免疫缺陷患者感染的诊断和治疗

1、免疫缺陷患者感染类型免疫缺陷患者感染类型 吞噬作用受损吞噬作用受损 中性粒细胞缺乏或减少中性粒细胞缺乏或减少 血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤, ,再生障碍性贫血再生障碍性贫血 细胞免疫缺乏细胞免疫缺乏: :淋巴瘤淋巴瘤, ,放疗放疗, ,化疗化疗, ,骨髓移植及骨髓移植及免疫抑制剂的使用免疫抑制剂的使用 体液免疫缺乏体液免疫缺乏: :主要为免疫球蛋白和补体缺乏主要为免疫球蛋白和补体缺乏 其他其他: :导管留置导管留置, ,肠外营养肠外营养起病急、病情发展快，有效治疗时间短；起病急、病情发展快，有效治疗时间短；以高热为主要症状；以高热为主要症状；不易形成局部病灶，而菌血症、败血症多见；不易形成

2、局部病灶，而菌血症、败血症多见；院内感染多见于院外感染院内感染多见于院外感染(24.4% v 9.9%);(24.4% v 9.9%);细菌培养阳性率不高。细菌培养阳性率不高。血液病患者感染发病率高血液病患者感染发病率高: 22%96%: 22%96%血液病患者感染病死率高血液病患者感染病死率高: 14.6%: 14.6%感染的病原学感染的病原学l细菌：细菌：G G- -菌最常见，菌最常见，G G+ +菌呈上升趋势。菌呈上升趋势。l真菌：多与广谱抗生素和激素应用相关。其中真菌：多与广谱抗生素和激素应用相关。其中以念珠菌和曲霉菌属为主。以念珠菌和曲霉菌属为主。l病毒：以病毒：以疱疹病毒疱疹病毒(

3、HSV(HSV、VZVVZV、CMVCMV、EBVEBV等等) )和呼吸道病毒多见和呼吸道病毒多见。l其他：结核、支原体等。其他：结核、支原体等。l混合感染混合感染推测可能的治病菌推测可能的治病菌 根据感染部位推测根据感染部位推测 根据病房细菌监测资料推测根据病房细菌监测资料推测 根据疾病的特性推测根据疾病的特性推测p葡萄菌属葡萄菌属 19.2%(351/1830)19.2%(351/1830)p绿脓杆菌属绿脓杆菌属13.8%(252/1830)13.8%(252/1830)p克雷白菌属克雷白菌属 13.4%(224/1830)13.4%(224/1830)p大肠杆菌属大肠杆菌属12.2%(2

4、46/1830)12.2%(246/1830)p不动杆菌属不动杆菌属 9.7%(177/1830)9.7%(177/1830)p肠球菌属肠球菌属 6.1%(112/1830)6.1%(112/1830)p其他致病菌其他致病菌 25.6%25.6%19.2%13.8%13.4%12.2%9.7%6.1%25.6%细菌仍是血液科患者感染的主要原因细菌仍是血液科患者感染的主要原因目前仍以革兰氏阴性菌为主：目前仍以革兰氏阴性菌为主：68%68%57%57%铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌革兰氏阳性菌有上升趁

5、势：革兰氏阳性菌有上升趁势：28% 28% 40% 40%金葡、表葡、草绿色链球菌金葡、表葡、草绿色链球菌耐药菌增多耐药菌增多产产ESBLESBL菌、菌、MRSAMRSA、MRSEMRSE、VREVRE真菌感染上升：真菌感染上升：11% 11% 20% 20%，15.7%15.7%10203040506070809010019941995199619981999200020012002200320042005亚胺培南头孢吡肟头孢他啶头孢曲松头孢噻肟头孢哌酮舒巴坦哌拉西林他唑巴坦阿米卡星庆大霉素环丙沙星替卡西林克拉维酸3040506070809010094 95 96 98 99012345IP

6、M FEP CAZ CRO CTX CSL TZP AMK GEN CIP TCC 203040506070809010094 95 96 98 99012345IPM FEP CAZ CRO CTX CSL TZP AMK GEN CIP TCC 01020304050607080901009495969899012345IPM FEP CAZ CSL TZP 0204060801009495969899012345IPM FEP CAZ CSL TZP 2002 IDSA2002 IDSA 中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南20022002美国美国ID

