阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量学习资料

1、阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理肿瘤的异质性决定个体化用药剂量的重要性 年龄 病理分期 身体状况 合并基础疾病 合并用药 代谢酶差异l 体力状态评分ECOG2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500 mg qd开始服药，12 周后再酌情增加剂量。建议500 mg 起1-2周后耐受良好者升剂量至 750mg1/2级不良反应者维持 500mg3/4级不良反应者降至 250mg患者个体化的起始剂量考虑安全性和依从性，符合以下条件者，推荐使用低剂量起始不良反应概述p 阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（发生率）包括：血液学毒性和非血

2、液学毒性。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等）非血液学毒性（ 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）专家共识建议：按剂量调整原则暂停药物或调整剂量注：a第1次剂量调整为750mg qd，第2次剂量调整为500mg qd；如果剂量调整至250mg后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。分类NCI分级剂量调整原则血液学不良反应12级维持原剂量水平34级暂停用药，待不良反应恢复到1级，下调一个剂量后继续用药a非血液学不良反应12级维持原剂量水平34级暂停用药，待不良反应恢复到1级，下调一个剂量后继续用药a

3、阿帕替尼不良反应的管理特别关注的不良反应高血压是抗血管生成药物的常见不良反应“”.高血压高血压高血压是肿瘤抗血管生成药物，特别是VEGF/VEGFR抑制剂最常见的不良反应之一，可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416.3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169.阿帕替尼相关高血压的发生情况血压升高大多出现在阿帕

4、替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一 般通过应用降压药可使血压得到良好原有高血压病患者血压控制不佳(150/100mmHg)，或有高血压合并血栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼。高血压高血压导致高血压的可能因素内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2血管密度异常（小血管及毛细血管）血管僵硬内皮素功能紊乱高血压 抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确 晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素高血压高血压1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et

5、al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136.3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145.美国NCI推荐：监测血压应该贯穿VEGF/VEGFR 抑制剂治疗全过程明确基线血压治疗前保持血压稳定和尽可能140/90mmHg治疗初期的2周内，每日监测血压治疗中高血压患者: 给予阿帕替尼前，预先控制血压 (902期轻度GFR下降，伴肾脏损害GFR:60893期中度GFR下降GFR:30594期重度GFR下降GFR:15295期肾衰竭GFR15或透析蛋白尿蛋白尿美国慢性肾功能不全（

6、CKD）分期 肾功能不全的患者，服用阿帕替尼时需谨慎和密切监测； 肾功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼； 定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿 最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量 之后每4周检查1 次； 发生蛋白尿时，要及时就医。National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 2002, 39 (2 Suppl 1):1-266.阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议分级定义防治建议1级尿蛋白（+）或24小时尿蛋白定量3.4g暂停服用阿帕替尼；请肾脏内科专科医师会诊；进行药物干预； 蛋白尿恢复至2 级后，可降低剂量服用阿帕替尼

7、；如果2 次减量后仍发生3级蛋白尿，则应永久终止阿帕替尼治疗蛋白尿蛋白尿蛋白尿分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议 基于ACEI及ARB类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，降低可能的心脏不良事件，可酌情使用蛋白尿的处理：患者教育手足皮肤反应是靶向药物最常见的皮肤毒性之一手足皮肤反应(HFSR)发生率总体27.35%3级7.62%4级未见阿帕替尼/期临床研究中HFSR的发生率HFSRHFSRp 阿帕替尼引起的HFSR的特征: 发生率与同类药物相似； 多在服药后23周发生，通常为轻中度； 支持对症治疗常可减轻或缓解。1.McLellan B, et al. Dermatol T

8、her, 2011, 24(4):396-400.2.Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003.Data on fileAE例数CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P手足皮肤反应有490329176.1259.181120.03063040.0003无1270240851.5731.5060142 试验组中出现手足皮肤反应者与未出现手足皮肤反应者的mOS分别为304天与142天，二者相差162天，且差异具有统计学意义（P=0.0003）P=0.0003 手足皮肤反应的出现与疗效有着明确的关联

