体外循环全身热灌注治疗恶性肿瘤的疗效及安全性评估

1、体外循环全身热灌注治疗恶性肿瘤的疗效及安全性评估关键词：体外循环全身热灌注治疗【摘要】目的评估体外循环全身热灌注（EWBH治疗复发、转移性肿瘤的疗效及安全性，观察其对全身各主要组织器官的损伤情况。方法监测60例2002年6月2004年6月EWBH联合化疗的各类复发、转移性肿瘤病人术中各测温点的温度及相应的血液成分、肝、肾等脏器功能指标的变化，观察EWBH勺安全性及对各组织器官的损伤；选择同期相同肿瘤类型及其化疗方案的病人45例作为对照组，比较EWBHS与对照组的疗效。结果EWB胎疗复发、转移性肿瘤病人的有效率（CR+PR+SD）；72.6%,PD为27.4%，血液相关肿瘤指标下降率为72.6%

2、，肿瘤疼痛缓解率70.2%，体重增加率50.0%，睡眠改善率56.7%，术后KPS评分提高66.1%。一年生存率51.2%，半年生存率80.4%，明显高于对照组（PV0.05）。该疗法升控温平稳安全。结论EWBH过程是平稳安全的，不会造成患者重要组织器官的损害，对治疗肿瘤有其不可忽视的疗效。【关键词】体外循环全身热灌注治疗；化疗；恶性肿瘤；疗效；安全性Assessmentoftheeffectsandclinicalsafetyofthetreatmentofadvancedmalignanttumorwithextracorporealwholebodyhyperthermia【Abstra

3、ct】ObjectiveToassaytheprimaryeffectsandclinicalsafetyofthetreatmentofadvancedmalignanttumorwithextracorporealwholebodyhyperthermia(EWBH)，andtoevaluatetheimpairmentofittothevitalorgansandtissues.Methods60patientsofadvancedmalignanttumorweretreatedwithEWBHandchemotherapyfromJune2002toJune2004，whilethe

4、controlgroup(n=45)withsamespectrumandsamestageoftumorsweretreatedwithsimilarchemotherapyalone.WeassayedtheprimaryeffectsofEWBHthroughcomparingwithcontrols.ThestabilityandsafetyofEWBHinmonitoringandcontrollingthebodytemperaturewereevaluatedbyreal-timetemperaturemeasurementaswellastheimpairmentsofvita

5、lorgansandtissues，suchasbrain，liver，kidneyandlung，werebyexaminationfunctionalindexofbodyperipheralblood.Results(1)TheCER，effectiverate(CR+PR+SD)ofEWBHandchemotherapywas72.6%ontreatingadvancedmalignanttumor，PDwas27.4%，thedescentrateofindexconcerningtumor(asAFPthe rate ofCA199，CA242，CA125andsoon)was72

6、.6%painrelievewas70.2%，thepercentageofcases，wholebodyweighthadincreasedpost-EWBHafterfourweeks，reached50.0%，andthatofthoseappetiteadvancedwas76.5%，ofthosesleepimprovedwas56.7%.TheindexesofKarnofskywasincreased.66.1%.51.2%patientsalivewereoveroneyearand80.4%overhalfoneyear.Allofthemarebetterthancontr

7、ols(PV0.05).(2)Althoughtherearesomeimpairmentonfunctionandtissuesinthevitalorgan，thedamageisvenialandreversible.(3)ThemethodofEWBHissteadilyandsafeonmonitoringandcontrollingbodytemperature.ConclusionEWBHcanmakesomereversibleimpairtothesomevitalorgansandtissues，thewholeprocedureissteadyandsafeasoneof

8、hyperthermiatherapytothemalignanttumor.EWBHcanimprovethepatientslivequalityandprolongtheirlife.【Keywords】extracorporeal；wholebodyhyperthermia；chemotherapy；malignanttumor；effect；safety体外循环全身热灌注治疗(extracorporealwholebodyhyperthermiaEWBh肿瘤全身热疗的一种方法，近年来在国内外越来越受到重视，并在临床上取得了良好的治疗效果1，2。我院采用美国FCMTEMETTM10体外

9、循环全身热灌注治疗系统，对各类复发、转移性肿瘤病人进行全身热疗联合化疗，并分析其疗效和安全性。1 资料与方法1.1 一般资料自2002年6月2004年6月，笔者对60例各类复发、转移性肿瘤患者进行EWB哄62例次，其中2例病人进行EWBH次，余均为1次。所有病人行EWBH勺同时加用相应化疗药物。男39例，女21例；平均年龄43.6±1.4岁，其中年龄最大76岁，最小26岁。其中结直肠癌11例，肝癌10例，肺癌8例，胃癌5例，胰腺癌4例，上颌窦癌4例，乳腺癌3例，肾癌3例，骨肉瘤2例，恶性神经鞘膜瘤2例，胸腔恶性间皮瘤2 例，卵巢癌1例，腹腔恶性间皮瘤1例，鼻咽癌1例，舌癌1例，左颚腺