7、SAIDSA颁布颁布中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图（T38.3+ANCT38.3+ANC500mm500mm3 3）低危低危高危高危不需要万古霉素不需要万古霉素口服口服i.v需要万古需要万古环丙沙星环丙沙星+阿莫西林阿莫西林+克拉维酸克拉维酸（仅适于成人）（仅适于成人）头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶或或碳青霉烯类碳青霉烯类单药治疗单药治疗双药联用双药联用氨基糖甙类氨基糖甙类+B-内酰胺类内酰胺类or B-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶

8、碳青霉烯碳青霉烯万古霉素万古霉素+头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶碳青霉烯类碳青霉烯类氨基糖甙类氨基糖甙类35天后再评价天后再评价依据多种危险预测法则进行判断依据多种危险预测法则进行判断低危患者低危患者非低危患者非低危患者门诊接受口服或静脉门诊接受口服或静脉抗生素治疗；多数患抗生素治疗；多数患者接受以喹诺酮为基者接受以喹诺酮为基础的联合治疗础的联合治疗需要住院接受广谱需要住院接受广谱的静脉抗生素治疗的静脉抗生素治疗根据培养的结果调整用药根据培养的结果调整用药 若经验性治疗有效，则继续原方案治疗若经验性治疗有效，则继续原方案治疗 若经验性治疗无效，且培养出若经验性治疗无效，且培养出G G- -菌

9、，根菌，根据细菌调整抗生素；若培养出据细菌调整抗生素；若培养出G G菌，则菌，则应加用对应加用对G G有效的抗生素。有效的抗生素。 抗霉菌治疗。抗霉菌治疗。 抗病毒治疗抗病毒治疗静脉抗生素静脉抗生素治疗策略治疗策略联合治疗联合治疗氨基糖甙类氨基糖甙类+抗假单胞菌抗假单胞菌 B-内酰胺类内酰胺类or B-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶碳青霉烯碳青霉烯单一治疗单一治疗头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶或或碳青霉烯类碳青霉烯类比较研究显示：作为经验性用药严重院内感染的起始治疗严重院内感染的起始治疗 院内获得性肺炎院内获得性肺炎(HAP)和脓毒血症和脓毒血症(Spesis)

10、是是重症监护病房重症监护病房(ICU)最常见、最严重的感染，最常见、最严重的感染，死亡率很高。死亡率很高。 HAP和严重脓毒血症的不恰当治疗增加死亡率。和严重脓毒血症的不恰当治疗增加死亡率。 必需在开始怀疑有严重感染时立即启动经验性必需在开始怀疑有严重感染时立即启动经验性广谱抗生素治疗，以确保充分覆盖可能的病原广谱抗生素治疗，以确保充分覆盖可能的病原体。体。起始恰当经验治疗起始恰当经验治疗 怀疑严重感染时立即开始经验性广谱抗生素治疗。怀疑严重感染时立即开始经验性广谱抗生素治疗。 选择能够充分覆盖可能病原体的抗生素。选择能够充分覆盖可能病原体的抗生素。 制定适当治疗方案时需要考虑的因素制定适当治

11、疗方案时需要考虑的因素: : 微生物学资料微生物学资料 单药治疗与联合治疗单药治疗与联合治疗 剂量和用药频率剂量和用药频率 渗透性渗透性 时机时机 毒性毒性 产生耐药性的危险产生耐药性的危险 既往抗生素既往抗生素使用史使用史起始恰当经验治疗起始恰当经验治疗“恰当恰当”的相关临床定义的相关临床定义 什么是什么是“恰当恰当” ” ? ? 正确的抗生素正确的抗生素 病原微生物对治疗药物敏感病原微生物对治疗药物敏感 最佳剂量最佳剂量 考虑药代动力学考虑药代动力学/ /药效学药效学(PK/PD)(PK/PD)要求，有实验依要求，有实验依据据 正确的用药途径确保药物穿透并进入感染部位正确的用药途径确保药物

12、穿透并进入感染部位 必要时采用联合治疗必要时采用联合治疗起始恰当经验治疗起始恰当经验治疗“迅速迅速”给予恰当抗生素治疗的重要给予恰当抗生素治疗的重要性性 对对107107例例VAPVAP患者进行前瞻性监测研究发现患者进行前瞻性监测研究发现 30.8%(33/107)30.8%(33/107)的患者发生起始延迟恰当抗生素治疗的患者发生起始延迟恰当抗生素治疗(IDAAT(IDAAT* *) ) 75.8% IDAAT75.8% IDAAT的发生归因于延误下达抗生素医嘱的发生归因于延误下达抗生素医嘱 院内死亡率：院内死亡率：IDAATIDAAT患者为患者为69.7% 69.7% ；非；非IDAATI