9、，出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好。研究显示：出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好HFSRHFSR阿帕替尼相关HFSR 防治建议分级定义防治建议1级轻微皮肤改变或皮肤炎（局部红斑、水肿、角化过度、无痛），但不影响日常生活继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调整；症状初现时局部用药治疗2级皮肤改变明显（剥落、水泡、出血、肿胀、角化过度），疼痛，影响日常生活和活动继续服用阿帕替尼，可适当调整剂量；局部用药；口服族维生素和塞来昔布，可联合抗炎症或抗感染药物3级重度皮肤改变（剥落、水泡、溃疡、出血、水肿、角化过度），疼痛明显，个人自理能力受限暂停服用阿帕替尼；镇痛处理和局部用药治疗；联合抗炎症或抗感染用药；

10、如果症状缓解，可降低剂量服用阿帕替尼；如持续存在和加重，应终止服用阿帕替尼HFSRHFSR手足皮肤反应分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议阿帕替尼未明显增加出血倾向*一般在服药后第1周期内发生出血出血抗血管生成药物可能引起出血的机制抗血管生成药物出血出血Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.l 胃部存在活动性消化溃疡病灶，且大便潜血（）者l 对于大便潜血（），且原发性胃肿瘤病灶未能进行手术切除的，建议进行胃镜检查，若为溃疡型胃癌，且经治医师认为有可能引起瘤灶出血者l 凝血功能异常，具有出血倾向者阿帕替尼相关出血

11、的防治建议(1)l 个月内有黑便和/或呕血病史者p 具有高出血风险的患者，应慎用阿帕替尼出血出血阿帕替尼相关出血的防治建议(2)用药期间严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率,关注患者是否发生出血倾向及有关症状,一旦出现严重异常(/4级)，建议停药如果发生上消化道大出血，立即停用阿帕替尼，并且要按临床常规积极治疗出血曾经发生动脉血栓、心肌梗死、心脏骤停、脑血管意外以及胃肠道穿孔病史的患者，目前不推荐服用阿帕替尼在服用阿帕替尼过程中需要进行某种手术，应在预定手术前中断用药直至伤口完全愈合出血出血一般不良反应一般不良反应p 乏力概况： 阿帕替尼II/期临床研究中，乏力的发生率为17.94，其中34级

12、乏力的发生率为2.69*。 对于12级乏力，无需剂量调整；34级乏力，则需进行积极对症处理和剂量调整。p 可能引起乏力的可能原因：Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.合并药物治疗（H2受体拮抗剂、利尿药、受体阻断剂、ACE抑制剂等）甲状腺功能减退合并症（糖尿病、贫血、抑郁症）心力衰竭疼痛疾病进展其他炎症方面的原因（感染等）中枢或周围神经肌肉病变自主神经病变其他病因乏力的处理Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.Larkin JMG, et al.

13、Oncologist.2010;15:1135-1146.一般不良反应p 腹泻： 通常腹泻发生比较早，服药后数日即可发生。 阿帕替尼II/期临床研究中，腹泻的发生率为10.31，其中34级腹泻发生率为1.35。l 对于12级腹泻，一般无需调整剂量；其中2 级腹泻时，可酌情给予洛哌丁胺、复方地芬诺酯（苯乙哌啶）、胃肠道黏膜保护剂（如八面蒙脱石散）及黄连素等治疗。对于34级腹泻，应该积极止泻和支持对症治疗，注意补充水和电解质，维持水电平衡和防止酸碱紊乱，并补足营养；及时停用阿帕替尼，直至腹泻明显减轻或停止；再恢复用药时需要适当降低阿帕替尼的剂量。Kollmannsberger C, et al.

