2021血栓性抗磷脂综合征的十个常见问题(全文)

1、2021血栓性抗磷脂综合征的十个常见问题（全文）抗磷脂综合征（APS ）是一种以反复血栓事件、复发性自然流产、血 小板减少等为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体（APLs ）持续中度或高度阳性的自身免疫病。1983年，Hughes等首先报道一组特殊类型的系统性红斑狼疮患者，以血栓事件、复发性流产和狼疮抗凝物（LA）阳性为主要特征，故又称之为Hughes 综合征。在既往 30余年里，随着相关研究不断深入拓展，对APS的认识和诊治理念已发生显著改变。现结合临床中的常见问题，探讨APS最新进展，旨在提高临床医生的认识与理解，实现早期诊断、早期干预，改善患者预后。1. 当前诊治APS应参考哪一个分类标准？1

2、999年国际APS专家共识会首次提出了APS分类标准，即Sapporo标准。2004年在悉尼进行第二次专家共识会，对该标准进行了修订并于2006年发表。悉尼修订标准包括临床和实验室两方面，须同时符 合至少一项临床指标和一项实验室指标方能诊断APS （表1 ）。临床中，APS不仅限于完全符合分类标准的患者，还应包括存在网状青斑、血小板减少、心脏瓣膜病变等APLs相关临床表现的患者，以及符合临床标准同时伴持续低滴度抗磷脂抗体阳性患者，该类患者同样存在 血栓事件和病理妊娠风险，应该在管理和治疗方面等同于APS患者。表1 2006年悉尼修订的抗磷脂综合征分类标准临床标准:L血栓形成:任何器官丿组织发空

3、的1次诫1次以卜动、静脉或 小血管血栓形成f浅衣颔脉血栓不锂诊断指标匚必御仃 客观证据（如影像学、组织病理学等）.组织構理学如右血 栓形趾必须是II检部位的II管嚎无血管炎决现2. 病理妊；（1：）1次哎多次无法斛释时形态学止常的胎龄鼻 10 Irrj胎儿死亡，必须经超声枪査或对胎儿直接体检表明 胎儿形态学正常：（2）在妊娠34周以前.因重度了痫或重 度先兆子痈或严帝胎庶功能，个所致1衣或多次形态正 常的新生儿早产；竹）连续3次或3状且上无泳解释的胎 龄丈10周的1然流产,X除外亲i殖系统解剖异常或 淞盍水乎异常戒因n亲戒父亲诽色休忌常侔因耒祈致实幢室标淮:1.血浆中隈疮抗凝物阳性:需依照国际

4、输疮抗擬物/磷脂依赖 型抗体学术委员会制定的血栓和止1血指南进行检測2 采用标准化的酶联免疫吸附法检测血淸或血浆中抗心磷脂 抗体:【就:S!/lgM !H中高效价阳性抗休（大于40lg（；磷脂 也位或IgM磷脳取位，或效价大健康人效价分布的第 99 H分点3*采用标准化的酶联免疫吸附法检测血淆或血浆中抗 爲棘蛋门1抗库&G熨盹、1型附性（效价大于健凍人效 加分布的笫如口分点）51;上述检测均耍求间隔12周以匚至少2次或2次以上阳性, 咖抗磷脂杭休结果阳性与临床表现之耐间周*或斤间隔超过 5年*则不能诊断2.何谓是APS的标准外临床表现”？2004年悉尼修订APS分类标准会议上专家组即已提出，A

5、PS可能存在血栓事件、病理妊娠外的APLs相关临床表现，包括网状青斑、浅表性静脉炎、血小板减少症、APLs相关肾脏病变、心脏瓣膜病变(瓣膜赘生物、瓣膜增厚和瓣膜反流等)、溶血性贫血、舞蹈症、认知障碍和横贯性脊髓炎等，这些均非血管性血栓事件所致，但可能与 APLs的促凝或促炎状态相关，通常称之为“标准外临床表现”。其与血栓事 件、病理妊娠风险、疾病预后存在密切关联，具有额外的诊断价值，并可能在诊治过程中影响治疗决策。APS临床试验及国际合作联盟(APS ACTION )的一项回顾性 APS患者注册研究，纳入 26所三级 医院714例持续APLs阳性患者，其中52%的患者存在标准外临床表 现。因此

