2022肝细胞癌治疗的发展(全文)

1、2022 肝细胞癌治疗的发展（全文）摘要我国是肝癌大国，肝癌病例数多，医师治疗肝癌经验多，同时国家投入了 大量资源进行相关研究，因此，我国肝癌诊断与治疗水平在很多方面都已 走到世界前沿。肝癌治疗方式主要分为 3 大类：（1 ）局部治疗，包括肝切 除、消融治疗和肝移植。 肝部分切除手术已非常成熟。 最新研究结果显示： 对于肝癌合并微血管侵犯的患者，解剖性肝切除长远生存比非解剖性肝切 除好；而对于无微血管侵犯的肝癌患者，两者的长期生存率比较，差异无 统计学意义。我国已发表多个预测模型，使用术前检查数据，可预测肝癌 患者在肝切除术后的标本中是否合并微血管侵犯，因此，外科医师可在术 前决定是否为患者行

2、解剖性肝切除术。此外，国内大量研究结果显示：腹 腔镜肝切除术或机器人肝切除术比开腹肝切除术的手术创伤小、恢复快。 也有研究者建立和验证了有效预测肝癌患者术后复发的风险模型。对于风 险高的患者，可进行术后辅助治疗的研究，希望能找出降低肝癌术后复发 的治疗方案。有大量研究结果显示：肿瘤长径 <2 cm 的单发小肝癌，局部 消融可达到肝切除的长远生存效果；而较大的单发肝癌（肿瘤长径为 35 cm ）,应合并经导管动脉化疗栓塞术（TACE ）或局部无水酒精注射；如肿 瘤长径 >5 cm 时，手术切除的远期生存效果较好。 肝移植近年在我国发展 得很好，不但发表了超越米兰标准的不同适应证，还探

3、索了不同研究方向 以期改善肝癌患者肝移植后的生存结果。 （ 2）区域性治疗： TACE 在我国 发展得也很好，通过高选择性 TACE 的治疗，不但治疗反应更好，不良反 应相应减少。钇 90 微球是刚引进我国的治疗方法，主要适用于不适合TACE 治疗的患者或 TACE 治疗失败的患者，用以延长患者等候肝移植的 时间和作为肝癌降期治疗的手段。钇 90 微球治疗肝癌的再发展为放射性 半肝、肝区、肝段的放射性肝切除术，以及消融性经肝动脉内放射栓塞。 这两个新发展是通过高选择性把导管插入供应肝癌的肝动脉分支，注入大 剂量的钇 90 微球，达到整个肝癌受充分辐射而发生坏死的目的，最终使 患者获得治愈的机会

4、。 （3 ）全身性治疗：这是近年发展最快的治疗肝癌领 域。采用化疗、靶向或免疫治疗进行单独或联合使用，能控制肝癌发展。 目前还要解决的问题是，在肝癌多个基因突变下，经治疗阻断一条信号通 路的传递后，如何能阻止肝癌从另一条信号通路进行传递，从而继续控制 肝癌的发展。笔者认为：目前肝癌治疗长远生存结果已快速得以改善，希 望通过医学研究者的不懈努力，将肝癌这一顽疾变成一种可完全治愈的疾 病。关键词普通外科； 肝肿瘤； 诊断； 治疗； 局部治疗； 区域性治疗； 身性治疗中国是肝癌（主要指肝细胞癌）大国，每年新发病例数和死亡病例数占全 世界一半左右 1。过去我国研究者在肝癌方面的诊断与治疗和相关研究 都

5、只是跟着西方国家的脚步走。随着国家科技的发展，新一代的中国医学 家做了很多创新的尝试，尤其是在肝癌领域，已经走在世界前沿。曾经有 学者将肝癌的治疗分为治愈性和非治愈性，现在非治愈性的治疗效果越来越好，一部分患者起初只能采用姑息性治疗，比如介入治疗和药物治疗，而患者对这些治疗的反应非常好，从不可治愈性变成可治愈性，能够接受 根治性手术。由此，治愈性治疗和非治愈性治疗的界限就非常模糊了。随 着现代医学的发展，越来越多的肝癌患者可以获得更长的生存时间。笔者查阅相关文献，概述近年肝癌治疗的高速发展过程，重点阐述肝癌治 疗的最困难领域中晚期肝癌的治疗进展。同时，总结近年肝癌使用全 身性治疗， 包括全身化

