2021极低的血低密度脂蛋白胆固醇浓度心血管获益和安全性评估(全文)

1、全文）2021 极低的血低密度脂蛋白胆固醇浓度心血管获益和安全性评估早在 1993 年，美国国家胆固醇教育计划（ NCEP ）专家组发表的第 二次报告（ATP U）就提出，在冠心病二级预防中，低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C ）应小于 100 mg/dl 。此后自 1994 年以来，一系列有调脂的大 规模临床试验，如 4S，HPS，PROVE-IT，TNT，JUPITER，都将 LDL-C 的降低作为首要的治疗靶点。 2005 年一项荟萃分析结果指出， LDL-C 每 降低 1.0mmol/L ，则心血管风险随之降低， 包括：主要血管事件风险降低 21% ，主要冠脉事件风险降低 23%1 。近

2、年来，高强度他汀类药物、他 汀类药物联合依折麦布、 kexin 样前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 9（ PCSK9） 抑制剂相继问世，越来越多的患者血 LDL-C 浓度达到或接近极低水平（ 30mg/dL ） 2 。然而，目前尚不清楚极低 LDL-C 水平本身是否与显 著的临床不良反应相关，随着越来越多使用强效降脂药物的患者达到极低 LDL-C 水平，评估极低 LDL-C 水平长期安全性尤显重要。1 、心血管高危人群 LDL-C 现状血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病 （ ASCVD ）的主要可改变危险 因素。新发表的心血管预防指南建议 LDL-C 目标 1.8 mmol/l ，如果基 线 LDL

3、-C 在 1.83.5 mmol/l 之间，则至少降低 50% 。一项研究总共 筛选了 507 例患者，其中 492 例符合参与研究的条件。调查结果显示， 除了他汀类药物外，只有 68 例 （13.8%） 患者服用依折麦布。只有 161(32.8%) 例患者达到了指南推荐 LDL-C 水平的目标。 在建模分析中， 将他 汀类药物的剂量增加到最大值并添加依折麦布使 34.5% 的患者达到目 标，同时添加 PCSK9 抑制剂，无论降脂治疗的任何其他变化如何，都使 90% 患者的 LDL-C 水平达标。该研究结果提示，尽管使用了最大耐受的 他汀类药物，大多数心血管高危患者并未达到 LDL-C 目标，

4、这突出表明 需要对这一高危人群进行强化治疗。 通过添加 PCSK9 抑制剂强化治疗可 以使更多患者达到目标，但考虑到 PCSK9 抑制剂的成本，最初添加依折 麦布会更合理 3 。在目前他汀类药物广泛应用的基础上，现有的临床流行病学调查显示 我国进行调脂治疗患者的 LDL-C 实际达标现状并不令人满意。 2006 年 对他汀类药物在中国极高危冠心病患者二级预防中的应用现况调查显示： 在中国大陆 31 个省的 2 516 例高危患者中， LDL-C 达标率仅为 29.8% 。 针对 17583 例高危患者的 DYSIS 研究则发现高达 46.8% 的患者 LDL-C 未 达标 4 。2 、LDL-

5、C 目标值的选择在比较了不同群体的平均 LDL-C 水平时发现，灵长类动物的 LDL-C水平为4080mg/dl ,健康新生儿的 LDL-C水平为4070mg/dl ,狩猎采集民为5075mg/dl ，因此，无动脉粥样硬化(AS)群体的LDL-C平均水平为 3570mg/dl 。而 AS 的高发人群，美国 5059 岁的成年人LDL-C 平均水平为 133mg/dl 。临床研究方面，近年来的 5 个主要他汀类 研究（ 4S，LIPID ，CARE，WOSCOPS ，AFCAPS/TexCAPS ）显示：与 胆固醇水平正常的冠心病患者相比，冠心病合并高胆固醇血症人群的死亡 率显著增加。在这些研究

6、的基础上，2001年公布的ATP川除了进一步提出冠心病 危险分层和冠心病等危症概念外，将LDL-C v 100mg/dl作为二级预防的靶目标值。2002 年的 HPS 研究入选了 20536 例有高度心血管疾病 （CVD ） 风险的成年人， 在该研究的降脂范围内， 心血管事件发生均与 LDL-C 呈线 性关系，未发现可能存在的下限阈值。继 HPS 研究之后最有影响力的是 PROVE-IT 研究，该研究入选的是危险度更高的急性冠脉综合征（ACS）患者，亚组分析显示， 随着强化治疗指标持续降低至 40mg/dl ，主要终点 事件发生率明显降低。在诸多研究的基础上，2004年ATP川 指南更新对降低

