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文档简介

1、COPD 治疗的常用药物及新药研发进展第三军医大学新桥医院呼吸研究所王长征马千里(重庆 400037)过去认为慢性阻塞性肺疾病(COPD)基本上没有有效的治疗药物,但近 10 年来在 COPD 药物治疗方面取得的进步,彻底改变了这种认识。2004 年 ATS/ERS1联合发表的 COPD 诊治文件 第一次提出了 COPD 的一种“可治疗(treatable disease)”的疾病。随后,2006 年版的 GOLD 也将 COPD 是可治疗的疾病写入了 COPD 定义。是什么药物改变了对 COPD 药物治疗的认识? 主要的证据来自吸入激素(ICS)联合长效b2 激动剂(LABA)以及长效抗胆碱

2、能药物治疗 COPD 的临床研究。目前这两类药物已成为 COPD 治疗的核心药物。本文综述当前治疗 COPD 的常 用药物以及未来新药的研发方向和进展。一、 当前 COPD 常见治疗药物目前许多循证医学的证据表明,药物治疗可以减轻 COPD 活动后呼吸困难等症状,改善 生活质量,提高活动耐受能力,减少急性加重频率,减轻急性加重严重程度。对长期使用 ICS 联合 LABA 有可能减少 COPD 死亡率和减缓肺功能的下降速率。但证据仍不够充分,还没有 得到一致的公认。2011 年发表的新版 GOLD 将 COPD 患者按照症状多少和急性加重风险大小进行分类,并 根据这种分类推荐不同的药物治疗。目前

3、稳定期 COPD 的药物治疗主要能达到的疗效为改善 症状,减少急性加重风险。GOLD 推荐的治疗药物也主要针对这两个方面进行。症状少的患 者主要采用短效支气管扩张剂。症状多的患者则推荐使用长效支气管扩张剂。对急性加重风 险高的患者推荐采用 ICS 联合 LABA 或长效胆碱能拮抗剂。次选方案包括 LABA 联合 LAMA, LABA 联合 PDE4 抑制剂或 LAMA 联合 PDE4 抑制剂。1、支气管扩张剂;目前使用的支气管扩张剂根据作用机制不同主要有两大类,即b2 激 动剂和抗胆碱能药。这两类药又根据作用时间长短分为长效和短效制剂。短效b2 激动剂有: 沙丁胺醇、特布他林;短效抗胆碱能药异

4、丙托溴铵。长效b2 激动剂有沙美特罗、福莫特罗, 长效抗胆碱能药有噻托溴铵。口服制剂的支气管扩张剂不良反应较多,因此优先推荐吸入制剂。如果单独使用b2 激动 剂或抗胆碱能药治疗效果不佳,也可以两种药物联合使用。2、ICS 及联合制剂 COPD 是一种以中性粒细胞炎症为主的慢性气道疾病,与哮喘的气道 炎症显著不同。除重度和极重度 COPD 患者使用 ICS 可以减少急性加重外,没有研究证据显 示长期单独 ICS 治疗可以使轻中度 COPD 获益。而 ICS 联合 LABA 治疗可以获得比这两种单独 成分使用更好的疗效。但通常 ICS 治疗 COPD 需要比治疗哮喘的剂量更大,在我国批准用于 治疗

5、 COPD 的联合制剂有沙美特罗/氟替卡松(50/500mg)。3、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂茶碱类药物是大家熟悉的 PDE 抑制剂。PDE 有多种不同 的亚型,但茶碱对其亚型的选择性差。茶碱具有较弱的抗炎和支气管扩张作用,但由于其不 良反应较多。在 COPD 治疗中可以作为辅助,备选的治疗药物。茶碱类药物在欧美使用很少, 但它仍是我国,尤其是基层医疗机构广泛使用的药物之一。罗氟司特最早由德国奈科明公司开发,目前被日本武田公司收购。罗氟司特已经完成在 我国的注册临床试验,预计近期将被批准在我国上市。罗氟司特是选择性较好的 PDE4 抑制 剂,具有一定的抗中性粒细胞炎症和扩张支气管的作用2。临床

6、研究的结果显示,罗氟司 特治疗可以显著减少 COPD 患者支气管黏膜中的中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、CD8T 细胞浸 润,减低 IL-8 和弹性蛋白酶等炎症标志物水平。罗氟司特改善肺功能的作用较缓慢,而且改 善程度(改善 FEV1<100ml)不及目前使用的长效支气管扩张剂。罗氟司特的主要作用是,与其 它 COPD 药物联合使用可以进一步的减少急性加重3。尤其是对有频繁加重史和慢性咳嗽、咳痰史患者更为显著。罗氟司特的主要不良反应为胃肠道反应。对有 AECOPD 高风险的 C 和D 类患者,2013 版 GOLD 推荐罗氟司特最为次选方案与长效支气管扩张剂、ICS 联合使用。 4、其它祛痰药