6、，对 APS患者应详细询问病史及体格检查，评估有无标准外 临床表现；对出现上述临床表现的患者需积极筛查APLs，警惕 APS可能。3. APS患者合并血小板减少是否意味着血栓风险降低？血小板减少是 APS患者常见临床表现之一，不同文献报道，其发生率 在20%53% ，通常系统性红斑狼疮继发APS较原发性 APS更易发生血小板减少。 APS患者血小板减少程度往往为轻度或中度，可能的 发病机制包括 APLs直接结合血小板使得血小板活化及聚集、血栓性 微血管病消耗、大量血栓形成消耗、脾内滞留增加、以肝素为代表的 抗凝药物相关不良反应等原因。由于血小板减少可能会增加出血风险，因此临床医生对合并血小板减

7、少的APS患者应用抗栓治疗存在一定顾虑，甚至会错误地认为“ APS血小板减少可降低患者血栓事件再发风 险”。事实恰恰相反，有研究显示，合并血小板减少的APS患者血栓事件再发风险显著增高，因此更应积极对待。通常情况下，血栓性APS患者需接受抗凝治疗时，血小板轻度减低者（50 X10 9/L ），无须调整抗凝治疗强度；血小板计数（2050 ） X10 9/L者，抗凝治疗强度需要调整为半量；血小板计数10分为血栓再发高危人群。由于部分 医院尚无法检测抗PS/PT抗体，不包含该抗体评分的修订GAPSS（aGAPSS ）亦能较好地反映 APS患者血栓再发风险。GAPSS有待在 大规模前瞻性临床队列研究中

8、进一步验证。7. 血栓性APS患者复查APLs转阴后能否停用抗凝药物?当前APS诊疗指南均建议，APS患者应长期接受以口服维生素K拮抗剂为主的抗凝治疗。但由于患者需要反复多次检测国际标准化比值 用以评估抗凝强度，给患者带来诸多不便；且口服抗凝药物期间患者 出血风险增加，尤其是青年女性，月经期子宫出血风险明显增加，因 此部分患者对长期应用抗凝药物治疗存在顾虑。临床中的确存在少部 分患者在随访过程中出现APLs持续转阴状态，但能否停止抗凝治疗仍存争议。多项小样本APS队列研究均证实，对平均抗凝时间超过2年，至少连续 2次APLs均阴性的 APS患者，随访 25年间，45.8% 的患者出现血栓事件再

9、发，包括深静脉血栓、肺栓塞和卒中等。因此 对APS患者停用抗凝药物应慎之又慎，仅有当患者持续 2年以上APLs阴性，血栓事件未曾复发，同时无吸烟、高脂血症、高血压等其他血 栓危险因素，且在应用抗凝治疗的风险超过获益情况下酌情考虑停用 抗凝药物。8. 血栓性APS患者抗凝药物选择中，新型口服抗凝药是否优于华法林？新型口服抗凝药包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）和Xa因子抑制剂（阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班），与华法林比，具有起效快、 半衰期短、药物间相互作用少、无须监测药物抗凝强度等优点。且在 多项大规模临床研究中证实，骨科术后静脉血栓栓塞（VTE ）预防、VTE （包括肺栓塞）、高危非瓣膜病心房

10、颤动、急性冠状动脉事件中有较好的疗效与安全性。然而在APS患者中，两项国际多中心前瞻性随机对照研究评估利伐沙班和华法林用于血栓性APS的二级预防疗效均已证实，与口服华法林比，应用新型口服抗凝药患者血栓再发风 险明显升高，特别是卒中的发生。因此，在2019年欧洲风湿病联盟（EULAR ）的APS诊疗指南中不推荐高风险APS患者接受新型口服抗凝药治疗。9. 患者口服华法林抗凝过程中，血栓复发了应如何处理？部分患者在口服华法林抗凝治疗过程中仍出现血栓事件再发，需警惕为难治性APS。但在诊断难治性 APS前，需详细询问患者用药史；评估患者口服华法林的医从性；询问患者是否自行停药；在治疗过程中有无密切监

11、测国际标准化比值（INR），且INR 是否始终保持在 2.03.0 ;是否存在其他尚未控制的易栓因素，如吸烟、肥胖、高同型 半胱氨酸血症、口服避孕药、雌激素替代等；同时还需警惕静脉炎后 综合征。如果确无上述因素，方可考虑为难治性APS，并酌情调整抗凝策略，如提高强度抗凝（INR 2.53.5 或4.0 ）、抗凝联合抗血小板 治疗、更换抗凝方式（如低分子肝素、普通肝素）、加用糖皮质激素 及免疫抑制剂等。10. 灾难性APS真的那么“灾难“么?1992年Asherson 等首次报道，少数 APS患者可在1周内出现进行 性多个（3个或者3个以上）器官的血栓形成，累及脑、肾、肝或心 脏等重要脏器造成器官功能衰竭和死亡，并有病理证实小血管内血栓 形成，称