6、疗、靶向治疗和免疫治疗的治疗效果，旨在为不 可单独使用局部或区域性有良好治疗效果的肝癌患者带来良好的治疗机 会。一、肝癌治疗肝癌的治疗方式主要有 3 大类，包括局部治疗、 区域性治疗和全身性治疗。（一）局部治疗局部治疗包含肝部分切除术、局部消融和肝移植。肝癌的肝部分切除术已非常成熟，但手术方式目前还存在争议。已有的研究结果显示：解剖性肝 切除术比非解剖性肝切除术的长期预后好。但也有研究结果显示：两者没有显著性差异。最近也有部分研究将解剖性肝切除术与非解剖性肝切除术 进行比较，其结果显示：当肝癌伴有微血管侵犯时，解剖性肝切除术的长 期预后优于非解剖性肝切除术；而当没有微血管侵犯时，两种切除方式的

7、 长期预后没有差异。因此，笔者建议：在选择肝切除手术方式时，如果患 者存在微血管侵犯，则建议行解剖性肝切除术 2 。目前，已经有多个术 前微血管侵犯的预测模型， 通过筛选患者术前检查数据， 可有效预测在 R0 切除肝癌患者的手术标本中找到肝癌合并微血管侵犯的病例3。这就可以帮助肝外科医师在术前决定是否为肝癌患者进行解剖性肝切除。与开腹 肝切除比较，腹腔镜肝切除和机器人肝切除带来的手术创伤更小，恢复更 快，是值得考虑的肝癌切除手段 4-5 。另外，术前进行复发风险评估， 可以有效预测肝癌患者的术后复发风险和长期生存情况。针对高复发风险 的患者，比如合并微血管侵犯的患者，如采用术后辅助 TACE

8、治疗，有可 能降低肝癌术后肿瘤复发率 6。但是，目前在肝癌术后辅助治疗方面还 存在争议。研究者对该领域开展了很多不同的尝试和研究，包括采取全身 性治疗的辅助治疗方案等，同时也在积极进行围手术期的抗复发探索。目前，局部消融治疗已经是一个非常成熟的局部治疗方式。巴塞罗那临床 肝癌分期指南推荐：对于肿瘤长径 <2 cm 的单发肝癌，即极早期肝癌，局 部消融是最好的治疗方案。但对于肿瘤长径为 23 cm 的单发小肝癌，目 前对于选择肝切除、 TACE 还是局部消融治疗尚存争议。对于肿瘤长径为 35 cm 的单发早期肝癌，仅行局部消融就不如肝切除治疗。在局部消融的基础上联合其他治疗，比如局部消融联

9、合TACE 或联合无水酒精注射， 可以达到手术治疗的效果， 且创伤更小。 而对于肿瘤长径 >5 cm 的肝癌患 者，手术肝切除治疗是最优的治疗方案 7 。局部消融可以作为治愈性， 也可以作为非治愈性的肝癌治疗方式。临床上也有采用局部消融来控制肝 癌的生长速度，联合肝切除治疗位于不同肝段的多发性肝癌。目前，肝移植领域在我国飞速发展。对于肝移植的适应证，国际上有很多标准，包括米兰（Milan ）标准、美国加州大学旧金山分校 （UCSF）标准,国内有杭州标准、上海复旦标准、华西标准、三亚共识等。肝移植后需要 长期服用免疫抑制剂抗排斥，同时还需要防止肿瘤复发。因为国内供肝的 缺乏，很多肝癌患者无

10、法及时等到合适供肝，多数会选择移植前辅助治疗 以延缓肿瘤进展，例如局部消融治疗。随着免疫治疗等新型抗肿瘤药物的 出现，越来越多的患者开始尝试使用这类新型疗法替代传统单纯手术治 疗，也获得很好疗效 8。（二）区域性治疗肝癌第二大类治疗方式是区域性治疗，主要包括 TACE 和钇 90 微球栓塞 治疗。肝癌的主要特点是在肝内发展和蔓延，直到病情进展至晚期时才会 转移到肝外。因此，如果能够控制肝癌在肝内的发展速度，就可以延长患 者的生存时间。在我国， TACE 的发展非常迅速。研究人员不断地探索选 择性 TACE 的给药方式，最初从肝总动脉注射化疗药物和栓塞剂，后来发 展为在肝区、肝段的肝动脉分支进行