10、样囊性癌1例，纵隔神经母细胞瘤1例。选择同期相同肿瘤类型及其化疗方案的患者45例作为对照组。1.2病例选择EWBH治疗前对病人进行选择的标准如下：(1)有病理或细胞学证实的各类型恶性肿瘤，或已无手术机会、或术后复发、转移，或经过放疗、化疗无效者。(2)KPS评分)60分。(3)能耐受全身麻醉。1.3 治疗方法全身麻醉下，采用美国FCM的TEMET1000型体外循环全身热灌注治疗系统。经双侧股静脉穿刺置管，连接替外循环治疗系统，通过由静脉至静脉，低流量，低压力的体外转流方式，治疗系统缓慢升高患者的血温，通过血液循环，血液灌注的作用，缓慢、均匀地升高全身体温，此为升温期，需60min左右；当患者体

11、温达到42.5时，即进入治疗的高温平台期，维持60120min；然后逐渐缓慢降温（降温期），至体温降至38C时停机，结束治疗，进行麻醉复苏。监测食道、直肠、后鼻道温度（颅底参考温度）作为体温调控点。术中严密观测生命体征、尿量、定时检测血气分析和肝肾功能，调整酸碱电解质平衡。治疗组病人术中依据肿瘤类型加用相应的化疗药物。1.4 临床观察指标治疗后评估以下指标：（1）近期疗效评估：KPS分。疼痛缓解情况：据主诉疼痛程度分级法（VRS,观察VRSW分提高程度。肿瘤病灶的变化：分完全缓解（CR一肿瘤消失并持续1个月以上；部分缓解（PR）一肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小50%以上，并持续1个月以上

12、；稳定（SD）肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小不足50%以上，增大不超过25%并才f续1个月以上；恶化（PD）一肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积增大超过25%血液肿瘤标志物。（2）EWBH过程中各时间点不同部位温度的变化情况。（3）EWBH术前术后血液成分变化，肝功能变化，肾功能变化等。(4)术后临床精神神经症状改变。1.5统计学处理用t检验分析EWB进程中病人相应数据变化，资料用均数土标准差；用卡方检验列表分析比较EWBH1和对照组的近期疗效，PV0.05为差异有显著性。2 结果本组全身热疗的病人多为各类型复发、转移性肿瘤病人，预后较差且参差不齐，治疗组60例病人进行62例次的EWBH术

13、中无1例发生死亡。近期疗效初步评估见表1。2.1 EWBH术前有血液相关肿瘤指标如AFP、CEA、CA199、CA242和CA135升高的有61例次，术后明显下降有44例次，占54.9%；术前疼痛47例，术后缓解33例，疼痛缓解率为70.2%，与单纯化疗组相比有明显的疗效；术前有癌性胸腹水21例，术后明显缓解有15例，占71.4%，术后体重增加30例，占50.0%，术后睡眠明显改善有34例，占56.7%。随访生存超过一年的有31例，占51.2%，超过半年的有50例，占80.4%。2.2各时间点不同部位温度的变化比较(见表2)。直肠温度、食道温度、后鼻道温度在各时间点相互比较（t检验）差异无显著

14、性（P>0.05）2.3 术前术后血常规相关指标的变化。EWBH：后，血红蛋白、血红细胞值略有下降，但差异无显著性（P>0.05）;血白细胞在在术中及术后1天有明显增加（PC0.05）,术后3天逐渐恢复正常（P>0.05）;血小板计数术后明显减少（术中、术后第1天、第3天与术前比较PC0.05）,术后第7天逐步恢复正常（见图1、2），在血小板减少期间，病人没有明显的临床症状。目前，随着EWBHi术的完善，患者血小板减少的程度已较初期明显好转。2.4 肝功能ALT术后1天较术前显著升高（PV0.05）,术后3天较术后1天仍有显著增高（PC0.05）,术后7天恢复到术前水平；AS

15、T术后1天较术前显著升高（PC0.05）,术后3天恢复到术前水平；TBIL术前后无明显改变；ALB术前术后无明显改变；GG怵后第1天略有下降，以后呈进行性增高，至术后第7天增高显著（PV0.05）（见图3）oEWB麻前后血尿素氮、肌酊无明显改变（P>0.05）;磷在术中术后均有降低，在术中动态观察，不断根据实际情况进行补充和调整。图1术前术后各阶段PLT（X109/L)、Hb(g/L)的变化趋势图2术前术后各阶段WBC&109/L)、RBC(X1012/L)的变化趋势图3术前术后ALT、AST和GGT勺变化曲线2.5术后精神神经症状发生的情况，进行EWBH术后，出现短暂的烦躁不安

16、、躁动等的相关中枢神经系统异常临床表现有16例次，占25.8%，在术后经对症治疗后症状恢复正常。术中极少数人曾出现过低血压、酸中毒等情况，经治疗后均恢复正常。3 讨论肿瘤全身热疗是指通过人为的方法提高肌体的体温(41.542.6)，利用热作用及继发效应来治疗恶性肿瘤。1891年，美国医生M.Coley率先成功地将热疗应用于恶性肿瘤治疗领域。近年来，肿瘤热疗发展迅速，成为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后又一重要的肿瘤治疗手段。3.1 EWBH治疗晚期恶性肿瘤的理论基础随着对热疗与细胞凋亡、热疗与免疫、热疗与热休克蛋白等细胞介质的产生、热疗与肿瘤新生血管的关系，以及热疗与肿瘤特异性抗原之间关系的研