13、DAAT患者患者为为28.4%28.4% 拯救脓毒血症运动指南推荐的抗生素治疗时机拯救脓毒血症运动指南推荐的抗生素治疗时机 “应在发现严重脓毒血症的第应在发现严重脓毒血症的第1 1个小时内，在获得个小时内，在获得适当的培养标本后，开始静脉抗生素治疗。适当的培养标本后，开始静脉抗生素治疗。” 起始恰当经验治疗起始恰当经验治疗“迅速迅速”给予起始恰当抗生素治疗的患给予起始恰当抗生素治疗的患者死亡率低者死亡率低医院死亡率医院死亡率 (%)不恰当治疗不恰当治疗 恰当治疗恰当治疗p0.001p0.001 起始恰当经验治疗使用的抗生素必须有起始恰当经验治疗使用的抗生素必须有足够宽广的抗菌谱以保证覆盖所有可

14、能的足够宽广的抗菌谱以保证覆盖所有可能的致病菌。尤其在治疗呼吸机相关性肺炎时致病菌。尤其在治疗呼吸机相关性肺炎时为避免不充分的抗生素治疗，最安全可靠为避免不充分的抗生素治疗，最安全可靠的方法是应用的方法是应用“重锤猛击重锤猛击”原则，即早期原则，即早期应用强有力广谱抗生素，然后在得到药敏应用强有力广谱抗生素，然后在得到药敏结果后缩窄抗菌谱结果后缩窄抗菌谱.重锤猛击重锤猛击! ! (Hitting Hard)(Hitting Hard)起始恰当经验治疗的方法起始恰当经验治疗的方法降阶梯治疗降阶梯治疗(De-escalation Therapy) 第第1 1阶段阶段 应用最广谱抗生素改善预后应用最

15、广谱抗生素改善预后( (降低死亡率，预防降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间器官功能障碍，缩短住院时间) )第第2 2阶段阶段 注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比起始恰当经验治疗的方法起始恰当经验治疗的方法选择碳青霉烯作为起始经验治疗有如下优势：选择碳青霉烯作为起始经验治疗有如下优势： 广谱抗菌活性：广谱抗菌活性：对对G+/G-G+/G-菌、需氧菌菌、需氧菌/ /厌氧菌均有抗菌活性厌氧菌均有抗菌活性 经证实的疗效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用经证实的疗效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用 低耐药性：低耐药性： 对绝大多数对绝大

16、多数-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 良好的耐受性良好的耐受性碳青霉烯碳青霉烯: ICU: ICU等严重院内感染患者等严重院内感染患者起始恰当经验治疗的最佳选择起始恰当经验治疗的最佳选择起始恰当经验治疗的药物选择起始恰当经验治疗的药物选择细菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制细菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制 产生产生-内酰胺酶内酰胺酶( (碳青霉烯碳青霉烯酶酶 CarbapenemaseCarbapenemase) ) 外膜通透性降低外膜通透性降低( (膜孔蛋白膜孔蛋白OprDOprD2 2或或OMPDOMPD2 2缺失缺失) ) 泵出机制泵出机制( (外排泵外排泵:OprM:OprM等过

17、度表达等过度表达) ) 靶位改变靶位改变( (青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白:PBPs:PBPs变异变异) ) 一种或多种机制综合作用一种或多种机制综合作用 抗生素抗生素 剂量剂量( (肝肾功能正常的成年患者肝肾功能正常的成年患者) )抗假单胞菌头孢菌素类抗假单胞菌头孢菌素类 头孢吡肟头孢吡肟 头孢他定头孢他定碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南 - -内酰胺内酰胺/ / - -内酰胺酶抑制剂类内酰胺酶抑制剂类 哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦氨基糖甙类氨基糖甙类 庆大霉素庆大霉素 妥布霉素妥布霉素 阿米卡星阿米卡星抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌喹诺酮类 左旋氧氟沙星左旋