7、(羧甲司坦)、抗氧化剂、免疫调节剂等。羧甲司坦是价格非常低廉的药 物,钟南山院士牵头的“PEACE”研究4证明了对没有合并使用 ICS 联合 LABA 或 LAMA 的患 者,长期服用羧甲司坦可以显著地减少 AECOPD 的发生风险(降低 24.5%)。羧甲司坦可以 作用 COPD 患者长期使用的辅助治疗药物。抗氧化剂、免疫调节剂等其它药物的疗效还没有充分的临床研究证据显示其有效性。在目前 COPD 的治疗中只能起辅助和次要的作用。 二、新药物研发进展(一)、支气管扩张剂长效支气管扩张剂是目前治疗 COPD 的主要药物。目前在开发的主 要是长效b2 激动剂和抗胆碱能药。1、长效b2 激动剂当前

8、使用的 LABA 作用维持大约为 12 小时,正在开发中的 LABA 作用 时间达到 24 小时左右,被称为”超长效(ultra LABA,ULABA)”,每日一次的 ULABA 使用更为 方便,有利于提高患者治疗的依从性。在开发之中的 ULABA 其代表有茚达特罗(Indacaterol)、 维兰特罗(Vilanterol)、Olodaterol、卡莫特罗(Carmoteol)等。这些 ULABA 中,茚达特罗研发 进展最快,已经分别被欧盟(2009)和美国 FDA(2011)批准上市,2012 年底在我国也已经被批 准上市。、茚达特罗(Indacaterol)由诺华公司开发。茚达特罗即是长

9、效也是速效支气管扩张剂, 能够快速起效,疗效具有剂量依赖性。研究结果显示,每日使用一次的茚达特罗与每日使用 二次的沙美特罗和福莫特罗以及抗胆碱药噻托溴铵比较改善肺功能等指标相似,但改善呼吸困难及生活治疗方面甚至更好5。同时也具有良好的患者耐受性和安全性。 茚达特罗与糠酸莫米松的联合制剂正在临床试验之中。茚达特罗与糠酸莫米松联合制剂可以每天使用一次,有利于提高患者使用的依从性,是未来新药研发的方向。、卡莫特罗(Carmoterol)是另一种作用时间可持续24 h或者更长的新型LABA,具有 极高的活性和对2的选择性,能够快速的起效。卡莫特罗由日本田边制药(Tanabe Seiyaku) 开发,通

10、过吸入给药,使用剂量从0.8 到12.8g,3g的作用可持续24hr。已发表的临床研 究显示卡莫特罗有良好的安全性改善的FEV1作用甚至可持续到30 h。和布地耐德有正向的相 互作用,有可能发展卡莫特罗和布地耐德联合的复方制剂,给COPD和哮喘的联合治疗提供 新的选择。、阿福特罗(Arformoterol)商品名:Brovana,是外消旋福莫特罗(R,R-福莫特罗)的单 一异构体。它由美国Sepracor公司开发,其雾化制剂最近已被美国FDA批准使用。它是一种 安全有效的支气管扩张剂。虽然它的作用持续时间小于24h,但III 期临床研究显示大剂量阿 福特罗雾化吸入改善FEV1超过15% 的时间

11、可达24 h以上。而且阿福特罗还被发现能降低小气 道上皮细胞IL-8的产生。、维兰特罗(Vilanterol)由GSK公司开发,作用强于沙美特罗,且起效更快,可维持24h。 目前已在完成III期临床试验。Hanania等6报道维兰特罗治疗中重度COPD的结果。维兰特罗 与安慰剂比较,在第28天改善谷值FEV1大于130ml,呈剂量依赖的关系。目前在研发的LABA多为全激动剂,起效时间快,维持时间长,大都可以达到24hr左右。 这代表了未来LABA发展的方向。2、长效抗胆碱能药目前在开发中的有森林实验公司的阿地溴铵(aclidinium bromide)、诺华公司的格隆溴铵(Glycopyrro

12、niumbromide)、Umeclidinium(GSK 公司)、PF4522971(辉瑞)、CHF5407(ChiesiFarmaceutici)等。、格隆溴铵目前格隆溴铵已经完全了 4 项 II 期和 III 期临床试验,并获得欧盟和日本批准用于 COPD 的治疗。50mg 每天使用一次可以显著地改善 FEV1。在 GLOW1 和 GLOW2 研 究中格隆溴铵与安慰剂对比,改善 FEV1 值为 108 mL - 97 mL (P0.001)。格隆溴铵还能显著改 善生活质量,减少急性加重率,缓解药物的使用。格隆溴铵扩张支气管的作用的起效时间甚 至优于噻托溴铵,安全性则与噻托溴铵相似。与安慰

13、剂比较,显著延长中重度急性加重的时 间达 31%-34%(分别在 GLOW1 和 GLOW2 研究中)。()、阿地溴铵阿地溴铵也已完全 III 期临床试验,于 2012 年 3 月向美国 FDA 提交了上市申请。 临床研究结果显示每日使用一次对 FEV1 的改善仅 59-67ml,没有达到美国 FDA 规定的最小 临床意义差值(MCID)的 100ml。但每日使用两次的研究阿地溴铵可以持续的改善肺功能 FEV1 超过 100ml,同时还是显著地改善患者症状,提高生活质量。、UmeclidiniumI 体外实验显示对平滑肌条的舒张作用长于噻托溴胺。II 期临床试验结果显 示,改善 FEV1 的作

