药物溶液形成理论

1、药物溶液形成理论ContentsContents目录目录12345药用溶剂的性质药用溶剂的性质药物的溶解度药物的溶解度药物的溶出速度药物的溶出速度药物溶液的外表张力药物溶液的外表张力药物溶液的药物溶液的pHpH与与pKapKa值测定值测定药用溶剂的性质药用溶剂的性质l药用溶剂与药物的性质均影响到药物在溶剂中的溶解性能，药用溶剂与药物的性质均影响到药物在溶剂中的溶解性能，溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂极性的大小常用溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂极性的大小常用介电常数和溶解度参数来表示介电常数和溶解度参数来表示.l溶剂介电常数溶剂介电常数l溶解度参数溶解度参数一介电常数(dielect

2、ric constant)u溶剂的介电常数：表示在溶液中将相反电荷分开的能力。它反溶剂的介电常数：表示在溶液中将相反电荷分开的能力。它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值溶剂的电容值C C求得，是个无因次的数值。求得，是个无因次的数值。u c/cc/c0 0u式中，式中，C C0 0在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近于的介电常数接近于1 1。u介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。l溶

3、质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。溶质溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能。小顺序可预测某些物质的溶解性能。（近似值）（近似值）溶剂溶剂溶质溶质极极8080水水无机盐无机盐, ,有机盐有机盐水水性性5050二醇类二醇类糖糖, ,鞣质肥鞣质肥溶溶递递3030甲醇甲醇, ,乙醇乙醇蓖麻油蓖麻油, ,蜡蜡性性减减2020醛醛,

4、 ,酮酮, ,氧化物氧化物树脂树脂, ,挥发油挥发油递递5 5己烷己烷, ,苯苯, ,四氯化碳四氯化碳, ,乙乙醚醚, ,石油醚石油醚脂肪脂肪, ,石蜡石蜡, ,烃类烃类, ,汽油汽油减减0 0矿物油矿物油, ,植物油植物油( (二二) )溶解度参数溶解度参数(solubility parameter)(solubility parameter)l溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶剂或溶质的溶解的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶剂或溶质的溶解度参数度参数i i可用下式表示。可

5、用下式表示。EiEi：分子间的内聚能；：分子间的内聚能；ViVi：物质在液态时的摩尔体积。：物质在液态时的摩尔体积。 HvHv：物质的摩尔汽化热；：物质的摩尔汽化热；R R：摩尔气体常数；：摩尔气体常数；T T：热力学温度。：热力学温度。 i i与与ViVi为为T T温度下物质的溶解度参数与在液态时的摩尔体积。温度下物质的溶解度参数与在液态时的摩尔体积。2/1iiiVERTHEvi2/1iviVRTHl生物膜的脂层的生物膜的脂层的平均值为平均值为17.8017.802.112.11，此值与正，此值与正己烷的己烷的=14.93=14.93和十六烷的和十六烷的=16.36=16.36较接近，整个膜

6、较接近，整个膜的的平均值为平均值为21.0721.070.820.82，很接近正辛醇的，很接近正辛醇的=21.07=21.07。因此，正辛醇常用于求分配系数时模拟生。因此，正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。物膜相的一种溶剂。 l由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的分的值越接近，它们越易互溶。假设两组分间不形值越接近，它们越易互溶。假设两组分间不形成氢键，也无其它复杂的相互作用，那么二者的溶解成氢键，也无其它复杂的相互作用，那么二者的溶解度参数相等时，可形成理想溶液。度参数相等时，可形成理想溶液。药物的溶解度药物的溶解度一

7、药物溶解度的表示方法一药物溶解度的表示方法 溶解度溶解度solubilitysolubility：是指在一定温度下药物溶解在溶剂：是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下溶解度常用一定温度下100g100g溶剂中溶剂中( (或或100g100g溶液，或溶液，或100ml100ml溶液溶液) )溶解溶质的最大克数来表示，或用质量溶解溶质的最大克数来表示，或用质量摩尔浓度摩尔浓度mol/kgmol/kg或物质的量浓度或物质的量浓度mol/Lmol/L来表示。来表示。l 各国药典中常以近似溶解度的术

8、语如，各国药典中常以近似溶解度的术语如，1g1g药物所需溶剂药物所需溶剂量量mlml表示：极易溶解表示：极易溶解(1:1)(1:1)；易溶；易溶(1:10)(1:10)；溶解；溶解(1: 30)(1: 30)；略溶略溶(1: 100)(1: 100)；微溶；微溶(1: 1000)(1: 1000)；极微溶；极微溶(1: 10000)(1: 10000)；不溶；不溶(1:10000)(1:10000)。l 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The (The Merk Index)Merk Index)、专门性的溶解度手册等。对一些查不到、专门性的溶

