药物基因检测与个体化用药(牡丹江)

1、药物基因检测与个体化用药药物基因检测与个体化用药佳木斯大学附属第一医院药剂科佳木斯大学附属第一医院药剂科 雷力力雷力力2014.5.242014.5.24123药物基因组学与个体化治疗药物基因组学与个体化治疗药物基因检测的临床意义药物基因检测的临床意义 我院药物基因检测开展情况我院药物基因检测开展情况 药物基因组学与个体化治疗药物基因组学与个体化治疗影响药物临床反应的因素影响药物临床反应的因素 20130816有效性、安全性、毒性有效性、安全性、毒性内部因素内部因素外部因素外部因素年龄性别体重遗传因素剂量饮食合并用药药药物物反应反应个体个体差异差异年年龄龄老老年年、儿童儿童、新生儿新生儿 性性

2、别别身身高高、体、体重重环环境境因素因素食食物物/ 吸吸烟烟 / 合合并并用药用药 合并合并症症病病程程 药物反应个体差异机制药物反应个体差异机制器器官官功能功能基因型基因型遗传结构20130816影响药物临床反应的因素影响药物临床反应的因素药物的两重性药物的两重性治疗作用治疗作用不良反应不良反应We wouldnt think of buying shoes in a single size我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?那为什么我们就满足于千人一方呢？那为什么我们就满

3、足于千人一方呢？疗效好疗效好疗效不好或无疗效疗效不好或无疗效毒副反应毒副反应药物反应的个体差异药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群相同药物治疗的一组人群基因基因? 环境环境?药物不良反应药物不良反应基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异吸收分布排泄个体化的药物治疗品种品种剂量剂量用药时间用药时间给药途径给药途径疗程疗程20130816肝脏肝脏受体受体个体差异个体差异P450美托洛尔遗传药理学为指导的个体化用药遗传药理学为指导的个体化用药v 临床用药模式临床用药模式u经验用药经验用药u循证用药循证用药u以遗传药理学为指

4、导的个体化用药以遗传药理学为指导的个体化用药v 通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安全、有效的剂量，减少可能的不良反应。全、有效的剂量，减少可能的不良反应。 药物基因检测的临床意义药物基因检测的临床意义为什么要检测基因型为什么要检测基因型v 药物代谢受药物代谢酶调控，药物代谢药物代谢受药物代谢酶调控，药物代谢酶受基因调控，明确了药物代谢基因型后酶受基因调控，明确了药物代谢基因型后，对于快代谢患者可以增加用药剂量，对，对于快代谢患者可以增加用药剂量，对于慢代谢患者可以减少用药剂量。于慢代谢患者可以减少用药剂量。为什么要检测基因型为什么要检测

5、基因型v v 药物代谢可以根据药物代谢基因的突药物代谢可以根据药物代谢基因的突v变情况分为超快代谢、快代谢、中间代谢变情况分为超快代谢、快代谢、中间代谢和慢代谢四种类型。检测药物代谢酶基因和慢代谢四种类型。检测药物代谢酶基因位点后，医师可以根据代谢类型确定用药位点后，医师可以根据代谢类型确定用药剂量，从而提高疗效和减少不良反应。剂量，从而提高疗效和减少不良反应。研研 究究 对对 象：象：医疗机构检验项目目医疗机构检验项目目录（录（20132013年版）收载年版）收载研研 究究 对对 象：象：中国国家处方集附中国国家处方集附录收载录收载基因与质子泵抑制剂药物代谢分型基因与质子泵抑制剂药物代谢分型

6、 v奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑v检测基因检测基因CYP2C19CYP2C19* *2(G2(GA)/CYP2C19A)/CYP2C19* *3(G3(GA)A)v1.11.1基因型：基因型：GG/GG GG/GG ，快代谢，快代谢 v药师建议：增加药物用量。药师建议：增加药物用量。v1.21.2基因型：基因型：GG/GA GG/GA ，中间代谢，中间代谢 v药师建议：正常用量。药师建议：正常用量。v1.31.3基因型：基因型：GG/AA GG/AA ，慢代谢，慢代谢v药师建议：适当减少用量。药师建议：适当减少用量。v1.4 1.4 基因型：基因

7、型：GA/GG GA/GG ，中间代谢，中间代谢v药师建议：正常用量。药师建议：正常用量。基因与质子泵抑制剂药物代谢分型基因与质子泵抑制剂药物代谢分型v1.5 1.5 基因型：基因型：GA/GAGA/GA，中间代谢，中间代谢v药师建议：正常用量。药师建议：正常用量。v1.6 1.6 基因型：基因型：GA/AAGA/AA， 慢代谢慢代谢v药师建议：减少药物用量。药师建议：减少药物用量。v1.7 1.7 基因型：基因型：AA/GGAA/GG，慢代谢，慢代谢v药师建议：减少用量。药师建议：减少用量。v1.8 1.8 基因型：基因型：AA/GA AA/GA ，慢代谢，慢代谢v药师建议：减少用量。药师建