7、 LDL-C 靶目标值做了修改， 在原有冠心病患者 LDL-Cv100mg/dl 的基础上，增加了对高危或极高危患者可选择 LDL-C v 70mg/dl 的重要 提示。此后的 JUPITER 研究显示： LDL-C v 60mg/dl 的患者，使用他汀治 疗仍可改善生存率，强化降 LDL-C 的目标值为 50mg/dl ，心血管事件发 生率进一步降低， 而未见不良反应的患者明显增加。 2004 年的 REVERSAL研究通过回归分析认为， 为阻止斑块进展， 需要 LDL-C 水平至少下降 50%2012 年的 CTT 荟萃分析显示：与非强化他汀治疗相比，强化治疗进一步 降低 LDL-C 0.

8、51mmol/L ，主要血管事件风险进一步降低 15% 。可见， 不断积累的研究证据推动了指南的不断演进， 主张更低的 LDL-C 目标，更 广泛的目标群体和更大的治疗强度 5。2011年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血 脂异常管理指南将70 mg/dl和（或）下降50%作为极高危人群目标值。 2016 ESC心血管疾病（CVD ）预防指南建议，对于基线水平为 70135mg/dL 的高危患者， LDL-C 目标为 70mg/dL 或至少降低 50%。 2019 ESC/EAS 胆固醇指南建议， 对于高危患者， 降低 LDL-C 水平至55 mg/dL 来进行一级和二

9、级预防（ I 类）；对于在 2 年内发生第二次心血管 事件的患者，降低 LDL-C 水平至 100mg/dl的患者发生 MACCE的4年累积风险更高（LDL-C在100 mg/d 、70100 mg/dl 和70 mg/dl 组分别为 17.2% 、13.3% 和13.1% ）。与单独的药物治疗相比，经皮冠状动脉介入治疗（PCI ）患者在入组 1 年时， LDL-C 70 mg/dl的患者中，接受 CABG的患者的MACCE发生率显著降低。与单独的 XX 药物治疗相比， PCI 仅在 LDL-C 50 %的患者的所有结局发生率也较低。由此可见， MI 后早期 LDL-C 降低程度较大和高强度他

10、汀类药物 治疗，与降低所有心血管结局和全因死亡率的风险有关。这些结果支持了 临床试验数据，提示在 MI 后早期降低 LDL-C 具有最大益处ODYSSEY OUTCOMES 试验在 18 924 例采用强化或最大耐受剂量 的他汀药物治疗的 ACS 患者中对比了阿利西尤单抗（ alirocumab ）和安 慰剂的降脂作用。接受阿利西尤单抗治疗的患者进行分层，预计治疗 4个 月时达到不同的 LDL-C 水平：25 （ n=3357 ）、2550 （ n=3692 ）或50 mg/dL （n=2197 ）。LDL-C 水平降至w 25 mg/dL 或降至 2550 mg/dL 之间的患者的主要心血管

11、不良事件（ MACE ）治疗风险比和绝对风险降低 幅度相近（ HR 均为 0.74，绝对风险分别降低了 0.92 和 1.05）。 LDL-C 水平仍在 50 mg/dL 的患者的药物依从性较差，从治疗中的获益较少 （HR=0.87 ，绝对风险降低 0.62 ）。未发生与 LDL-C 限制水平（ 15 mg/dL ）相关的安全性问题。将基线特征和依从性差异纳入分析后，采用 阿利西尤单抗治疗患者， LDL-C 水平降至 25 mg/dL 以下时的 MACE 风 险降低程度与 LDL-C 水平降至 2550 mg/dL 之间的患者的相近 12 。4、极低水平的 LDL-C 安全性IMPROVE-I

12、T 试验分析了极低 LDL-C 水平的长期安全性。 安全终点 包括导致停药的不良事件； 不良肌肉、 肝胆和神经认知事件； 出血性中风、 心力衰竭、癌症和非心血管死亡。该研究纳入了 15 281 例患者，在第 一 个月没有发生事件的这些患者中， 1 个月时达到的 LDL-C 值分别 30 mg/dL 、30 49 mg/dL 、50 69 mg/dL和 70 mg/dL 分别为 6.4% 、31%、36% 和 26% 的患者。 1 个月时 LDL-C 值 30 mg/dL 的患者 更有可能随机分配至依折麦布 /辛伐他汀 （85%） ，具有较低的基线 LDL-C值，并且更有可能是老年人、男性、非白