9、解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。二溶解度的测定方法1.1.药物的特性溶解度测定法药物的特性溶解度测定法 药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。物理参数之一。 特性溶解度对制剂学的意义：药物的特性溶解度的信息对制剂剂型的选择以特性溶解度对制剂学的意义：药物的特性溶解度的信息对制剂剂型的选择以及处方、工艺、药物晶型和粒子大小等

10、做出适当考虑。及处方、工艺、药物晶型和粒子大小等做出适当考虑。 所以一个新药的特性溶解度是首先应该测定的参数。所以一个新药的特性溶解度是首先应该测定的参数。 在很多情况下，如果口服药物的特性溶解度在很多情况下，如果口服药物的特性溶解度小于小于1mg/ml1mg/ml就可能出现吸收问题，就可能出现吸收问题，这一指标与溶出速率具有一定相关性并具有等同的意义。这一指标与溶出速率具有一定相关性并具有等同的意义。l75%的是弱酸性药物的是弱酸性药物,20%的是弱碱性药物的是弱碱性药物.要准确测定要准确测定特性溶解度特性溶解度,对于弱酸性药物和弱碱性药物对于弱酸性药物和弱碱性药物,应分别在酸应分别在酸性和

11、碱性溶液中测定性和碱性溶液中测定.即便如此即便如此,在测定中要完全排除药在测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的物解离和溶剂的影响是不易做到的,一般情况下测定的一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度溶解度是平衡溶解度.或称为表观溶解度或称为表观溶解度.l特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的.在测定在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下数份不同程度过饱和溶液的情况下,将配制好的溶液恒将配制好的溶液恒温持续振荡到达溶解平衡温持续振荡到达溶解平衡,离心或过滤后离心或过滤后,取上清夜并做取上清夜并做适当稀释适当稀释,测定药物在饱和溶液中的浓度测定药物在饱

12、和溶液中的浓度.l以测得药物溶液浓度为纵坐标以测得药物溶液浓度为纵坐标,药物质量药物质量-容积体积容积体积比率为横坐标作图比率为横坐标作图,直线外推到比率为零处即得药物直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度的特性溶解度,直线1说明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2说明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3说明存在盐析或离子效应。 特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定：特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定： 假设某药物在假设某药物在0.1mol/L NaOH0.1mol/L NaOH水溶液中的水溶液中的溶解度约为溶解度约为1mg/ml1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶。实测时配制四种

13、浓度的溶液，即分别将液，即分别将3 3、6 6、1212、24mg24mg药物溶于药物溶于3ml3ml溶溶剂中，装入安瓿，计算药物质量剂中，装入安瓿，计算药物质量mgmg与溶剂与溶剂用量用量mlml之比，即药物质量之比，即药物质量- -溶剂体积的比溶剂体积的比率分别为率分别为1 1、2 2、4 4、8 8，溶液量不能少于，溶液量不能少于3ml3ml，保证能够供测试用。保证能够供测试用。 将配制好的溶液恒温持续振荡到达溶解将配制好的溶液恒温持续振荡到达溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药释，测定药物在饱和溶液

14、中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量物溶液浓度为纵坐标，药物质量- -溶剂体积的溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。得药物的特性溶解度。2 2药物的平衡溶解度药物的平衡溶解度equilibrium solubilityequilibrium solubility或表观溶解度或表观溶解度apparent solubilityapparent solubility测定法测定法l药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和

15、溶液的系列溶液，置恒温条件下药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度际浓度S S并对配制溶液浓度并对配制溶液浓度C C作图，图中曲线的转折点即为该药物作图，图中曲线的转折点即为该药物的平衡溶解度。的平衡溶解度。SC影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法法1.1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构l药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力那么药物溶解药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力那么药物溶

16、解度小；反之，溶解度大。度小；反之，溶解度大。“结构相似相溶。结构相似相溶。 l极性溶剂中，药物分子与溶剂分子之间形成氢键，那么溶解度增大；极性溶剂中，药物分子与溶剂分子之间形成氢键，那么溶解度增大；药物分子形成分子内氢键，那么在极性溶剂中的溶解度减小，而在非药物分子形成分子内氢键，那么在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。极性溶剂中的溶解度增大。 l成盐：增加溶解度和稳定性成盐：增加溶解度和稳定性l基团改造：增加溶解度基团改造：增加溶解度l2.溶剂化作用与水合作用l3.药物的多晶型与粒子的大小l4.粒子大小的影响l5.温度的影响l6.PH值与同离子效应l7.混合溶剂的影响l