8、议：减少用量。v1.9 1.9 基因型：基因型：AA/AAAA/AA，慢代谢，慢代谢v药师建议：更换使用药物。药师建议：更换使用药物。前前 体体 药药 物物v v 氯吡格雷氯吡格雷 硝酸甘油硝酸甘油v 可待因可待因 他莫昔芬他莫昔芬基因与基因与- -受体阻滞剂分型受体阻滞剂分型v-受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛尔。噻马洛尔。v检测为检测为2个位点个位点v（1）、药物代谢酶：）、药物代谢酶：CYP2D6*10，分为，分为CC型，快代谢型，型，快代谢型，CT型：中代谢型：型：中代谢型：TT型：慢代谢型。型：慢代谢型。v（2）、药物作用受体：）、药物作用受

9、体：-受体，分为受体，分为GG型：不敏感型；型：不敏感型；GC：中间敏感性；：中间敏感性；CC：敏感性。敏感性。基因与华法林分型基因与华法林分型v检测基因位点：检测基因位点：CYP2C9*3(AC)、v VKORC1 (GA )；我院药物基因检测开展情况我院药物基因检测开展情况123我院药物基因检测开展情况我院药物基因检测开展情况高血压基因导向治疗高血压基因导向治疗 华法林、华法林、氯吡格雷氯吡格雷 亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶高血压基因导向治疗高血压基因导向治疗 受体基因 ADRB1美托美托洛尔洛尔 ACEACEI、 ARB 抗高血压药物抗高血压药物代谢酶基因代谢酶基因CYPCD

10、6-美托洛尔美托洛尔CYP2C9-氯沙坦氯沙坦氯吡格雷氯吡格雷v1 1、氯吡格雷是前体药物，通过转运体、氯吡格雷是前体药物，通过转运体ABCB1ABCB1吸收吸收入血，通过入血，通过PON1PON1和和CYP2C19CYP2C19代谢转化为有活性的代代谢转化为有活性的代谢物。谢物。v2 2、主要代谢酶、主要代谢酶PON1PON1的不同基因型，与使用氯吡格的不同基因型，与使用氯吡格雷的雷的PCIPCI患者，远期发生支架血栓密切相关。野生患者，远期发生支架血栓密切相关。野生型（型（GGGG），具有此基因型的患者，转化生成活性），具有此基因型的患者，转化生成活性代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风

11、险仅代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风险仅为为7%7%左右；杂合型（左右；杂合型（GAGA）的氯吡格雷有效性比野）的氯吡格雷有效性比野生型低，其远期发生支架血栓的风险为生型低，其远期发生支架血栓的风险为28%28%左右；左右；纯合型（纯合型（AAAA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其远期发生支架血栓的风险为其远期发生支架血栓的风险为52%52%左右。左右。华华 法法 林林vCYP2C9*3： A/C变异，变异，vAA型，野生纯合子，正常代谢，型，野生纯合子，正常代谢，vAC型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢，注意观察用药反应

12、；，注意观察用药反应；vCC型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻，相应药物代谢减慢，注意减少用药量。，相应药物代谢减慢，注意减少用药量。v对于对于CC基因型患者避免使用基因型患者避免使用CYP2C9*3酶酶抑制药抑制药.华华 法法 林林vVKORC1：A/G变异，变异，vAA型，野生纯合子，对药物敏感，用药量型，野生纯合子，对药物敏感，用药量需减少，需减少，vAG型，杂合子，对药物中度敏感，正常用型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药；药；vGG型，突变纯合子，对药物不敏感，需加型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。大剂量。VKORC1 c.-1639GACY

13、P2C9AAACCCGG2倍a2倍a1.5倍bGA2倍a1.5倍b正常bAA正常b正常b正常b亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFR C677TMTHFR C677T基因基因vMTHFR C677TMTHFR C677T基因基因v野生型纯合子（野生型纯合子（CCCC型），型），v杂合子（杂合子（CTCT型）型）v突变纯合子（突变纯合子（TTTT型）型）v变异后，体内血浆叶酸及红细胞叶酸明显变异后，体内血浆叶酸及红细胞叶酸明显降低，而同型半胱氨酸明显升高，降低，而同型半胱氨酸明显升高，v监测监测MTHFR C677TMTHFR C677T基因多态性可以确定哪些基因多态性可以确定哪些

14、人应该补服叶酸及补服剂量。人应该补服叶酸及补服剂量。亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFR C677TMTHFR C677T基因基因v野生型纯合子（野生型纯合子（CCCC型）型）-体内叶酸及同型体内叶酸及同型 v 半胱氨酸（半胱氨酸（Homocysteine,HcyHomocysteine,Hcy）保）保 v 持在正常水平（血浆持在正常水平（血浆hcyhcy 10 10mol/Lmol/L以以v 下），人体处于健康状态。下），人体处于健康状态。v突变纯合子（突变纯合子（TTTT型）型）-体内叶酸浓度较低，同型体内叶酸浓度较低，同型v 半胱氨酸浓度较高（血浆半胱氨酸浓度较高（血浆hcyhcy 10 10mol/Lmol/Lv 以上），可能使新生儿患先天性心脏病、以上），可能使新生儿患先天性心脏病、v 突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、v 脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综v 合症风险增高。合症风险增高。亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFR C677TMTHFR C677T基因基因 杂合子（杂合子（CTCT）-处于野生纯合子与突变纯处于野生纯合子与突变纯 合子之间，也可能产生突变纯合子引合子之间，也可能产生突变纯合