18、氧氟沙星 环丙沙星环丙沙星万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺 1-2 g 1-2 g 每每8-12h8-12h 2 g 2 g 每每8h8h 500 mg 每每6h 或或 1 g 每每8h 1 g 每每8h 4.5 g 4.5 g 每每6h6h 7 mg/kg 7 mg/kg 每天每天 7 mg/kg 7 mg/kg 每天每天 20 mg/kg 20 mg/kg 每天每天 750 mg 750 mg 每天每天 400 mg 400 mg 每每8h8h 15 mg/kg 15 mg/kg 每每12h12h 600 mg 600 mg 每每12h12h2005ATS指南指南HAP,VAP,HCAP起

19、始经验性治疗的成人静脉用药剂量起始经验性治疗的成人静脉用药剂量亚胺培南用法用量亚胺培南用法用量肾功能正常和体重肾功能正常和体重 7070公斤公斤* *的成年病人的成年病人使用本品静脉滴注的剂量安排使用本品静脉滴注的剂量安排. . 感染程度感染程度 剂量剂量 给药间隔时间给药间隔时间 每日总剂量每日总剂量轻度轻度 250mg 6h 1.0g中度中度 500mg 8h 1.5g 1000mg 12h 2.0g严重的敏感细菌感染严重的敏感细菌感染 500mg 6h 2.0g由不太敏感的病原菌由不太敏感的病原菌 1000mg 8h 3.0g所引起的严重和所引起的严重和/ /或或 1000mg 6h 4

20、.0g威胁生命的感染威胁生命的感染( (主要为某些绿脓杆菌株主要为某些绿脓杆菌株) ) * * 对体重对体重 70Kg 70Kg的病人，给药剂量须进一步按比例降低的病人，给药剂量须进一步按比例降低+ + 常用于免疫力低下的移植病人，肿瘤化疗病人以及年老体衰病人的轻度感染常用于免疫力低下的移植病人，肿瘤化疗病人以及年老体衰病人的轻度感染美罗培南用法用量美罗培南用法用量成人成人推荐每日剂量：推荐每日剂量：治疗肺炎、尿路感染、妇科感染如子宫内膜炎、治疗肺炎、尿路感染、妇科感染如子宫内膜炎、皮肤及附属器官感染皮肤及附属器官感染 0.5g/0.5g/次次 ，每，每8 8小时小时治疗院内获得性肺炎、腹膜炎

21、、推定有感染的中治疗院内获得性肺炎、腹膜炎、推定有感染的中性粒细胞减少患者及败血症性粒细胞减少患者及败血症 1g/ 1g/ 次，次， 每每8 8小时小时治疗脑膜炎治疗脑膜炎 2g/2g/次，次， 每每 8 8 小时小时亚胺培南亚胺培南: :内毒素释放量低内毒素释放量低内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关恶化有关亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低34倍倍内毒素内毒素 (EU/ml)100075050025005x MICMEROCEF对照IPM0 4 8100075050

22、0250050 x MIC0 4 8MEROCEF对照IPMIPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培南; CEF = 头孢他啶Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307. 内毒素释放 (mg/ml)菌株计数 (log10 cfu/ml)暴露期 (h)头孢他啶和碳青霉烯在头孢他啶和碳青霉烯在0.50.5倍倍MICMIC浓度时释放内毒素的作用浓度时释放内毒素的作用CFU = 集落形成单位Horii T et al. J Med Microbiol 1999;48:309-315.在这项铜绿假单胞菌的体外研究中，经过34.5小时的暴露后，

23、头孢他啶和美罗培南释放的内毒素水平最高暴露期 (h)抗生素诱导的内毒素释放抗生素诱导的内毒素释放 在若干项动物研究中，内毒素释放伴在若干项动物研究中，内毒素释放伴随着病情恶化随着病情恶化 不同的抗生素表现出截然不同的诱导不同的抗生素表现出截然不同的诱导内毒素释放的能力内毒素释放的能力 “亚胺培南和氨基糖甙类释放内毒素亚胺培南和氨基糖甙类释放内毒素的能力最低的能力最低”哪些血液病患者是侵袭性真菌哪些血液病患者是侵袭性真菌感染的感染的( (高高) )危险人群？危险人群？ 急性白血病急性白血病/MDS/MDS亚型亚型 急性髓性白血病急性髓性白血病( (复发复发) ) 高危高危ALLALL 造血干细胞