14、用与噻托溴胺相似。Donohue 等7报道 GSK573719 每日一次治疗 15 天 时与安慰剂比较改善谷值 FEV195-186 mL(p < 0.006),每日二次谷值 FEV1,改善为 79- 172 m, 而作为对照的噻托溴胺改善谷值 FEV1 为 105 mL. 目前新开发的长效抗胆碱能药物与已经广泛使用的噻托溴胺在药理学特性和临床治疗的有 效性和安全性等方面均没有显著的差异。阿地溴铵甚至作用时间还不能有效地维持 24h,而 需要每日使用两次。3、双功能作用药物这是一类全新结构的新型支气管扩张剂,其特点是单一分子的化合 物却同时具有 2 激动剂和胆碱能受体拮抗剂功能,因为被称

15、为双功能(Bi-functional)药物。 其代表是 GSK 和 Theravance 公司联合研发的 GSK961081。GSK961081 的作用可维持 24hr。 Wielders 等8报道采用 GSK961081 治疗中重度 COPD 为期 4 周的多中心、双盲安慰剂对照研 究,结果显示与安慰剂比较,治疗 29 天的谷值 FEV1 改善达 155277 mL,其改善 FEV1 的作 用也显著优于沙美特罗。(二)、联合制剂目前在开发之中的联合制剂包括 LABA+LAMA 和 ICS+LABA。 1、LABA+LAMA目前在开发中的 LABA+LAMA 联合制剂有茚达特罗/格隆溴铵(QV

16、A149诺 华 )、 维 兰 特 罗 /Umeclidinium ( UMEC , GSK) 、 Olodaterol/ 噻托溴胺 (BI) 和 Formoterol/glycopyrronium 等。由于 LABA 和 LAMA 舒张支气管的作用机制不同,联合使用 可以期望达到协同或相加的药理作用,从而获得更好的临床疗效。过去的研究表明 LABA 联 合 LAMA 可以比单药更好的减少 AECOPD。研究表明茚达特罗/格隆溴铵联合制剂改善 FEV1 的作用优于茚达特罗单药,与茚达特罗 的差异可达到 117-123ml。茚达特罗/格隆溴铵治疗第 7 天与安慰剂比较谷值 FEV1 改善达 226

17、 ml (192 to 260; p<0.001).9。维兰特罗/UMEC 在 COPD 患者中的安全性研究显示,血压、心率、QT 间期等改变与安 慰剂比较均无显著差异。2、ICS+LABA 糠酸氟替卡松(Fluticasone Furoate,FF): 由 GKS 公司开发的新型 ICS。FF 是在 FP 的基础上将 C-17a 位上的丙酸基由糠酸基取代。FF 是目前 ICS 中与糖皮质激素受体结合力 最强的 ICS,取有最强的抗炎活性,起效时间快,维持时间长。维兰特罗与糠酸氟替卡松的 联合制剂(FF/VI)的 2 项 III 期临床试验已经结束。这种新型的联合制剂被称为“超级舒利 迭

18、”,每天仅需要使用一次。GSK 公司和美国 Theravance 联合已经向美国 FDA 和欧盟监管机 构提交了上市申请。Joseph 等10报道 FF/VI 治疗 28 天时 FEV1 的改善值达到 220-236Ml,与 安慰剂比较差异非常显著(P <0.001)。3、三药联合制剂近年的研究显示 ICS+LABA+LAMA 治疗可以比单独使用 ICS+LABA 或 LAMA 更好的疗效。2013 版 Gold 对 D 类患者推荐可以使用 ICS+LABA+LAMA 的三联治疗。因此, 将这三种药物置于一个吸入装置的三联复发制剂也在积极地研发之中,如糠酸氟替卡松+Vilanterol

19、+ GSK573719 或糠酸氟替卡松+ GSK961081(MABA)等。COPD 的本质是一种慢性炎症性疾病。过去的研究证明氟替卡松/沙美特罗和罗氟司特都具有 一定的抗 COPD 炎症的作用,但作用仍不理想。一些新的抗炎药物也在临床前和小样本的临 床研究,但多数的疗效或安全性仍不理想,离进入临床实用还有较大的距离。目前正在开发 之中的新药主要是新型的超长效支气管扩张剂以及其复发制剂,多数药物已在进行 II/III 期 临床试验。未来不久的将来这些新药将陆续上市。参考文献1、 Celli BR et al. Standards for the diagnosis and treatment

20、of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper EurRespir J 2004; 23:932-9462、 Grootendorst DC, et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by thePDE4inhibitor roflumilast in patients with COPDThorax2007;62;1081-10873、 Rennard SI, Calverley PMA, Goehring, UM, et al. E

21、xacerbation reduction by roflumilast the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011;12:18.4、 Jin-Ping Zheng et al. Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronicobstructivepulmonary disease (PEACE Study): a randomizedplacebo-controlled study. Lancet 2008; 371: 2013185、 Buhl R, et al. Blinded 12-week comparison of once-dai

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