11、注射，目前常规选择在超选至供应肝癌生长的滋养动脉分支注射。由此可见， TACE 的技术逐步成熟，治疗反 应好，全身不良反应小。钇 90 微球是选择性体内放射治疗的一种方式。 目前主要有 2 种微球在临床使用：一种是树脂微球，一种是玻璃微球。树 脂微球已经被我国国家药品监督管理局批准进入临床试验阶段，应用范围 是转移性肝癌和原发性肝癌（包括肝细胞癌和胆管细胞癌） 。在 20 世纪 70 年代，科学家们进行了很多基础研究工作， 发现肝癌的主要血液供应来 自肝动脉，而正常肝脏的主要血液供应来自门静脉。因此，根据肝脏这一 特殊的解剖结构，将钇 90 微球注入肝动脉，从而使大部分的放射性微球 高度集中在

12、肝癌组织中，然后将肝癌细胞杀死。并且，由于这些微球的内 径大于微血管，所以微球会在微血管前停下来，不会因为流动到肝内其他 部位而引起严重并发症。 90 年代开始，笔者团队也开展了多项关于钇 90 微球的研究。目前钇 90 微球栓塞可以有效治疗原发性肝癌患者，其主要 用于不适合传统 TACE 治疗（例如肿瘤长径 >10 cm 的巨大肝癌、肝癌合 并门静脉癌栓）或 TACE 治疗失败的患者，用于肝癌肝移植前治疗以延长 患者等候肝移植的时间以及用于肝癌的降期治疗。降期治疗是个非常好的 理念，可以将不可切除病灶转化为可切除病灶，不可移植转化为可移植， 不可治愈转化为可治愈。降期治疗可以使非肿瘤的

13、肝脏组织增生，增加剩 余肝脏体积，使患者达到可进行手术切除标准。全世界很多医学中心已经 积累了丰富的肝癌降期治疗经验，无论是肝切除还是肝移植，患者的生存 率都较高。笔者作为将钇 90 微球用于肝癌治疗的开创者，推荐应用该方 法将不能切除的肝癌降期为可切除 9。目前，钇 90 微球的相关技术已 经逐步成熟和完善。最初，将钇 90 微球注入肝动脉是希望其可以集中在肝癌里面。后来，随着技术的成熟，将大剂量的钇 90 微球注入半肝、肝 区或肝段，由此实现了放射性半肝切除、放射性肝区切除以及放射性肝段 切除 10 。然后发展到高选择性注入供应肝癌的肝动脉分支中，最后发 展为消融性的经肝动脉内放射栓塞，通

14、过把导管超选置入供应肝癌的肝动 脉分支，然后注入超大剂量的钇 90 微球（放射剂量 >400 Grays ），进而 将所有肝癌细胞杀死 11 。笔者临床实践经验显示： 有患者通过钇 90 微 球治疗，在高放射性剂量注入肝癌后，肝内病灶长径从 10 cm 缩小至 5 cm ，行切除后的病理学检查结果显示整个肝癌组织内都没有存活的癌细 胞，达到了完全病理学缓解，效果非常好 12 。高剂量的放射钇 90 微球 治疗，作为一种新的放射治疗方法能够为因不同原因（例如患者整体情况 太差、肝功能失代偿或因肝癌位置太差）而不能接受治愈性治疗的患者提 供可以治愈的机会。（三）全身性治疗肝癌治疗的最后一个治

15、疗领域是全身性治疗，也叫系统性治疗，是当前肿 瘤治疗发展最快的领域。全身性治疗包括：传统全身化学药物治疗、靶向 药物治疗和免疫药物治疗。单药治疗对延长患者生存时间效果并不理想， 通常仅能延长 23 个月，对晚期肝癌患者而言并不太满意。 3 种药物治疗 中，疗效最好的是免疫药物治疗。 单独的免疫治疗反应率约为 10% 。所以， 目前更多的是采用联合治疗方案，比如免疫治疗联合靶向治疗，其治疗反 应率约为 30% 8。虽然反应率有所提升， 但是为什么仍有很大一部分患 者对全身性治疗的应答不是那么敏感？原因可能是肝癌基因的突变范围 非常广，尤其是信号通路的传递和改变。即使阻断一条信号通路，仍有可 能从另一条信号通路进行传递。这也可以解释为什么很多药物治疗一段时 间有效后会出现耐药。但不可否认免疫治疗的出现为肝癌领域幵启