24、移植造血干细胞移植(HSCT)(HSCT) 清髓和非清髓清髓和非清髓( (包括低强度预处理包括低强度预处理) ) 慢性白血病慢性白血病 CMLCML急变期急变期 晚期晚期CLL(CLL(单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗) ) 淋巴瘤和骨髓瘤：多次复发淋巴瘤和骨髓瘤：多次复发 重症再生障碍性贫血重症再生障碍性贫血此类患者中的主要真菌病原体此类患者中的主要真菌病原体举例：造血干细胞移植(HSCT)曲霉菌念珠菌镰刀菌 接合菌 其他霉菌PCP未分类变化中的侵袭性霉菌谱Pappas PG, Transnet, IDSA 200512癌症患者念珠菌血症：癌症患者念珠菌血症：血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤 V

25、S. VS. 实体瘤实体瘤血液系统恶性肿瘤（n=281）实体肿瘤（n=354）白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌热带念珠菌氟康唑预防性治疗抗真菌治疗反应率Hanna H et al. ICAAC 2005; abstract # M-989血液血液/ /肿瘤疾病侵袭性真菌感染的主肿瘤疾病侵袭性真菌感染的主要菌种变化趋势：要菌种变化趋势：1980-19971980-19970.60.40.20.01981 1986 1991 1996 Year Rate per 100. 000 population 念珠菌念珠菌 其他真菌其他真菌曲霉菌曲霉菌- Clinical Infectious

26、Diseases 2001:33 血液血液/ /肿瘤疾病侵袭性真菌肿瘤疾病侵袭性真菌感染的诊断感染的诊断诊断级别诊断级别 宿主因素宿主因素临床标准临床标准微生物学微生物学 组织病理学组织病理学确诊确诊+/-+可能可能+-疑似疑似+- 诊断手段：诊断手段：特异性特异性/敏感性敏感性 治疗药物：治疗药物：毒副作用毒副作用/价格价格Dr. Ben de Pauw深部真菌感染诊断和治疗的存在的问题深部真菌感染诊断和治疗的存在的问题血液血液/ /肿瘤疾病侵袭性真菌感染的肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则预防和治疗原则l预防性治疗（预防性治疗（prophylaxis therapyprophylaxi

27、s therapy）l经验性治疗（经验性治疗（empirical therapyempirical therapy）l抢先治疗（抢先治疗（preemptive therapypreemptive therapy）l确诊治疗确诊治疗血液血液/ /肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则真菌定植真菌定植 （无疾病）无疾病）发热、抗生发热、抗生素治疗无效素治疗无效确诊治疗确诊治疗微生物微生物/组组织学确诊织学确诊经验性治疗经验性治疗抢先治疗预防治疗预防治疗HRCT/GMHRCT/GME J C S U P P L E M E NT S 5 . 2 0 0 7 :3

28、 2 4 2 研究结果（问卷）：研究结果（问卷）： 问卷调查结果显示：问卷调查结果显示：97%97%的专家认为经验性抗真菌治疗的专家认为经验性抗真菌治疗是标准的治疗方法是标准的治疗方法 关于开始抗真菌治疗的中位时间：首次发热和再次发热分别关于开始抗真菌治疗的中位时间：首次发热和再次发热分别为为5 5天（范围：天（范围：3-8.53-8.5天）和天）和3 3天（范围：天（范围：1-8.51-8.5天），天），p 0.001p 0.001。 半数专家认为，与临床确诊感染的患者或者存在不可解释的半数专家认为，与临床确诊感染的患者或者存在不可解释的发热的患者相比，有细菌感染的微生物学证据的患者，其抗发

29、热的患者相比，有细菌感染的微生物学证据的患者，其抗真菌治疗应当延迟进行（真菌治疗应当延迟进行（6.56.5天天4-8 VS. 44-8 VS. 4天天3-63-6，p 0.001p 0.001）。2007ECIL2007ECIL指南推荐（指南推荐（1 1）中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗E J C S U P P L E M E NT S 5 . 2 0 0 7 :3 2 4 2 研究结果（问卷）：研究结果（问卷）： 根据患者基础疾病的情况（图根据患者基础疾病的情况（图a a） ： 因急性白血病或自体因急性白血病或自体HSCTHSCT而进行诱导或巩固化疗的患者，两性霉素而进行诱导或巩固化疗的患者，两性霉素B B去氧胆酸是最去氧胆酸是最常用的抗真菌药物，而脂质体两性霉素常用的抗真菌药物，而脂质体两性霉素B B是异基因是异基因HSCTHSCT受者的首