14、Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.腹泻是分子靶向药物治疗中出现的常见不良事件*分子靶向药物引起腹泻的机制尚未完全阐明，抗VEGF可能损伤肠粘膜a药物与细胞毒化疗联合使用药物腹泻发生率参考资料阿昔替尼11.4% (3-4级1.1%)Jin Li et al.2016厄洛替尼55% (3-5级6%)68% (3-4级12%)aShephard et al.2007Herbst et al.2005依维莫司30% (3级1%)Motzer et al.20101temsirolimus27% (3或4级1%)Hudes et al.20072吉非替

15、尼60%至60% (2级8%)58% (3-4级3%)*Fukuoka et al.2003 Herbst et al.2004伊马替尼45%Demetri et al.2002拉帕替尼40% (3级10%)60% (3-4级13%)Burris et al.2005Geyer et al.2006索拉非尼48% (3-4级3%)Escudier et al.2009舒尼替尼20% (2-3级3%)Motzer et al.2006J Clin Oncol. 2016 Feb 16. pii: JCO635995 Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.200

16、8;5:268-278.Motzer RJ, et al.Cancer.2010;116:4256-4265.Hudes G, et al. NEJM.2007;356:2271-2281.腹泻的处理Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.Wood LS.Clin J Oncol Nurs.2009;13(suppl):13-18.Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007;1:S41-S54.阿帕替尼治疗中各级恶心/呕吐的发生率阿帕替尼治疗晚期胃癌的期临床研究Data on file恶心/呕吐

17、的处理Larkin J, Fishman M, Wood L, et al. Am J Clin Oncol 2014;37:397-403.Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. ONCOLOGIST 2007;12:1143-50.教育患者少量多餐告知患者可能出现消化道不适，如果出现持续或严重的腹痛，应当立即就医营养咨询最大程度控制疾病相关性恶心评估消化不良、厌食、早饱保持阿帕替尼的原剂量水平饮食调节止吐治疗积极静脉补液处理2级恶心和呕吐3级：剂量下调1个剂量水平；4级：暂停用药；等CTCAE级别2级后立即恢复治疗，并将剂量下调1个剂量水平门诊静脉补液，对难治性恶心

18、/呕吐进行住院治疗l处理在使用阿帕替尼治疗时，应增加监测频率。开始治疗前和治疗过程中应当进行肝功能检测，在治疗前4个月至少每月监测一次，之后也应定期监测。阿帕替尼治疗中肝功能损伤发生率及处理l 阿帕替尼治疗晚期胃癌的期临床研究l发生情况在国内多中心III期试验中，阿帕替尼未引起了伤口愈合延迟的不良事件。伤口愈合延迟的发生情况与处理l处理当出现伤口愈合延迟时，请在创伤治愈前中止给药并进行适当处置。当需要进行大手术或介入处置（内窥镜检查等）时，需要考虑提前4-7天中断本品给药，对低血压患者的血压进行深度监控。在创伤完全治愈、未发现创伤愈合并发症（愈合延迟、创伤感染症、瘘管等）时、小手术7天后、大手

19、术2-3周后，可以重新开始本品给药。发声困难的发生情况l阿帕替尼的发生情况阿帕替尼引起的发声困难的具体表现为声音嘶哑。在国内多中心期临床研究中，阿帕替尼组有14例（约7.95%）患者发生轻度声音嘶哑，无重度（3/4级）声音嘶哑发生。l其它抗血管生成药物的报告 VEGF/VEGFR抑制剂引起的发声困难 贝伐单抗、舒尼替尼 或索拉非尼均有报告 发声困难在治疗开始后第一周内出现发声困难发病机制推测Hartl DM, et al.Invest New Drugs.2010;28:884-886.lVEGF和VEGFR在喉部的分布及密度尚不清楚l声襞的强直和僵硬会降低声波震动的质量- 原因在于粘膜血管密度或微血管通透性下降，进而导致粘膜下层和粘膜的细胞外基质失水l异常血管（如毛细血管）扩张，可能对粘膜产生团块效应