17、8.添加物的影响l参加助溶剂,参加增溶剂3 3药物的多晶型与粒子的大小药物的多晶型与粒子的大小 (1) (1) 同一化学结构的药物，由于结晶条件如溶剂、温度、冷却速度等不同一化学结构的药物，由于结晶条件如溶剂、温度、冷却速度等不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，形成不同的晶型，产生多晶型同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，形成不同的晶型，产生多晶型polymorphismpolymorphism。 2 2无定型无定型amorphous formsamorphous forms为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大。所以溶解度及溶解速度较结晶型大由能大。

18、所以溶解度及溶解速度较结晶型大. . 3 3假多晶型假多晶型pseudopolymorphismpseudopolymorphism：药物在结晶过程中，溶剂分子进入：药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。 溶解度和溶解速度：水合物无水物溶剂化物溶解度和溶解速度：水合物无水物溶剂化物6 6pHpH与同离子效应与同离子效应(1) pH(1) pH影响影响 多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中溶解度受水中溶解度受pHpH影响很大。影响很大。对于弱酸性药物，假设对于弱酸性药物，假

19、设pKapKa和和S0S0，由下式可计算在任何，由下式可计算在任何pHpH下的下的表观溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的表观溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pHpH，以，以pHmpHm表示。表示。 00amSSSlgpK)(pHl例如磺胺嘧啶药物的例如磺胺嘧啶药物的pKa=6.48pKa=6.48，特性溶解度，特性溶解度S0=3.07S0=3.0710-4mol/L10-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml0.2g/ml，通常将注射液稀释，通常将注射液稀释成成4.04.010-2mol/L10-2mol/L1.0%1.0%药液后静脉滴注，因此所

20、用输液的药液后静脉滴注，因此所用输液的pHpH应能保证澄明不能有药物析出，应能保证澄明不能有药物析出，pHpH应控制在多少？应控制在多少？ 59. 81007. 31007. 3100 . 4lg48. 6)(442mpH 计算结果说明，输液的计算结果说明，输液的pHpH值不得低于值不得低于8.598.59，假设低于此，假设低于此pHpH值值那么磺胺嘧啶将从输液中析出。那么磺胺嘧啶将从输液中析出。 对于弱碱性药物，假设对于弱碱性药物，假设pKapKa和和S0S0，由下式即可计算弱碱在任何，由下式即可计算弱碱在任何pHpH值的溶解度。此时也说明溶液的值的溶解度。此时也说明溶液的pHpH值高于计算

21、值时弱碱即游离析值高于计算值时弱碱即游离析出，即为弱碱溶解时的最高出，即为弱碱溶解时的最高pHpH值。值。 或或 00lg)(SSSpKpKpHbwm00lg)(SSSpKpHam例如普鲁卡因在例如普鲁卡因在25 pKa=9.025 pKa=9.0，S0=0.5g/100mlS0=0.5g/100ml，配，配制制20mg/ml20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其的盐酸普鲁卡因注射液，其pHpH不应高于多少？不应高于多少？ 计算说明注射液计算说明注射液pHpH值不应高于值不应高于8.528.52，同时要考虑药物的稳定，同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液性，因此盐酸普鲁卡因注射液pH

22、pH应为应为4.54.5。52. 85 . 00 . 25 . 0lg0 . 9)(mpHl(2) (2) 同离子效应同离子效应 假设药物的解离型或盐型是限制溶解假设药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，那么其在溶液中的相对离子的浓度是影响该药的组分，那么其在溶液中的相对离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。物溶解度大小的决定因素。l现以某药物的盐酸盐溶液为例。其固态和解离型的平衡关现以某药物的盐酸盐溶液为例。其固态和解离型的平衡关系可表示为：系可表示为： )(ClBHsClBHSPKClBHKSP式中，式中，K Kspsp盐的溶度积。盐的溶度积。 如果与解离型浓度相比，非解离型的浓度小到

23、可以忽略不计，那么该药如果与解离型浓度相比，非解离型的浓度小到可以忽略不计，那么该药物的溶解度物的溶解度StSt随着随着Cl-Cl-的增加而减少，此时表观溶度积为：的增加而减少，此时表观溶度积为： ClSKtSP 除以上因素外，尚与离子强度、温度及水性介质的组除以上因素外，尚与离子强度、温度及水性介质的组成有关。成有关。 一般向难溶性盐类饱和溶液中，参加含有相同离子化合物时，一般向难溶性盐类饱和溶液中，参加含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在物在0.9%0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。

24、氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。 药物的溶出速率药物的溶出速率lNoyesNoyesWhitneyWhitney方程方程l dC/dt= kS dC/dt= kSCsCsC C k kD/VD/Vl 漏槽条件下，漏槽条件下，C0C0CsCCsC，即，即C C不超过不超过10%Cs10%Cs：l dC/dt= kSCs dC/dt= kSCsl漏槽漏槽sinksink条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。件下进