17、究越来越深入，从分子生物学和基因水平了解热作用对癌细胞结构、功能和生长代谢所造成的影响。全身热疗时机体产生热休克蛋白，在细胞坏死时可释放入血，全面激活机体免疫系统，使自然杀伤细胞（NK细胞）、CD4CD8细胞激活，IL-2等因子的释放等，从而对肿瘤细胞起到强烈的杀伤作用3，4。热疗本身还能增强T淋巴细胞、B淋巴细胞以及NK细胞的抗肿瘤活性，增强机体免疫监视功能5，6。实验还证实，发热样的全身热疗（Fever-likeWBH，39.8±0.2）能使肿瘤组织内源性或外源性NK细胞的数量增加，诱发细胞凋亡：7o全身热疗能抑制癌细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）的基因表达和VEGF勺合成

18、，有研究证实病人全身热疗后，血清VEG就度会明显下降，并接近正常水平8，9。另外，全身热疗合并化疗时，高温可使肿瘤的血管扩张，循环加速，从而增加肿瘤组织内部化疗药物的浓度，催化药物与癌细胞DNA勺反应，增敏化疗效果；同时还抑制DNA修复和耐药性P-糖蛋白的表达，增加癌细胞对化疗药的敏感性、减少或逆转肿瘤耐药性的发生10.11。而且，热疗还可以通过刺激外周血粒细胞集落因子（G-CSF）和IL-1B、IL-6、IL-8、TNF-a的升高，刺激骨髓内粒细胞-单核细胞集落因子（GM-CSF）、IL-3等的增加，促进骨髓造血干细胞的分化成熟，从而对化疗或放疗引起的骨髓抑制具有保护作用12。3.2 EWB

19、H对人体生理和组织器官的影响本中心采用的是美国FGM勺TEMET1000T觊疗系统即体外循环全身热灌注治疗，是一种侵入性的治疗手段，通过对心血管系统及其软组织的热灌流作用，均匀地将热量分布于全身，达到一种由内而外均匀升温效果，能对血温，体温和循环状态进行监控，安全有效的进行全身热疗。临床应用表明，该方法升温平稳、有效、安全。全身热疗的关键是要严格检测和控制体温，使升温过程平稳，保证加热后的体温控制在41.542.5C这个安全、有效的范围内，否则会导致严重的并发症。本组病人在EWBH±程中检测直肠、食道及后鼻道各点的温度，结果证实在各个时点基本一致，说明整个热疗过程中升控温平稳，没有发

20、生体温过高所致严重的并发症。临床资料分析，42.5高温2h确实会对各个重要脏器组织功能造成一定损伤，影响较大的脏器组织主要有血液成分、肝脏和颅脑，但这种损伤是轻微可逆的。本组病例检测结果显示EWBH术后血红蛋白及血红细胞数值略有下降，但无统计学意义；白细胞明显升高，血小板明显减少，12周后恢复正常。在血小板减少期间，无明显的临床症状。笔者认为，EWBH寸血液成分有一定的影响，能自行恢复，为了预防出血倾向，术中血小板不低于100X109/L。另外，EWBH!导致肝组织的损伤，但损伤是可逆的，肝功能在术后1周左右恢复。因此，应加强护肝治疗，尤其对术前肝功能异常的病人，避免使用对肝脏有损害的药物。S

21、minia等13认为机体在受到42.5高热时脑组织没有受到明显损害，中枢神经系统不是全身热疗的高危器官。本组病人术后出现中枢神经系统异常临床表现的发生率为20%左右，关键要控制好病人术中的血压，随时调整酸碱平衡，减少或避免神经系统异常症状的发生。3.3 EWBH的疗效经EWBIB疗后，本组有效率（CR+PR+SD75.3%,无效恶化（PD）24.7%,疼痛缓解率为70.0%,KPS评分明显提高66.3%，显示疗效明显优于对照组。并且血液相关肿瘤指标升高的病人术后有72.6%明显下降，术后体重增加，食欲、睡眠改善，生存期得到延长。在临床实践中，笔者观察到无论病人体表能摸到的肿瘤或肿大的淋巴结，还

22、是摸不到的内脏肿瘤本身，经过EWBHf,体积均明显缩小。病人的临床症状改善，生存期延长。热疗改善了病人的免疫状态，改变了肿瘤细胞的生物学特性，其对肿瘤的疗效是热疗作用本身及其继发效应协同作用的结果。EWBH是肿瘤治疗的一种手段，它虽然是一种侵入性的治疗方法。会造成病人各组织器官一定的可逆性损伤，但它对治疗恶性肿瘤确有不可忽视的疗效，是一种安全和有效的肿瘤治疗手段。尤其是全身热疗与化疗和（或）放疗联合应用在治疗恶性肿瘤方面有着广阔的前景。【参考文献】1 WestermannAM，GrosenEA，KatschinskiDM，etal.Apilotstudyofwholebodyhyperther

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