATCHCATCH血流水平需要不同的时间，受到年龄、健康状态、生血流水平需要不同的时间，受到年龄、健康状态、生活习惯、遗传、性别、饮食、环境和其他伴随疾病的影响。活习惯、遗传、性别、饮食、环境和其他伴随疾病的影响。NONO起着起着极为重要的作用。极为重要的作用。 de la Torre . Lancet Neurol 2004; 3: 18591 *第五十三页，共五十七页。小小 结结