25、行。l影响溶出的因素和增加溶出速度的方法：影响溶出的因素和增加溶出速度的方法：l 固体的外表积、温度、溶出介质的体积、扩散系数、扩散固体的外表积、温度、溶出介质的体积、扩散系数、扩散层的厚度层的厚度二影响溶出速度的因素 l影响溶出速度因素可根据影响溶出速度因素可根据Noyes-Whitney方程分析方程分析l1.固体的外表积固体的外表积同一重量的固体药物，其粒径越小，外表积越大；对同样大小同一重量的固体药物，其粒径越小，外表积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，外表积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如的固体药物，孔隙率越高，外表积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，

26、可参加润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，在溶出介质中结块，可参加润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。这些都有利于提高溶出速度。ll2. 2. 温度温度 温度升高，药物溶解度温度升高，药物溶解度CsCs增大、扩散增强、粘度降增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。低，溶出速度加快。l3.3.溶出介质的体积溶出介质的体积 溶出介质的体积小，溶液中药物浓溶出介质的体积小，溶液中药物浓度度(C)(C)高，溶出速度慢；反之那么溶出速度快。高，溶出速度慢；反之那么溶出速度快。l 4.4.扩散系数扩散系数药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶药物在溶出介质中的扩散系数

27、越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。出介质的粘度和药物分子大小的影响。l 5 . 5 .扩散层的厚度扩散层的厚度扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。溶出速度快。第三节 药物溶液的性质与测定方法 一、药物溶液的渗透压一、药物溶液的渗透压一渗透压一渗透压osmoticpressure对注射剂、滴眼剂、输液等剂型具有重要意义。对注射剂、滴眼剂、输液等剂型具有重要

28、意义。(二二)渗透压测定方法渗透压测定方法渗透压测定可由冰点降低法间接求得渗透压测定可由冰点降低法间接求得二、药物溶液的、药物溶液的pH与与pKa测定测定l一药物溶液的一药物溶液的pHpHl1.1.生物体系生物体系pH pH 药物溶液药物溶液pHpH要求与生物体系的要求与生物体系的pHpH有关，有关，因此首先了解生物体系因此首先了解生物体系pHpH。人体的各组织液均有一定。人体的各组织液均有一定pHpH值，如血液中血浆值，如血液中血浆pHpH值为值为7.47.4，纯胃液，纯胃液pHpH约为约为0.90.9等。等。pHpH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。降低或升高都会引起酸碱中毒

29、，造成疾病，甚至死亡。 l2.2.药物溶液药物溶液pHpH药物溶液药物溶液pH值偏离有关体液正常值偏离有关体液正常pH值太值太远时，容易对组织产生刺激，所以配制输液、注射液、滴远时，容易对组织产生刺激，所以配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。值。l同时要考虑药物溶液同时要考虑药物溶液pH对药物稳定性的影响，应选择药对药物稳定性的影响，应选择药物变化速度小的物变化速度小的pH值。值。l3.3.药物溶液药物溶液pHpH的测定的测定药物溶液药物溶液pH测定多采用测定多采用pH计，以玻计，以玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成

30、电池测定。璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池测定。 l二药物溶液的解离常数二药物溶液的解离常数l 1.1.解离常数解离常数 l弱电解质药物弱酸、弱碱在药物中占有较大比例，具有一定的酸碱性。弱电解质药物弱酸、弱碱在药物中占有较大比例，具有一定的酸碱性。在药物生产、制剂制备和药物分析中常常利用、控制、调节药物的酸碱性。在药物生产、制剂制备和药物分析中常常利用、控制、调节药物的酸碱性。药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。与药物的酸、碱性有关。pKapKa是表示药物酸碱性的

31、重要指标。是表示药物酸碱性的重要指标。pKapKa实际上是指实际上是指碱的共轭酸的碱的共轭酸的pKapKa，因为共轭酸的酸性弱，其共轭碱的碱性强，所以，因为共轭酸的酸性弱，其共轭碱的碱性强，所以pKapKa值越值越大，碱性越强。大，碱性越强。l2.2.解离常数的测定解离常数的测定 测定药物的解离方法很多，有电导法、电位法、分光光测定药物的解离方法很多，有电导法、电位法、分光光度法、溶解度法等。度法、溶解度法等。 三、药物溶液的外表张力三、药物溶液的外表张力l 药物溶液的外表张力，直接影响药物溶液的外表吸附药物溶液的外表张力，直接影响药物溶液的外表吸附及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物溶液需要测定及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物溶液需要测定外