13、人、糖尿病患者、超重、未使用他汀类药物和首次出现 MI 。多变量调整后，达到的 LDL-C 水平与 9 项 预先指定的安全性事件中的任何一项之间均无显着关联。与 70 mg/dL 相比患者相比，在 1 个月时 LDL-C 水平 30 mg/dL的患者中，心血管死亡、主要冠状动脉事件或中风的主要疗效复合物的调整风险显著降低 (调整 HR=0.79) 13 。CTTC 研究探讨了极低 LDL-C 水平的患者，进一步降低 LDL-C 的 临床安全性。该研究纳入标准是一项降低 LDL-C 的随机、双盲、对照心 血管结局试验，数据来自 LDL-C 水平平均为 1.8 mmol/L (70 mg/dL)

14、或更低的人群。使用荟萃分析对数据进行分析。在 CTTC 荟萃分析他汀 类药物的患者亚组中，对照组的平均 LDL-C 为 1.7 mmol/L (65.7 mg/dL) ，发生了 1922 次大血管事件， LDL-C 每降低 1 mmol/L (38.7 mg/dL )大血管事件的 RR 为 0.78 。在他汀类联合非他汀类降低 LDL-C 的 3 项试验中， 共有 50 627 例患者，对照组的中位 LDL-C 范围为 1.6 1.8 mmol/L (63 70 mg/ dL) ，发生了 9 570 次主要血管事件。非他 汀类药物治疗可使 LDL-C 降低 0.3 1.2 mmol/L (11

15、 45 mg/dL )， LDL-C 每降低 1 mmol/L (38.7 mg/dL )，主要血管事件的 RR 为 0.79 。 对于他汀类联合非他汀类药物，RR为0.79 oLDL-C降低与严重不良事件、 肌痛和 /或肌炎、转氨酶水平升高、 新发糖尿病、 出血性中风或癌症的风险 增加无关。患者人群中 LDL-C 每降低 1 mmol/L 导致主要血管事件的相对风险降低，开始时的中位值低至 1.6 mmol/L (63 mg/dL) ，并达到中 位值 0.5 mmol/L (21 mg/dL) 14。OSLER-1 试验分析了脂质效应的持续性和暴露相关的安全性， 重点关 注 4 951 患者

16、年观察中的不良事件和抗药物抗体的年发生率。 该研究入选 了 1 255 例患者(安全分析人群)随机分为第 1 年标准控制期并接受 1 次 依洛尤单抗( evolocumab )剂量。共有 1 151 名患者(疗效分析人群) 进展至全依洛尤单抗治疗期(第 2 年及以后)。 依洛尤单抗 + 标准治疗 持续分别在随机化后大约 2、 3、 4 和 5 年将 LDL-C 降低 56% (n = 1,071) 、 57% (n = 1,001) 、 56% % (n = 943) 和 56% (n = 803) 。治疗后平均基线 LDL-C 从 140 降至 61 mg/dl 。依洛尤单抗 + 标准治 疗

17、期间的年严重不良反应的发生率为 6.9%7.9% ，与第 1 年标准治疗患 者的 6.8% 发生率相当。 5.7% 的患者因不良反应导致依洛尤单抗停药。2 例标准治疗和 2 例依洛尤单抗 +标准治疗的患者产生了新的、瞬时的、 结合性抗药抗体；未观察到中和抗体。 OSLER-1 试验证明了依洛尤单抗 始终具有出色的降低 LDL-C 的功效、耐受性和安全性，没有检测到中和 抗体15。4C 研究探讨了极低水平 LDL-C 与癌症相关性。该研究于 20142016 年共纳入 137 884 例年龄40 岁无糖尿病的居民， 平均随访 3.8 年， 1710 人罹患癌症。其中包括 357 例癌症，乳腺癌

18、188 例，大肠癌 187 例，肝 癌 156 例，胃癌 156 例。研究显示， LDL-C 水平与癌症的发生呈负相关， 考虑了降脂药也是这样。与 LDL-C 3.37 mmol/L 相比， LDL-C1.8 mmol/L 增加 48%的癌症发生风险， 1.82.6 mmol/L 增加 21%的风险， 不过在 2.63.37 mmol/L 未明显增加风险。总体， LDL-C2.6 mmol/L 增加 20% 的癌症发生风险。 此外糖尿病患者癌症风险也增高， 尤其是那些 血糖控制较差( HbA1c 7.0%)的患者，主要增加结直肠癌、肝癌和食道 癌的风险。值得注意的是，如果一位糖尿病患者，血糖控制既差，而且 LDL-C100 mg